Současné možnosti farmakoterapie systémové sklerodermie

Systémová sklerodermie je chronické revmatické autoimunitní onemocnění s velmi heterogenní klinickou manifestací. I přes svůj vzácný výskyt toto onemocnění výrazně snižuje kvalitu života a funkční schopnost pacientů. V roce 2009 byla vytvořena Evropskou ligou proti revmatismu doporučení pro léčbu systémové sklerodermie, která shrnují výsledky provedených studií a názory expertů. I přes veškeré snahy ve výzkumu neexistuje doposud kauzální léčba, která by tuto nemoc účinně vyléčila, či alespoň zastavila její progresi. V současné době máme k dispozici symptomatickou léčbu zasahující vaskulární komplikace, jako je plicní arteriální hypertenze, digitální ulcerace a Raynaudův fenomén, dále imunosupresiva používaná k léčbě plicní fibrózy a kožního postižení a další látky, jako jsou inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, inhibitory protonové pumpy či antibiotika.

Systémová sklerodermie (SSc) je chronické revmatické onemocnění pojivové tkáně s multisystémovými projevy. Svým výskytem se řadí mezi vzácné nemoci s prevalencí pohybující se dle různých autorů a v závislosti na lokalitě mezi 3–25 případy na 100 000 obyvatel a incidencí 3–19 nových případů na 1 milion obyvatel za rok [1].

Typické rysy nemoci odrážejí charakteristickou patofyziologickou triádu autoimunitního zánětu, vaskulárního postižení a orgánové fibrózy. Spektrum klinických manifestací je velmi heterogenní, stejně tak jako prognóza jednotlivých nemocných. Časným projevem bývá Raynaudův fenomén, který se vyskytuje až u 96 % pacientů. Kromě této vazoneurózy bývají cévy postiženy i strukturálním zúžením, které se u některých pacientů může vyvinout až v těžkou ischemii s vysoce bolestivými digitálními ulceracemi a nekrózami. Nejčastější příčinou smrti bývá plicní postižení, které má za následek více než 50 % úmrtí spojených se SSc. Může se vyskytovat jako intersticiální plicní nemoc (fibrotizující alveolitida), plicní arteriální hypertenze (PAH) či jako kombinace obou. Mezi další projevy patří srdeční postižení vzniklé jako následek PAH, ale i v důsledku samotného fibrotizujícího procesu, dále sklerodermická renální krize, celkové obtíže (artralgie, únavnost) a časté a obtěžující postižení horní, střední i dolní části gastrointestinálního traktu, což se projevuje např. dysfagií, nedostatečností dolního svěrače (pyróza, gastroezofageální reflux), malabsorpcí (může být příčinou zhoršeného vstřebávání léčiv) a střídavými stolicemi. Nejtypičtějším symptomem, od něhož je odvozeno pojmenování nemoci, jsou kožní projevy (tuhá neposunlivá kůže, edém prstů, sklerodaktylie, radiální rýhy kolem úst), které se rovněž výrazně podílejí na snížení kvality života [1–3].

Z výše uvedeného je patrné, že i přes vzácný výskyt je SSc velmi vážným a invalidizujícím onemocněním, které výrazně snižuje kvalitu a zkracuje délku života pacientů. Doposud však není k dispozici kauzální terapeutický přístup, který by tuto nemoc vyléčil, či alespoň účinně zabránil její další progresi. K dispozici máme symptomatickou léčbu, jejíž zásady v roce 2009 shrnula Evropská liga proti revmatismu (EULAR, European League Against Rheumatism) ve svých doporučeních [4], jejichž základem byly výsledky výzkumů skupiny EUSTAR (EULAR Scleroderma Trials and Research Group). I přes intenzivní výzkum v této oblasti existuje stále mnoho nejasností, a proto tato doporučení obsahují kromě zjištění medicíny založené na důkazech (Evidence-based medicine) rovněž názory expertů.

V současné době máme k dispozici několik možností symptomatické léčby. Významnou součástí léčby většiny příbuzných autoimunitních nemocí jsou glukokortikoidy, jejichž použití je u pacientů trpících SSc stále kontroverzní otázkou. I přesto, že u nich nebyly doposud provedeny studie, které by potvrzovaly jejich pozitivní vliv na zlepšení orgánového postižení u SSc, jsou stále často předepisovanými léky u těchto pacientů [5]. Experti se domnívají, že nízké dávky by mohly být prospěšné v časném edematózním stadiu kožního postižení a v ovlivnění artritidy. Bylo však zjištěno, že vyšší dávky (> 15 mg prednisonu či ekvivalentu) zejména v počátku nemoci jsou spojeny s vyšším rizikem vzniku sklerodermické renální krize [4, 6].

Stěžejní oblastí symptomatické léčby SSc je ovlivnění vaskulárních komplikací, především PAH, digitálních ulcerací a Raynaudova fenoménu. Hlavní význam zde mají analoga prostacyklinů, antagonisté endotelinových receptorů, inhibitory fosfodiesterázy (PDE) a blokátory kalciových kanálů, u nichž jsou k dispozici validní klinické studie prokazující jejich efekt. Jako léky první volby pro terapii Raynaudova fenoménu jsou doporučovány blokátory kalciových kanálů dihydropyridinového typu vzhledem k jejich jednoduché perorální aplikaci a příznivým ekonomickým nákladům. Pro těžší formy jsou vhodné intravenózní prostanoidy (iloprost), které prokázaly jen o něco málo lepší účinek než blokátory kalciových kanálů. Intravenózní prostanoidy jsou rovněž doporučenou terapií v léčbě digitálních ulcerací. Cesta zprostředkovaná prostacyklinem hraje klíčovou roli i v rozvoji PAH, a proto jsou jeho analoga, především intravenózní epoprostenol, používána kontinuálně v léčbě těžké PAH, kde zlepšují funkční zdatnost, třídu funkčního postižení a hemodynamické parametry [4, 7]. V terapii PAH se dále uplatňují silná vazodilatancia – antagonisté endotelinových (ET) receptorů – bosentan (antagonista receptorů ET1A,B) a sitaxentan (antagonista receptorů ET1A). Při podávání bosentanu u pacientů s difuzní formou SSc bylo navíc prokázáno jeho preventivní působení u mnohočetných digitálních ulcerací. Podobně jako analoga prostacyklinu i antagonisté ET receptorů zlepšují funkční zdatnost pacienta, třídu funkčního postižení a některé hemodynamické parametry, avšak oproti prostanoidům je lze podávat perorálně, mají méně nežádoucích účinků a nevyžadují náklady spojené s hospitalizací při intravenózním podání. Na základě výsledků studií EULAR se pro léčbu PAH dále doporučuje inhibitor PDE-5 sildenafil, který prokázal podobný účinek jako výše zmíněné terapeutické skupiny. Oproti bosentanu bylo se sildenafilem provedeno pouze několik málo studií, a tak by jeho podání mohlo být zvažováno u pacientů, u kterých bosentan nedosáhl požadovaného účinku či není tolerován. Výsledky studií zabývajících se příbuzným tadalafilem zatím přinášejí nejednotné závěry [8].

V léčbě SSc se uplatňují i některé další látky, jejichž použití v rámci SSc není podloženo randomizovanými klinickými studiemi. I přesto však experti věří v jejich přínos pro pacienty trpící SSc, a proto jsou následující látky v terapii SSc rovněž doporučeny. Jedná se o použití inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) v léčbě sklerodermické renální krize, použití inhibitorů protonové pumpy pro prevenci a léčbu gastroezofageální refluxní choroby, použití prokinetik pro poruchy motility a uplatnění antibiotik při malabsorpci způsobené bakteriálním přerůstáním [4].

Vzhledem k patogenezi SSc lze očekávat, že příznivý vliv budou mít látky zasahující imunitní systém. Imunosupresiva by ale neměla být používána jako základní terapie SSc, protože je jejich působení neselektivní a pro jejich celkové pozitivní působení či chorobu modifikující efekt chybějí doklady. Jejich používání bývá často nesprávně ovlivněno strategiemi u podobných, avšak etiopatogeneticky zcela odlišných nemocí a prospektivní kontrolované studie provedené u pacientů se SSc u většiny imunosupresiv chybějí. Dle doporučení EULAR [4] lze některá imunosupresiva použít k orgánově specifické léčbě. Vhodnou indikací je intersticiální plicní fibróza (IPF), kde byl účinek potvrzen u cyklofosfamidu (CFX) podávaného jak perorálně (1–2 mg/kg denně), tak v intravenózních pulzech (6 pulzů v dávce 600 mg/m2/měsíc) [4]. Bylo zjištěno, že pulzní léčba je provázena nižším rizikem nežádoucích účinků, a proto je tento způsob podání preferován [9]. Dávka a trvání léčby by měly být stanovovány přísně individuálně v závislosti na klinických podmínkách a odpovědi pacienta. Léčba může být provázena řadou závažných nežádoucích účinků, jako je např. útlum kostní dřeně, hemoragická cystitida či poruchy gonadálních funkcí, a proto je nutné pečlivě zvážit potenciální přínos ve vztahu k možným rizikům léčby [4]. Různé jsou výsledky prací studujících možnost ovlivnění IPF pomocí azathioprinu po indukční léčbě cyklofosfamidem, kdy některé studie jej považují za první volbu, jiné zjistily pouze mizivý účinek [8]. Možnou alternativou do budoucna se zdá být mykofenolát mofetil, který by mohl nahradit toxičtější cyklofosfamid i sporně účinný azathioprin [8].
IPF však není jedinou oblastí, kde se mohou nespecifická imunosupresiva uplatnit. EULAR [4] doporučuje používání methotrexátu u kožního postižení při SSc, kdy byla účinnost tohoto léčiva podávaného v typickém dávkování (10–15 mg 1krát týdně) prokázána v časné fázi difuzní formy SSc. Je však nutno mít na paměti, že s podáváním methotrexátu je spojeno riziko pulmonální toxicity, které se může projevit i jako plicní intersticiální fibróza. U některých dalších imunosupresiv (cyklofosfamid, azathioprin, cyklosporin) byl pozitivní vliv na kožní příznaky rovněž pozorován, avšak tato imunosupresiva nebyla tak rozsáhle zkoumána jako methotrexát.
Kromě nespecifických imunosupresiv je velmi výhodnou a vysoce efektivní terapií u mnoha autoimunitních nemocí specifická biologická léčba. Jedná se o působky, které zasahují konkrétní cílová místa v imunitním systému. Tato relativně nová léčiva jsou používána pro stále se zvyšující počet onemocnění včetně systémových onemocnění pojiva a jsou velkou nadějí pro mnoho pacientů a rovněž nadějnou léčbou pro pacienty trpící SSc. Často používanými biologickými léky u revmatických nemocí (např. revmatoidní artritidy, ankylozující spondylitidy) jsou inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru a (TNF-a), jejichž prospěch v léčbě pacientů trpících SSc však dosud nebyl prokázán [8, 10].

Nadějné se zdají být zásahy do B-buněčné řady, která je pravděpodobně zahrnuta do procesu fibrózy a produkce protilátek [11]. První možnou cestou zásahu jsou protilátky proti transmembránovému antigenu CD 20, který se nachází na B-buňkách. Jednou z takových protilátek je rituximab, který svým navázáním na antigen CD 20 zvýší apoptózu B-buněk, a tím snižuje tvorbu interleukinu 6 (IL-6) těmito buňkami. IL-6 hraje důležitou roli ve fibrogenezi, a proto snížení jeho produkce může být jedním z možných vysvětlení účinku rituximabu. Zdá se, že rituximab má oproti jiným terapeutickým postupům výhodný bezpečnostní profil a do budoucna by mohl představovat cennou strategii v léčbě plicní fibrózy. Výzkumem v této oblasti se však zatím zabývalo jen několik málo studií s malým počtem pacientů. K vyslovení jednoznačných závěrů stále chybějí validní důkazy [8, 11, 12]. Druhým terčem v cílené terapii by mohl být faktor aktivující B-buňky (BAFF), esenciální růstový faktor pro B-buňky. Jedná se o cytokin ze superrodiny TNF, jehož zvýšené hladiny byly nalezeny u pacientů se SSc [13]. V experimentálních pokusech docházelo po podávání antagonistů BAFF ke zvýšení tvorby antifibrogenních cytokinů (IFN-gamma) a k inhibici rozvoje kožní fibrózy (inhibice TGF-β, IL-6, IL-10), naopak stimulace BAFF vedla k signifikantnímu zvýšení produkce IL-6 [14, 15]. Otázka biologické léčby cílené na B-buňky zůstává tedy u pacientů se SSc stále otevřená.

Zatím nejslibnější vývoj je zaznamenán v oblasti selektivní inhibice fibrózy. Bylo nalezeno mnoho cílových míst v cestě fibrogeneze, jako je např. tyrozinkináza, růstový faktor pojiva (CTGF), destičkový růstový faktor (PDGF), transformující růstový faktor b (TGF-β) a další. Nejnadějnější jsou v současné době výsledky s imatinibem, jenž specificky inhibuje vazebné místo pro adenosintrifosfát (ATP) tyrozinkinázy c-ABL, která je signální molekulou TGF-b a PDGF [8, 11]. Kombinovaná inhibice TGF-β a PDGF má za následek snížení produkce proteinů v extracelulární matrix. Po ukončení druhé fáze otevřené klinické studie s imatinibem je patrné, že po jednoleté léčbě došlo ke zvýšení usilovné vitální kapacity (FVC), stabilizaci difuzní kapacity plic (DLCO), zlepšení kožních změn a zvýšení kvality života [16]. Na zvířecích modelech a v několika kazuistikách bylo zaznamenáno zlepšení PAH, kožní fibrózy a možné preventivní působení v rozvoji fibrózy [8, 11].

I přes množství již známých a účinných terapeutických postupů není stále pro pacienty trpící SSc dostupná kauzální léčba, která by zabránila progresi nemoci, či ji dokonce vyléčila. Hlavní překážky představuje vlastní vzácný charakter nemoci, neúplná znalost etiopatogeneze, malý počet pacientů zařaditelných do randomizovaných kontrolovaných studií a individuální různorodost klinických projevů. Lze již však spatřit některé nadějné kroky ve výzkumu, jako jsou např. zásahy do procesu fibrotizace, zásahy na úrovni B-lymfocytů či pokusy s transplantací kmenových buněk. Účinek těchto slibných a stále se vyvíjejících možností je však nutné hlouběji probádat a ověřit pomocí validních studií.