Současné možnosti léčby fibromyalgie

První zmínky o fibrozitidě jsou v literatuře z roku 1904 (sir W. Gowers). Ucelený koncept onemocnění byl stanoven v sedmdesátých letech dvacátého století [1]. V roce 1990 byla formulována a publikována diagnostická kritéria ACR (American College of Rheumatology) pro toto onemocnění. Problematika tohoto onemocnění a jeho řešení je v povědomí lékařské veřejnosti především v anglosaské literatuře. Nejvíce pacientů s tímto onemocněním je diagnostikováno v USA. V České republice (ČR) není fibromyalgie dosud běžně diagnostikována, nebývá standardně zahrnuta v diferenciální diagnostice chronických bolestivých syndromů, i když v poslední době lze pozorovat zvyšování počtu nově diagnostikovaných pacientů.

V klinickém obraze a stescích pacienta dominuje plošná bolest na trupu, pocity ztuhlosti až bolestivé ztuhlosti. Potíže mají kolísavý charakter v dlouhodobém a krátkodobém časovém intervalu. Typické je kolísání obtíží během dne s ranním maximem, úleva nastává během poledne, nejčastěji je uváděno údobí mezi 10.–14. hodinou. Období ranní ztuhlosti může trvat až 2,5 hodiny. Typická je ponámahová bolestivost. Onemocnění může zahrnovat i celkové příznaky, jako je únavnost, poruchy spánku, bolesti hlavy, úzkosti, deprese, pocity chladu aker končetin až parestezie a v neposlední řadě i funkční orgánové poruchy.

Onemocnění mnohdy způsobuje dyskomfort, snížení kvality života ve všech směrech, nevede ale ke strukturálním změnám. Kvalita života může být ovlivněna jak na poli pracovním, tak v oblasti soukromého života, osobních vztahů, společenského uplatnění. V posledních letech byla předmětem sledování možnost asociace sexuální dysfunkce a fibromyalgie. Několik studií potvrdilo vyšší incidenci u pacientů s fibromyalgií. Vzájemný vztah v longitudinálním sledování nebyl jednoznačně stanoven.

Diagnostická kritéria pro toto onemocnění stanovila ACR (American College of Rheumatology) v roce 1990. Prvým z nich je specifikovaný typ bolesti s určenou dobou trvání a lokalizací, bolest musí trvat déle než tři měsíce, vyskytovat se nad i pod pasem a mít axiální charakter (šíje, přední strana hrudníku, oblast hrudní a bederní páteře). Druhé kritérium se opírá o klinické vyšetření tlakové bolesti 18 typických párových bodů (tab. 1, obr. 1) [3].

Jsou to párově tyto body: úpon m. suboccipitalis, v oblasti krční páteře v rovině intertransverzálních prostorů C5–7 zpředu, střední část horního okraje musculus trapezius, musculus supraspinatus – mediální okraj nad hřebenem lopatky, druhé žebro při kostrochondrálním spojení – laterálně při horním okraji junkce, laterální epicondyl lokte – distálně od epicondylů, velký trochanter za vrcholem prominence distálně, gluteální bod v horním zevním kvadrantu, koleno mediální část – proximálně od štěrbiny, v tukovém polštáři. Pro diagnózu je rozhodující pozitivita 11 diagnostických bodů. Bolestivou odpověď testujeme tlakem 4 kg nebo algometrem. Součástí klinického vyšetření je i vyšetření kontrolních bodů na čele, pravém předloktí a nehtu pravého palce (tab. 1, obr. 2) [3]. Pro stanovení diagnózy jsou závazná obě kritéria.

Etiopatogeneze onemocnění není dosud objasněna, v centru zájmu výzkumu je role centrálního nervového systému a jeho mediátorů. Uvažovány jsou i genetické faktory a vlivy životního prostředí. V případě genetických faktorů je studován genetický polymorfismus, polymorfismy 5-HT_2A receptorů, transportérů serotoninu, receptorů dopaminu a COMT (katechol-O-methyl-transferáza), které byly často pozorovány v asociaci s fibromyalgií [5, 6]. Otázkou je i přechod či agregace bolestivých syndromů, označovaných termínem „centrální senzitivní syndromy“, do fibromyalgie [7]. Do této skupiny řadíme např. migrénu nebo chronický únavový syndrom.

Onemocnění může být asociováno i s jinými chorobami, např. s jinými bolestivými syndromy nebo s autoimunitními onemocněními (tenzní nebo migrenózní bolesti hlavy, bolesti temporomandibulárního kloubu, revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes, osteoartritida, bolestivé nespecifické syndromy typu LBP (low back pain syndrome, syndrom bolesti bederní páteře), mnohočetné alergické syndromy, syndrom neklidných nohou a další). Nemalý význam patrně mají vlivy životního prostředí, zahrnující fyzické trauma (především trupu), závažnější virové infekce, jako je hepatitida C, EBV, parvovirózy, dále Lymeskou boreliózu i emoční stresy. Příkladem vlivu životního prostředí může být syndrom války v Zálivu a jeho klinické symptomy [8].

Psychologické abnormality mají též svou roli v rozvoji a průběhu onemocnění, je prokázán vyšší výskyt psychologických problémů u pacientů s fibromyalgií než u kontrolních skupin [9]. Z oblasti endokrinologie byla zkoumána úloha hypotha-lamo-hypofyzární osy a vyšší hladiny pronociceptivních peptidů a nízké hladiny antinociceptivních peptidů. Do skupiny facilitující nociceptivní procesy řadíme například serotonin, substanci P, neurotenzin, glutamát. Inhibiční vliv mají především norepinefrin, opioidy, GABA a kanabinoidy. Studie prokázaly, že koncentrace hlavního metabolitu norepinefrinu (methyl-hydroxy-phenethylen) je u pacientů s fibromyalgií v likvoru snížena [10]. Naopak hladina endogenních opioidů je u pacientů s fibromyalgií zvýšena [11]. Za nejvýznamnější se považují nízké hodnoty biogenních aminů, především serotoninu v krvi i mozkomíšním moku. Byla prováděna i sledování reaktivity centrálního nervového systému za pomoci SPECT (Single photon emission computed tomography, jednofotonová emisní počítačová tomografie) k hodnocení změn prokrvení především v thalamu [12]. Dále byl za pomoci MRI (magnetická rezonance) sledován vliv množství bolestivých stimulů na aktivaci kůry v primárním i sekundárním sematosenzorickém kortexu, tato aktivace byla u pacientů s fibromyalgií nižší než u kontrolní skupiny. Předmětem zkoumání je plazmatická hladina prolaktinu i somatomedinu C. Důležitá je úloha receptoru NMDA (N-methyl-D-aspartic-acid, N-methyl-D-aspartát).

Onemocnění díky svému charakteru a průběhu vyžaduje komplexní, individuální a multidisciplinární přístup. V posledním roce se soustředila pozornost na léčbu farmakologickou a na základě výsledků klinických studií byly od října 2008 do dubna 2009 v USA schváleny tři medikamenty v indikaci léčby fibromyalgie. EMEA (European Medicines Agency) dosud neschválila žádný z těchto preparátů v této indikaci.

K léčbě fibromyalgie byla na základě patofyziologických představ zkoušena léčiva z různých skupin s rozličnými výsledky a efektem. Nejčastějšími zástupci jsou farmaka ze skupin antidepresiv, selektivních i neselektivních inhibitorů noradrenalinu, selektivních inhibitorů serotoninu, anxiolytik, inhibitorů MAO (monoaminooxidázy), antiepileptik, NSA (nesteroidních antirevmatik), ale i hypnotik, kortikoidů [13] a myorelaxancií [14]. Mechanismus účinku jednotlivých preparátů je shrnut v tab. 2 [15].

Studie z roku 2004 [16] prokázala, že 47,2 % ze 127 pacientů má problém pokračovat v předepsané léčbě. Prvým léčivem, jehož účinnost byla zkoumána a ověřena v klinických studiích, je amitriptylin [17]. Nežádoucím účinkem léčby tímto preparátem může být suchost v ústech, což jej činí nevhodným u pacientů se Sjögrenovým syndromem [18]. Dalším sledovaným léčivem je fluoxetin [19, 20]. V randomizované dvojitě slepé studii byl prokázán efekt kombinované léčby s amitriptylinem při podávání 20 mg fluoxetinu ráno a 25 mg amitriptylinu večer [17]. Dalšími skupinami léčiv, která jsou uvažována jako možná pro léčbu fibromyalgie, jsou inhibitory zpětného vychytávání noradrenalinu, inhibitory monoaminooxidázy a inhibitory zpětného vychytávání serotoninu. Podstatou účinku je selektivní blokáda transportního mechanismu pro aminy. Inhibitory transportéru norepinefrinu tak díky tomuto působení mají analgetický efekt, který je dán zesílením noradrenergního přenosu.

Vychází se z předpokladu, že toto inhibiční působení funguje obdobným mechanismem, jako je tomu např. u neuropatické bolesti. Proto byla studována i antiepileptika, jmenovitě pregabalin [21]. Dosud byl pregabalin používán při léčbě parciálních záchvatů a neuropatické bolesti (neuropatie hlavně diabetické nebo i chronické radikulopatie). Na základě výsledků klinických studií byl v červnu roku 2007 americkým úřadem FDA (U.S. Food and Drug Administration) pregabalin schválen jako lék volby u fibromyalgie. Doporučeny jsou dávky 300 mg a 450 mg na den [22]. Mezi nejčastěji popisované nežádoucí účinky patří závrať, ospalost, suchost v ústech, nárůst tělesné hmotnosti, otoky rukou a nohou.

V roce 2008 byl FDA schválen duloxetin ve formě kapslí pro terapii fibromyalgie u dospělých. Schválení bylo založeno na výsledcích dvou provedených studií (dvojitě zaslepené randomizované studie), které hodnotily výsledky léčby u pacientů s primární fibromyalgií. První studie, která trvala tři měsíce, se účastnilo 354 žen a ve druhé, trvající šest měsíců, bylo zařazeno 520 mužů a žen. Obě studie srovnávaly efekt duloxetinu v dávce 60 mg a 120 mg, ve druhé studii ještě i 20 mg, v porovnání s placebem. Dle výsledků klinického výzkumu nepřineslo podávání vyšších dávek (120 mg) duloxetinu ani v jedné studii významnější efekt než denní dávka 60 mg. Proto je v této indikaci doporučena pro léčbu fibromyalgie dávka 60 mg denně, zahajující dávka by měla být 30 mg denně po dobu jednoho týdne. Nejčastěji pozorovaným nežádoucím účinkem je nauzea, sucho v ústech, obstipace, snížení chuti k jídlu, somnolence nebo naopak agitace [23].

Milnacipran je selektivní inhibitor zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu. Registrace látky v USA v této indikaci vycházela ze závěrů dvou klinických studií fáze III, které hodnotily efektivitu a tolerabilitu léčiva. Zařazeno zde bylo 2084 pacientů s fibromyalgií, 1460 dostávalo milnacipran a 624 placebo. Milnacipran byl podáván v dávkách 100 mg a 200 mg na den, v prvé studii po dobu šesti měsíců, ve druhé po dobu tří měsíců. Hodnocení pozitivního výsledku ve smyslu účinnosti bylo podmíněno klinicky významným zmírněním bolesti, celkovým zlepšením dle subjektivního hodnocení pacienta a zlepšením fyzických schopností. Léčivo bylo dobře tolerováno, většina nežádoucích účinků byla mírné či střední intenzity, konkrétně závratě, návaly horka (flash), hyperhidróza, nauzea, obstipace, vomitus, tachykardie, dysurie [26–28].

Počet pacientů s tímto nově diagnostikovaným onemocněním v Evropě stoupá, proto byla v roce 2007 publikována doporučení (guidelines) EULAR (European League Against Rheumatism), viz tab. 3. Jako doporučená léčiva se zde uvádějí tramadol, antidepresiva a antiepileptika. Mezi vhodná antidepresiva jsou řazeny: amitriptylin, fluoxetin, duloxetin, moklobemid. Z antiepileptik je doporučován topisteron, pramipexol a pregabalin. Kortikoidy a silné opioidy doporučeny nejsou [29].

Tato léčba by měla být souhrnem spolupráce specialistů v oblasti léčby pohybového aparátu (revmatolog, rehabilitační lékař, fyzioterapeut) a psychologicko-psychiatrické péče. V nefarmakologické léčbě jde především o kombinaci psychologického a rehabilitačního přístupu. Je třeba zbavit pacienta obav z možných důsledků onemocnění a současně ho motivovat k vlastní systematické aktivitě. Ve spolupráci s pacientem stanovíme dlouhodobý individuální léčebný plán a koordinujeme jej s krátkodobým plánem vycházejícím z aktuální klinické situace. Z oblasti fyzioterapie/rehabilitace je možno použít celou škálu metodik, zdůrazníme však nutnost aktivní spolupráce pacienta. Z cvičení se zaměřujeme na aerobní cvičení, jako je třeba chůze, tanec, jízda na kole [31, 32], případně na rotopedu, dále na strečink, plavání, léčebnou tělesnou výchovu. Využíváme i cvičení založená na neurofyziologickém podkladě. Z dalších technik můžeme použít techniky měkkých tkání, někdy jsou uváděny i masáže [13]. Z vodoléčebných procedur v teplé vodě jsou to různé typy hydroterapie, např. perličková lázeň, cvičení v bazénu. Teplá voda vede ke zmírnění bolestí, redukuje množství spasmů a působí celkově relaxačně [33]. V roce 2009 byly publikovány výsledky studie s multidisciplinárním nefarmakologickým programem obsahujícím aerobní cvičení a behaviorální terapii pro pacienty s fibromyalgií. Výsledkem bylo roční snížení bolesti [34]. Literatura hovoří i o dalších nefarmakologických možnostech léčby, jako je akupunktura, homeopatie, hypnóza, manipulační techniky, dále je uváděn i EMG biofeedback, a dokonce i dietetická opatření [13]. Pozitivní efekt kognitivně behaviorální terapie byl dále dokumentován několika studiemi [35–37]. Nebyl prokázán jednoznačný efekt při použití klasické fyzikální léčby. Při stanovování strategie léčby je důležité podchytit možnou účast dalších mechanismů v rozvoji onemocnění.

Fibromyalgie je onemocnění, jehož incidence v populaci je nezanedbatelná, pravděpodobně i díky stále se zkvalitňující diagnostice. Jde o syndrom či onemocnění, jehož příčina nebyla dosud vyřešena a objasněna. Z výsledků dosavadních výzkumů lze soudit, že rozhodující je pravděpodobně úloha mediátorů CNS. Jako nejvýznamnější jsou dosud hodnoceny nízké hodnoty biogenních aminů, především serotoninu, významná je patrně úloha i dalších mediátorů nociceptivní transmise [21]. Všechny závěry podporují teorii, že u fibromyalgie je bolest projevem senzitivity centrální nervové soustavy. Diagnózu stanovujeme na podkladě kritérií ACR z roku 1990. Vždy je třeba uvážit i možné překryvné či kombinované syndromy. Léčba by měla být vedena dle doporučení jednotlivých nadnárodních (EMEA, EULAR) a národních organizací (FDA). V USA schválil úřad FDA v indikaci pro léčbu fibromyalgie tři medikamenty: pregabalin, duloxetin a milnacipran (tab. 4). Agentura EMEA přijala v říjnu 2008 a v dubnu 2009 zamítavé stanovisko pro změnu registrace v indikaci léčby fibromyalgie pro duloxetin i pregabalin. Hlavní úlohu v léčbě fibromyalgie v současnosti zaujímá léčba farmakologická. Optimální je ovšem kombinovaná léčba – farmakologická i nefarmakologická – vycházející z publikovaných doporučení, v ideálním případě v úzké spolupráci příslušných specialistů.