Současné možnosti léčby karcinomu prsu

Karcinom prsu je v současné době považován za systémové onemocnění. Jestliže je zachycen v časném stadiu, může být za určitých podmínek postačující lokální léčba (chirurgická a radiační). Základem farmakoterapie je systémová léčba (chemoterapie a hormonální terapie). Při rozhodování o chemoterapii a hormonální terapii je třeba brát v úvahu rozsah nádoru, dávkování cytostatik, načasování chemoterapie a možnost vzniku rezistence na jednotlivá cytostatika.

Úvod

Karcinom prsu je v současné době považován za systémové onemocnění s tím, že je-li zachycen skutečně záhy, v časném stadiu, může být lokální léčba za určitých podmínek postačující a s kurativním účinkem. Chirurgická a radiační terapie jsou lokoregionálními způsoby léčby a ve světle současných znalostí k trvalému léčebnému účinku u pokročilejších stadií nepostačují. Naproti tomu systémová (chemická a hormonální) léčba tohoto onemocnění má naprosto nezaměnitelné postavení v likvidaci celkové choroby. Podle různých prognostických faktorů lze odhadnout riziko diseminace ještě před vlastní manifestací a podle toho se řídí léčebná strategie.

Chirurgická léčba

Chirurgické postupy můžeme rozdělit na diagnostické a terapeutické.

Diagnostické chirurgické postupy

Pro diagnostický a terapeutický výkon je důležité označení ložiska. Místo, kam se tumor projikuje na kůži, se označí barvou. Je to označení nepřesné a neříká nic o hloubce uložení nádoru. Přesnější je invazivní označení napíchnutím tumoru tenkým drátkem, event. drátkem s háčkem, který nelze dislokovat. Osvědčila se aplikace methylenové modři do těsného okolí nádoru. Barva zůstává ve tkáni několik dní. Nejpřesnější je lokalizace pomocí stereotaktické mamografie. Stále větší oblibu si získává 3D sonografie.

Nejjednodušší diagnostickou metodou je punkce tenkou jehlou (fine needle aspiration – FNA). Používá se pro odlišení cystického a solidního ložiska ve žláze. Je třeba značné obezřetnosti tam, kde je aspirována hemoragická tekutina, nebo tam, kde po aspiraci původní rezistence nevymizí nebo dojde v krátké době k opětovné náplni. Aspirát se vždy posílá na cytologické vyšetření. Punkce solidního ložiska je vždy velmi diskutabilní. Cytologické vyhodnocení nabude na významu jen v případě potvrzení karcinomu. Negativní cytologický výsledek neznamená vyloučení karcinomu.

Vlastní histologickou diagnostiku je nejlépe provádět punkcí silnou jehlou (tru–cut biopsy, core biopsy). Její použití je obvyklé tam, kde plánujeme neoadjuvantní chemoterapii. Nejbezpečnějším diagnostickým postupem je operační biopsie provedená jako exstirpace celého nádoru. Někdy bývá výhodné provést výkon v celkové anestezii, po vynětí tkáně provést histologické vyšetření ze zmrazeného řezu a v případě prokázaného karcinomu pokračovat v operaci ve smyslu terapeutického chirurgického výkonu. Exstirpace se tak stala peroperační biopsií.

Terapeutické postupy

Otcem moderních terapeutických výkonů je americký chirurg Halstedt, který provedl v roce 1882 tzv. „kompletní operaci". Od těch dob se postupně ubíralo na radikalitě výkonu úměrně s tím, jak vzrůstal význam dalších léčebných metod (chemoterapie, radioterapie). Snahou jsou co nejlepší funkční pooperační výsledky a co nejmenší narušení psychiky nemocné, samozřejmě při maximálním léčebném účinku. K tomu směřují tzv. záchovné operace (tab. 1). V poslední době se uplatňují u žen, které podstoupily amputační výkon a jsou 2–5 let po skončené léčbě bez známek nádoru, tzv. rekonstrukční operace. Jde o výkon složitý, který provádí zpravidla plastický chirurg. Podstatou výkonu je vytvarování prsu z tkáně vlastní nebo částečně s pomocí implantovaného syntetického materiálu. Indikace k rekonstrukci závisí  též na trofickém stavu tkáně hrudníku, neboť v této lokalizaci předcházel primární chirurgický výkon a většinou i radiace. Zdrojem tkáně pro nový prs bývá tkáň stěny  břišní v oblasti m. rectus abdominis nebo tkáně zad v oblasti m. latissimus dorsi. Jako výplň slouží buď vlastní tuková tkáň, nebo syntetický materiál.

Radioterapie

V radioterapii mléčné žlázy se využívá vysokoenergetické záření, jehož zdrojem jsou lineární urychlovače (záření X) nebo izotopové ozařovače (záření gama). Akcelerátory mohou být zdrojem rychlých elektronů. Nejobvyklejší je ozařování zevní z dálky (tzv. teleterapie). Brachyterapie (ozařování zblízka) nejčastěji využívá intersticiální aplikaci iridiových drátků, a to zejména pro dosažení „boost" efektu. Dosycujícího ozáření vlastního ložiska lze dosáhnout i rychlými elektrony. Novinkou poslední doby jsou miniaturizované urychlovače použitelné na operačním sále k ozáření obnaženého ložiska rychlými elektrony přímo peroperačně. Jakékoliv konvenční (rentgenové) ozařování je obsolentní.

Karcinom prsu nepatří k výrazně radiosenzitivním nádorům a z toho vyplývají i pochopitelné limitace radiační léčby. Přesto má však radioterapie v komplexní léčbě karcinomu prsu své pevné místo.

Radioterapie je zařazována ke komplexní léčbě jako pooperační, předoperační (např. u inoperabilních tumorů), paliativní (ozařování metastáz, např. do kostí, centrálního nervového systému, při léčbě relapsů). Operační postup je dnes dvojí (jak bylo uvedeno výše): buď parciální – prs zachovávající operace, nebo radikální – odstranění celého prsu. Podle rozsahu chirurgického výkonu je potom modifikována radioterapie. U obou chirurgických postupů je nutné zvážit resekci axilárních uzlin. Důvodem je stanovení stagingu, význam pro prognózu již není tak jednoznačný.

Ozařování po konzervativním chirurgickém výkonu je považováno za standardní léčebnou metodu. Je vždy nutné zhodnotit všechny faktory – věk pacientky, velikost tumoru, histologii včetně přesného zpracování dostatečného lemu v okolí tumoru, předpokládanou systémovou adjuvantní léčbu. Ozařování po operačním výkonu se  indikuje u pacientek s nádory velikosti T2, T3, kde přínos snížení lokoregionálních recidiv je jednoznačný. Při nezvládnutí lokálního nálezu je větší pravděpodobnost celkové generalizace onemocnění.

Cílem radioterapie tedy je:

– snížit vznik lokoregionálních recidiv,

– podílet se na zmenšení primárního nádoru a vytvořit podmínky pro využití dalších léčebných možností (chirurgie, eventuálně chemoterapie),

– ulevit obtížím nemocné, které vyplývají z přítomnosti metastáz (např. paliativní ozáření bolestivých metastáz ve skeletu aj.).

Systémová léčba karcinomu prsu

Chemoterapie

Přehled užívaných cytostatik

V současné době existuje nejméně čtyřicet cytostatik s prokázanou účinností v léčbě karcinomu prsu. Procento účinnosti jednotlivých cytostatik použitých v monoterapii se pohybuje mezi 20–65 %. Cytostatika působí v různé fázi buněčného cyklu a mají různý mechanismus účinku (tab. 2).

Z cytokinetického hlediska lze většinu cytostatik rozdělit do dvou skupin: cytostatika účinná v průběhu celého cyklu a cytostatika účinná jen v některé fázi buněčného cyklu. Cytotoxické účinky různých chemoterapeutik mají různý mechanismus – zasahují do nejrůznějších metabolických procesů a blokují enzymatické systémy.

Početná skupina cytostatik působí na základě strukturální podobnosti s přirozenými metabolity. Nazývají se analoga nebo antimetabolity (podle způsobu účinku). Patří sem analoga kyseliny listové (antifolika), analoga purinů, analoga pyrimidinů, inhibitory ribonukleotidreduktázy a analoga aminokyselin. Pro léčbu karcinomu prsu má z antifolik význam methotrexat a zřejmě bude mít i raltitrexed (Tomudex, AstraZeneca) a pemetrexed (MTA; multitargeted antifolate, Alimta). Methotrexat má jako prakticky jediné cytostatikum své antidotum – leucovorin. Antipuriny nemají v léčbě karcinomu velký význam. Analoga pyrimidinů jsou velmi důležitá. Nejrozšířenější je 5-fluorouracil (5-FU), který je součástí nejzákladnějších kombinací používaných v léčbě rakoviny prsu. Svůj význam má i tegafur (Ftorafur, Grindex), což je furanylový analog 5-fluorouracilu. Nové perorální cytostatikum UFT (Bristol-Myers Squibb) obsahuje tegafur a uracil. Uracil selektivně inhibuje degradaci 5-FU v nádorové tkáni, a zvyšuje tak protinádorovou účinnost léčiva. V poslední době se začíná uplatňovat capecitabin (Xeloda, Hoffman-LaRoche), který má výhodu v perorálním podání. Působí jako „prodrug" 5-fluorouracilu. Je konvertován na 5-deoxy-

5-fluorouridin a ten je pak v nádorových buňkách přeměněn na 5-fluorouracil. Analogem cytidinu je gemcitabin (Gemzar, Eli Lilly), což je difluorodeoxycytidin. Je konvertován v buňkách na difosfát a trifosfát a v konečném vyznění urychluje naprogramovanou smrt buňky. Je metabolizován v játrech.

Poškození struktury a funkce nukleových kyselin má za následek poškození jejich biologických funkcí. Poškození nukleových kyselin může nastat různými mechanismy, a to alkylací, interkalací, inhibicí topoizomeráz a rozštěpením molekuly DNA. Vyjmenovanými mechanismy dochází k inhibici replikace, inhibici transkripce, popř. k inhibici translace. Alkylace je jedním z nejčastějších účinků cytostatik a uplatňuje se u alkylaminů a dalších přípravků (deriváty nitrosomočoviny, mitomycin C, platinové deriváty). Nukleová kyselina je alkylována na dusíku, síře nebo kyslíku. Prostá substituční reakce se týká adeninu, cytosinu a guaninu. Bifunkční substituční reakce (alkylační látka má dvě funkční skupiny) spočívá ve vytvoření vazby mezi dvěma guaniny téhož řetězce, dvěma guaniny sousedních řetězců či mezi dvěma molekulami DNA. Alkylace má účinek cytotoxický, mutagenní a také kancerogenní. Do skupiny alkylačních látek patří nejrozšířenější cytostatikum cyclophosphamid, dále ifosfamid.

Interkalace – vmezeření – je mechanismus, při kterém se molekula cytostatika vsune mezi dvojspirálu DNA a naváže se vodíkovými můstky, čímž je znemožněna replikace a transkripce. Tímto mechanismem působí antracyklinová antibiotika, aktinomycin, deriváty antracenu a antrapyrazoly. V léčbě karcinomu prsu mají největší význam doxorubicin, epirubicin a mitoxantron. V poslední době se uplatňuje liposomální doxorubicin, jenž obsahuje antracyklin v unilamelárních liposomech. Liposomy mají tendenci ke kumulaci v bohatě vaskularizované tkáni nádoru, zatímco v parenchymových orgánech je koncentrace nízká. Výsledkem je nižší kardiotoxicita ve srovnání s doxorubicinem.

Inhibitory topoizomerázy I (např. topotecan, irinotecan) a topoizomerázy II (teniposid, etoposid) mají v léčbě karcinomu prsu význam omezený.

Mitotické jedy uplatňují svůj účinek v průběhu mitózy tím, že poškozují strukturu a funkci mikrotubulů. Cytostatika této skupiny omezují syntézu bílkoviny tubulinu, který tvoří buněčné mikrotubuly. Mikrotubuly mají klíčovou úlohu pro správnou migraci chromozomů při mitóze, udržují tvar buňky, podílejí se na přenosu signálů mezi jádrem a membránovými receptory a na motilitě buňky. Zamezením tvorby mikrotubulů nebo jejich rozrušením se mitóza zastaví v metafázi. Tímto mechanismem působí alkaloidy barvínku (vincristin, vinblastin, vinorelbin). Urychlení tvorby mikrotubulů a zablokování již vytvořených tubulů mají podobné funkční důsledky, jako když se mikrotubuly nevytvářejí. Tímto mechanismem působí taxany (paclitaxel a docetaxel). Mitóza se prodlužuje z 30 minut až na 15 hodin. Taxany zamezují také přechodu buněk z fáze G2 do fáze M, z čehož vyplývá i jejich radiopotenciační účinek.

Nežádoucí účinky cytostatik

Veškerá protinádorová cytostatika uplatňují svůj účinek i na tkáně zdravé. Z toho vyplývají vedlejší nežádoucí účinky, které mohou být někdy limitací léčby. Tyto vedlejší účinky je třeba znát a včas jim čelit. Účinky jsou buď bezprostřední (během hodin, dne), časné (během dnů až týdne), oddálené (během týdnů až měsíců) a pozdní (během měsíců a roků). Nejzávažnější a společný většině cytostatik je účinek na krvetvorbu, který se projeví především leukopenií či trombocytopenií. Dalším častým nežádoucím účinkem je nauzea a zvracení, dále vypadávání vlasů až alopecie. U některých cytostatik jsou v popředí účinky na sliznice – mukositidy (stomatitidy, enteritidy, kolitidy). Některá cytostatika mají vyjádřenou určitou orgánovou toxicitu, např. kardiotoxicitu (antracykliny, mitoxantron), nefrotoxicitu (cisplatina), neurotoxicitu (vinca alkaloidy), plicní toxicitu (methotrexat), ototoxicitu (cisplatina). Pro hodnocení toxicity bylo vydáno doporučení WHO.

Hormonální léčba

Hormonální léčba patří mezi nejstarší způsob léčby karcinomu prsu. Na hormonální léčbu odpovídá přibližně jedna třetina všech pacientek s metastatickým postižením. Indikaci hormonální léčby umožňuje diagnostikovaná exprese hormonálních receptorů na povrchu nádorových buněk. Čím větší procento nádorových buněk receptory exprimuje, tím se dá zpravidla očekávat větší léčebný účinek hormonální terapie.

Hormonální léčba ovlivňuje nádorové onemocnění několika způsoby:

1. Mechanismus blokády estrogenních receptorů – antiestrogenní působení jako blokáda růstu buněk závislých na stimulaci estrogeny.

2. Cytostatické a cytocidní působení hormonálních přípravků přímo na nádorové buňky nebo prostřednictvím růstových faktorů (např. indukováním exprese TGF-b nebo redukcí exprese insulin-like růstového faktoru-1 či ICF-1).

Po zahájení hormonální léčby může dojít k objevení a zvýraznění symptomů spojených s nádorem  (flare). Děje se tak ve 3–9 % případů. Flare se může projevit zvýšením nádorových markerů, zvýšením alkalické fosfatázy a hyperkalcemií. Může být vyvolán při zahájení léčby estrogeny, tamoxifenem, androgeny a gestageny. Nebyl pozorován u zahájení léčby s inhibitory aromatáz.

Stanovením jak estrogenních, tak progesteronových receptorů se kvalita predikce zvyšuje. Pacientky v dobrém stavu (s výborným stavem tělesné výkonnosti) a s malým nerozšířeným nádorem mají vyšší odpovídavost. Příznivou léčebnou odpověď můžeme očekávat tam, kde byla v předchozí historii nemocné odpověď na hormonální léčbu, tam, kde je delší období bez projevů choroby, a u žen v postmenopauze. Hormonoterapie má vyšší afinitu k metastázám v kostech a měkkých tkáních. Při účinnosti této léčby je třeba v terapii pokračovat až do relapsu a v případě relapsu nasadit hormonální přípravek druhé, event. třetí řady. Objektivní odpověď můžeme očekávat nejdříve za 6–8 týdnů, obvykle ještě později.

Způsoby hormonální léčby

Ablativní léčba

Ablativní léčbou rozumíme odstranění zdroje produkujícího hormony se stimulačním účinkem na karcinom prsu. Patří sem zejména blokáda funkce vaječníků – ovarektomie.

Ovarektomie se provádí:

– chirurgicky,

– ozářením,

– medikamentózní léčbou, tj. analogy gonadoliberinů.

Ovarektomie je vhodná u žen v premenopauze s pozitivními estrogenními receptory. Medián trvání odpovědi se udává delší než 8 měsíců. U 20–30 % pacientek se dosahuje kompletní remise trvající až 1 rok. U žen v premenopauze mladších 35 let je kastrace méně účinná než u starších žen. Účinek radiační kastrace nastupuje později, a to od 2. do 10. týdne po ozáření. Medikamentózní ovarektomie analogy gonadoliberinů (LHRH analoga – goserelin, buserelin, leuprolid, triptorelin) vykazuje odpovědi u metastatického karcinomu prsu ve 32–50 %. Výhodou je reverzibilita účinku. Nejčastěji je u nás používán goserelin (Zoladex, AstraZeneca). Aplikace je jednoduchá – 1x za 28 dní podkožně. Dříve prováděná adrenalektomie a hypofyzektomie jsou dnes již metody obsolentní.

Kompetitivní léčba

Využívá kompetitivní inhibice přirozeného hormonu antihormonem na hormonálních receptorech. Antiestrogeny jsou nejdůležitějšími hormonálními léčivy. Z nich nejčastěji používaný je tamoxifen. Má antiestrogenní účinky, ale má i tytéž  účinky jako estrogenní agonista. Blokádou estradiolového receptoru znemožňuje intracelulární vazbu estrogenů, blokuje se profilace a růst. Buňky jsou blokovány v časném období fáze G1. Nejvhodnější dávkování tamoxifenu je 20 mg/den. U žen v premenopauze je vhodný po vyřazení ovarií. U žen v postmenopauze se používá jako primární hormonální léčba a je účinný především u pacientek s pozitivními estrogenními receptory. V porovnání s progestiny má lepší odpověď a je minimálně toxický. Při vysoké dávce >60 mg může způsobit poškození zraku a retinopatii. Není prokázáno, že se zvýšením denní dávky nad 20 mg se zvyšuje i účinnost. Strukturálně podobný tamoxifenu je toremifen s podobnými účinky. Jde o perspektivní antiestrogen, jehož praktické uplatnění se zkoumá.

Inhibiční léčba

Uplatňují se látky, které blokují tvorbu estrogenu v periferních tkáních a nadledvinkách u pacientek s vyřazenou tvorbou ovariální. Do této skupiny zařazujeme:

– inhibitory aromatáz,

– progestiny.

Inhibitory aromatáz blokují aromatázu, která konvertuje steroidy na estron a estradiol v nadledvinkách a částečně i na periferii; výsledkem je deplece estrogenů. U neselektivních aromatázových inhibitorů dochází k vyřazení tvorby ostatních steroidů, a tím ke vzniku vedlejších účinků. Proto byly vyvinuty nové selektivní inhibitory aromatáz.

U žen v postmenopauze je zdrojem estrogenů periferní tkáň – tuk, játra, svaly a také nadledviny. První inhibitory aromatáz jako aminoglutethimid (Orimeten, Novartis) byly obrovským pokrokem. Blokují ostatní enzymy P-450 a vedou k poklesu kortisolu a aldosteronu. Nejúčinnější jsou u metastáz v kostech a měkkých tkáních. U kostních metastáz se aminoglutethimid upřednostňoval jako lék první volby. Vyžaduje však substituci hydrocortisonem, a je proto v současnosti nahrazován jinými inhibitory aromatáz, ať již steroidními (např. formestan – Lentaron, Novartis, a exemestan – Aromasin, Pharmacia), nebo nesteroidními (např. anastrozol – Arimidex, AstraZeneca, či letrozol – Femara, Novartis). Nesteroidní aromatázové inhibitory jsou v současné době po předchozích randomizovaných studiích již běžně k použití. Prosadily se ve velmi krátké době jako hormonální léčba druhé řady před gestageny. Jsou velmi účinné a mají řadu výhod (tab. 3). Zdá se, že zatím (vzhledem k jednoduchosti podání a dalším svým přednostem) předčily i inhibitory steroidní, které jsou bezesporu rovněž velmi účinné. Nespornou výhodou je fakt, že mezi steroidními a nesteroidními inhibitory aromatáz neexistuje zkřížená rezistence.

Progestiny (gestageny). Nejčastěji se používají deriváty progesteronu, jako je medroxyprogesteron acetát (Depo-Provera, Pharmacia) a megestrol acetát (Megace, Bristol-Myers Squibb). Pravděpodobně inhibují syntézu některých růstových faktorů. Mechanismus účinku není doposud znám. Bylo zjištěno, že nízké dávky megestrol acetátu působí přímo cytotoxicky. Druhým mechanismem je přímé ovlivnění osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny. Inhibují sekreci gonadotropinů v hypofýze, a tím snižují hladinu estrogenů. Vhodné jsou pro pacientky v postmenopauze. U medroxyprogesteron acetátu bylo dosaženo 33 % odpovědí. Pokud byl podán jako první hormonální léčba, počet odpovědí se zvýšil na 45 %. U pacientek dříve léčených tamoxifenem byl počet odpovědí 5–10 %. Megestrol acetát dokazuje odpověď u 28 % pacientek. Randomizovaná studie prokázala, že v 1. linii dosahuje odpovědi téměř jako tamoxifen. Je-li použit jako 2. nebo 3. linie hormonální léčby, je odpověď nižší. Megestrol acetát má navíc výrazný účinek anabolický a uplatňuje se v léčbě anorexie a kachexie.

Indikace systémové léčby

karcinomu prsu

Při rozhodování o chemoterapii a hormonální terapii je třeba brát v úvahu rozsah nádoru, dávkování cytostatik, načasování (timing) chemoterapie a možnost vzniku rezistence na jednotlivá cytostatika. V zásadě existují tři indikační skupiny chemoterapie prsu:

– adjuvantní,

– neoadjuvantní,

– paliativní.

Nejčastěji používané kombinace cytostatik ukazuje tab. 3 a 4.

Adjuvantní systémová léčba

Adjuvantní chemoterapie (adjuvantní systémová léčba) je aplikována u žen po předchozí radikální léčbě (nejčastěji chirurgické, případně radiační), která odstranila celý nádor, a v době, kdy k adjuvanci přistupujeme, je nemocná bez aktuálních známek nádorové choroby. Adjuvantní léčbou sledujeme zničení předpokládaných kryptogenních nádorových mikroložisek. Cílem je prodloužení beznádorového intervalu a prodloužení celkového přežití. V současné době máme v adjuvantní léčbě tři účinné zbraně: ovariální ablaci, tamoxifen a chemoterapii. Vymezení pro adjuvantní léčbu je velmi důležité a rozhoduje zde řada důležitých faktorů (tab. 5). Dosud se nejvíce uplatňují chemoterapeutika s CMF (cyclophosphamid, methotrexat, fluorouracil) a režimy na základě antracyklinů (FAC, FEC, FA – fluorouracil, doxorubicin (adriamycin), epirubicin, cyclophosphamid). Lze říci, že režimy s antracykliny mají přednost u nemocných s vyšším rizikem. Dnes se již používají i režimy na podkladě taxanů a vinorelbinu.

Neoadjuvantní systémová léčba

Neoadjuvantní systémová léčba je aplikována u žen s pokročilým, ale technicky operabilním primárním nádorem, s případným limitovaným postižením regionálních uzlin nebo u žen s velkým primárním nádorem omezené operability (primární chemoterapie). V době, kdy se k tomuto typu léčby přistupuje, je nemocná bez jakýchkoliv známek diseminace choroby. Neoadjuvantní chemoterapií se sleduje zmenšení primárního nádoru, případně i uzlin (downstaging), zlepšení operability a umožnění záchovných operací (lumpektomie, segmentektomie, kvadrantektomie, tj. konzervativní chirurgické výkony). Neoadjuvance si dále klade za cíl, podobně jako adjuvantní chemoterapie, zničit předpokládané skryté a objektivně nezjistitelné mikrometastázy. Konečným cílem kromě zachování prsu je prodloužení beznádorového intervalu a prodloužení celkové doby přežití. V současné době je tento léčebný způsob preferován a je nadřazen případné předoperační radioterapii.

Paliativní chemoterapie

Nemocné s metastatickým karcinomem prsu jsou inkurabilní a neexistuje dnes žádný „zlatý standard" pro účinnou léčbu. Systémovou léčbou diseminované choroby sledujeme navození parciálních remisí, usnadnění života s chorobou, prodloužení  života s chorobou, případně u kompletních remisí navození co nejdelšího beznádorového intervalu. Pro co nejlepší výběr léčebného schématu je třeba znát řadu klinických parametrů, aby nemocnou bylo možné zařadit do určité prognostické skupiny (nízké, střední, vysoké riziko) a mohla u ní být vhodně kombinována hormonální a chemická léčba.

Skupina nemocných s diseminací je doménou nově vyvíjených léčiv. Veškerá léčebná schémata dnes používaná v adjuvanci či neoadjuvanci prokázala nejprve svou účinnost u diseminovaného onemocnění. Jako vysoce účinné se ukázaly zejména antracykliny a dosud se běžně užívají jako léčba první volby. Rozvoj nových léčiv (taxany, vinorelbin) vnesl novou dimenzi do paliativní chemoterapie. Tato chemoterapeutika se uplatňují u předléčených nemocných jako léky druhé řady, jsou účinná v případě rezistence na antracykliny. Na druhé straně jsou účinná v kombinaci právě s antracykliny všude tam, kde antracyklinová rezistence nebyla prokázána.

Další důležitou systémovou léčebnou modalitou je léčba hormonální. Uplatňuje se zejména tamoxifen, u postmenopauzálních žen i jiná hormonální léčba (viz dále).

Léčba podle rozsahu onemocnění

Léčba iniciálního neinvazivního karcinomu (DCIS a LCIS)

Incidence duktálního karcinomu in situ (DCIS) stoupla obzvláště v posledních letech. Tento jev je dán intenzifikací diagnostických postupů a pokroku v této oblasti. Zejména mamografie a její použití jako screeningové metody způsobily posunutí rozsahu onemocnění v době diagnózy směrem k nižším klinickým stadiím.

Neinvazivní karcinom (in situ) se vyskytuje ve dvou typech: DCIS (ductal carcinoma in situ) a LCIS (lobular carcinoma in situ). DCIS tvoří 3–4 % symptomatických karcinomů a 17 % karcinomů vzešlých ze screeningu. Naproti tomu LCIS je podstatně méně častý a tvoří jen 0,5 % symptomatických karcinomů. Během screeningu se zjišťuje jen v 1 %. V naší populaci žen s karcinomem prsu je zatím výskyt neinvazivních karcinomů méně častý. Zejména odhalení velkého DCIS (3–4 cm) je velmi vzácné. Vysvětlení je pravděpodobně v tom, že u nás dosud neexistuje širokoplošný či celoplošný screening a ženy přicházejí k lékaři často až v době, kdy jejich nádor je již invazivní.

Ačkoliv růst nádorových buněk u DCIS je intraduktální, principy chirurgické léčby jsou stejné jako u invazivního karcinomu – tj. úplné odstranění primárního nádoru tak, že tumor nedosahuje okrajů řezu (clear resection margins). Konzervativní chirurgické výkony (záchovné operace) jsou suverénní léčebnou metodou.

Revize axily se neindikuje. Ozáření prsu po kompletním odstranění nádoru záchovnou operací snižuje významně (až 4–6krát) nebezpečí následného rozvoje invazivního nádoru (tab. 6 a 7).

LCIS bývá multifokální a multicentrický a v 10–15 % se vyvíjí karcinom v kontralaterálním prsu. Léčebnou metodou volby je mastektomie.

Léčba lokálně nepokročilého karcinomu

Primární léčba je lokoregionální. Nejčastěji se kombinuje konzervativní chirurgický výkon s radiací. Záchovná operace je léčebnou metodou volby pro unifokální, invazivní karcinom, který může být odstraněn tak, že tumor nepřesahuje okraj řezu (clear margins). Tyto „čisté okraje" znamenají, že odstraněný tumor je obklopen lemem zdravé tkáně tloušťky nejméně 1 cm. Avšak ani takto ošetřená tkáň nevylučuje možnost vzniku lokální recidivy. Obecně se uznává, že konzervativní chirurgický přístup je vhodný pro nádory do velikosti 3–4 cm. V žádném případě by chirurg neměl tento postup praktikovat u nádoru velikosti 5 cm a více (tab. 8–11). Dalším výkonem běžně praktikovaným je exenterace axily s přísným histologickým vyšetřením uzlin. V současné době probíhají rozsáhlé studie, které vyšetřují histologicky peroperačně první spádovou uzlinu označenou radioizotopem nebo barvivem, která drénuje nádor (sentinelová uzlinová biopsie). V případě, že uzlina není postižena, další výkon v axile se neprovádí. Definitivní závěry týkající se tohoto způsobu dosud nebyly učiněny. V léčbě se axilární disekce považuje za nutnou metodu, která nám zpřesňuje staging. Její vliv na kurabilitu choroby zůstává nejasný. Postižení lymfatických uzlin je rizikovým faktorem kromě jiných i pro vznik lokální recidivy po mastektomii. U pacientek, u kterých není indikována adjuvantní chemoterapie (tzv. nerizikové), jsou nutné velmi pečlivé pravidelné kontroly.

Další postup po chirurgické, popř. radiační léčbě se řídí doporučenými pravidly, která byla vyslovena na Mezinárodní konferenci v St. Gallen v roce 1995 a revidována v roce 1998 a posléze v roce 2001. V adjuvantní chemoterapii se nejvíce uplatňuje klasická kombinace CMF, u nemocných s vysokým rizikem spíše režimy s antracykliny. Do adjuvantní léčby se již přesunuly i vysoce účinné látky vyzkoušené a účinné v léčbě diseminované choroby a jako léky druhé řady u relapsů. Jsou to především taxany a vinorelbin. Kombinace s taxany jsou účinné u chorob vysokého rizika, kombinace s vinorelbinem se uplatňují u starších žen (tab. 12, obr. 1, 2).

Léčba lokálně pokročilého karcinomu

Lokálně pokročilý nádor je velký tumor s postiženými axilárními uzlinami nebo bez nich nebo nádor jakékoliv velikosti s masivním postižením axilárních uzlin či uzlin podklíčkových. Nemocné s metastázami ve vnitřních mamárních uzlinách rovněž patří do této kategorie (tab. 13, 14).

Patří sem také technicky neresekabilní nádor bez evidentních vzdálených metastáz. Zvláštním typem lokálně pokročilého karcinomu je inflamatorní (erysypeloidní) karcinom (st. IIID), který činí asi 1–2 % nově diagnostikovaných karcinomů prsu. Zvláště prognosticky nepříznivý je ten, jehož příznaky se vyvinuly překotně rychle.

U nemocných s lokálně pokročilým technicky operabilním karcinomem (IIIA) byla totální či radikální mastektomie léčebnou metodou volby po desetiletí. U technicky inoperabilních karcinomů (IIIB) byla metodou volby radioterapie a následná mastektomie. Tento způsob léčby neměl žádný vliv na pětileté přežití. Teprve primární chemoterapie (doplněná posléze po operaci chemoterapií adjuvantní) přinesla příznivější výsledky (tab. 15, 16, obr. 3). Je jasné, že hlavním problémem lokálně pokročilého karcinomu jsou mikrometastázy vytvořené měsíce, možná i léta před stanovením diagnózy. Proto je jedinou možnou a v současnosti uznávanou léčebnou metodou účinná systémová terapie, eventuální kombinace s metodami lokoregionálními. Poté většinou následuje další systémová adjuvantní léčba (chemoterapie, hormonoterapie). U lokálně pokročilých karcinomů je nesmírně důležité pečlivé zjištění rozsahu onemocnění, a to klinicky, mamograficky i sonograficky. Před primární chemoterapií je nutné bioptické ověření. Punkční cytologie nepřináší dostatek informací. Přijatelná je jedině tru–cut (core) biopsie nebo incizní biopsie. Jen tak se získají nejen perfektní informace od patologa, ale získá se i dostatek materiálu pro stanovení hormonálních receptorů, popř. i dalších prognostických či prediktivních faktorů. Navíc některé velké nádory (i >4 cm) mohou být neinvazivní a v těchto případech bývá lokální léčba postačující. Biopsii primárního nádoru je možné doplnit o punkční biopsii axilárních uzlin.

Metastatický (diseminovaný) karcinom

Metastatický karcinom je komplexní pojem pro karcinom prsu se vzdálenými metastázami různé pokročilosti. Manifestuje se širokým spektrem klinických projevů a variabilním průběhem. Onemocnění není kurabilní, ale dobře a včas indikovaná léčba může přispět k relativně dlouhému přežití pacientky s nádorem (někdy i několik let). Cílem této paliativní léčby je kvalitní přežití nemocné s co nejmenšími toxickými příznaky způsobenými terapií. Před zavedením léčby je nezbytné podrobné vyšetření pacientky s úmyslem zjistit přesný rozsah onemocnění (restaging) a jeho typ. Rozhodující pro další léčebný postup je právě rozsah postižení, agresivita choroby, hormonální senzitivita (přítomnost hormonálních receptorů), vztah k menopauze, věk a celkový stav nemocné (tab. 17).

Ve volbě léčebného schématu hraje kromě jiného roli i to, jde-li o první léčebnou volbu (tj. nemocná s diseminovaným onemocněním v době diagnózy), nebo o léčbu relapsu. Ve druhém případě můžeme usuzovat na pravděpodobnou citlivost na hormonální či chemickou léčbu z předchozích léčebných výsledků. Předpoklad hormonální dependence je zejména v případě přítomnosti hormonálních receptorů, při pomalé progresi, při postižení měkkých tkání a kostí, u žen starších 35 let a tam, kde byla léčebná odpověď na předchozí hormonální léčbu.

V případě diseminované choroby v době diagnózy přichází v úvahu u žen v premenopauze s pozitivními hormonálními receptory hormonální léčba první řady. Patří sem chirurgická kastrace (ovarektomie) nebo kastrace radiační. Stejného účinku se dosáhne aplikací LHRH agonistů (goserelin – Zoladex, AstraZeneca). Po této léčbě se popisuje 30–50 % odpovědí. U postmenopauzálních žen je dominantní léčbou tamoxifen. Nemocné, které odpověděly na hormonální léčbu první řady a pak relabovaly, jsou vhodné k hormonální léčbě další řady. Její účinnost je ještě 20 %. Řada žen však užívá tamoxifen v adjuvanci a u dalších žen je navozena amenorhea chemoterapií (chemická menopauza). Tyto pacientky jsou v případě relapsu rovněž adeptkami k hormonoterapii druhé řady. Sem patří použití inhibitorů aromatáz a gestagenů. Zejména inhibitory aromatáz, ať už steroidní či nesteroidní, mají velkou budoucnost. Jejich nespornou výhodou je nepřítomnost zkřížené rezistence, takže je lze použít ve II. a III. řadě. Použití nesteroidních inhibitorů aromatáz je velmi výhodné (tab. 18). Otázkou je jejich použití v první linii a jejich eventuální použití v adjuvanci (tab. 19, obr. 4). Oprávněnost těchto indikací ukáže budoucnost. V každém případě je lze indikovat v případě nesnášenlivosti tamoxifenu.

Dříve často používané estrogeny a androgeny dnes již v léčbě karcinomu prsu nemají místo. Kromě jiného mají značné vedlejší nežádoucí účinky. Tam, kde jsou hormonální receptory negativní a u skupiny středního a vysokého rizika, přichází v úvahu kombinovaná chemoterapie. Nejčastější jsou režimy s antracykliny. Optimální trvání chemoterapie není známo. Jestliže po dvou cyklech (po 2–4 cyklech) dojde ke kladné odpovědi nebo onemocnění zůstává stacionární, doporučuje se pokračovat v téže léčbě. Jestliže onemocnění progreduje, léčba je bezvýsledná a je nejlépe ji přerušit a podle situace eventuálně začít léčbu druhé linie. Odpovědi na léčbu první volby jsou až 50–70 %, a to v kontrolovaných studiích, v rutinní praxi se udává procento nižší (30 %). Odpověď na chemoterapii druhé volby se snižuje na 20 %. U nemocných, které odpověděly na léčbu první linie a období do relapsu bylo delší než 6–8 měsíců, můžeme použít stejnou kombinaci. V opačném případě je třeba použít další kombinace. Taxany, běžně používané v monoterapii i v kombinacích druhé řady, se již posunuly mezi léky první volby, zejména u mladých žen s negativními hormonálními receptory. Perspektivní v kombinacích druhé a další volby je capecitabin a gemcitabin (obr. 5, 6).

Nesporně perspektivní je kombinace taxanů či vinorelbinu s herceptinem tam, kde je zvýšená exprese her2/neu.

Při léčbě kostních metastáz a tam, kde se objevuje hyperkalcémie, má uplatnění léčba bisfosfonáty, nejlépe v kombinaci s hormony v případě pozitivity receptorů. Vhodná je též kombinace s radiací, ať již zevní, nebo aplikací radioizotopů (metastron).

Vysokodávkovaná chemoterapie

Léčba karcinomu prsu byla v posledních letech rozšířena o možnost vysokodávkované chemoterapie s podporou periferních progenitorových buněk. Individuálně indikované k této léčbě jsou duálně indikované k této léčbě jsou nejen nemocné s metastazujícím a inflamatorním karcinomem prsu, ale i nemocné v adjuvantní terapii s nepříznivými prognostickými faktory s vysokým rizikem relapsu. Většina dosud publikovaných prospektivních randomizovaných studií srovnávajících chemoterapii standardní s vysokodávkovanou u metastazujícího karcinomu prsu uvádí možné prodloužení přežití bez známek progrese (PFS) a celkového přežití (OS) ve prospěch vysokodávkované chemoterapie. V  adjuvantní léčbě primárního karcinomu prsu s vysokým rizikem relapsu je po vysokodávkované chemoterapii popisováno významné prodloužení bez nádorového intervalu (DFS). V současné době je vysokodávkovaná chemoterapie indikována pouze v rámci studií a je aplikována na specializovaných pracovištích.