Současné možnosti léčby karcinomu slinivky břišní

Neoadjuvantní radioterapie/chemoradioterapie může zvýšit resekabilitu nádoru, nicméně neovlivňuje celkové přežití pacientů; není tedy standardně používána. Lze o ní uvažovat v případě potenciálně resekabilního onemocnění s cílem zvýšit pravděpodobnost dosažení R0 resekce [8], standardní neoadjuvantní režim však dosud nebyl stanoven.

Adjuvantní radioterapie po radikální operaci, s cílem snížit riziko rekurence onemocnění, podávaná konkomitantně s chemoterapií na bázi 5-fluorouracilu, je možnou modalitou standardní léčby. Randomizované studie provedené v posledních letech [9] neprokázaly, na rozdíl od prací z osmdesátých let 20. století [10, 11], přínos radioterapie v této indikaci. Multicentrická randomizovaná fáze III ESPAC-1 publikovaná v roce 2004 prokázala, že chemoradioterapie v adjuvantní indikaci s sebou nese kratší přežití a více nežádoucích účinků proti chemoterapii samotné. Bylo do ní zařazeno celkem 289 pacientů s mediánem sledování 47 měsíců; 73 pacientů po resekci karcinomu pankreatu bylo léčeno samotnou chemoradioterapií (RT 20 Gy + 5-fluorouracil), 75 pacientů bylo léčeno pouze chemoterapií (5-fluorouracil/leukovorin), 72 nemocných obdrželo jak chemoradioterapii, tak následnou chemoterapii a 69 pacientů bylo pouze sledováno. Medián přežití byl 15,9 měsíce (95% CI: 13,7–19,9) u pacientů léčených chemoradioterapií proti 17,9 měsíce (95% CI: 14,8–23,6) u těch, kteří nebyli chemoradioterapií léčeni (HR 1,28; 95% CI: 0,99–1,66; p = 0,05). Předpokládané pětileté přežití bylo 10 % u skupiny pacientů léčených adjuvantně chemoradioterapií oproti 20 % pacientů, kteří byli léčeni pouze chemoterapií (p = 0,05). Předpokládané pětileté přežití pak bylo delší (21 %) u pacientů, kteří byli léčeni adjuvantní chemoterapií, oproti pacientům pouze sledovaným (8 %; p = 0,009). Tato studie však byla kvůli radioterapii podrobena velké kritice, především pro nedostatečné zajištění kvality. Třicet procent nemocných nedokončilo předepsanou radioterapii, rozptyl dávek se pohyboval v rozmezí 40–60 Gy, nebyla zde použita radioterapie plánovaná podle předem daného schématu a především pro techniku split (plánovaná pauza v ozáření 1–2 týdny). Na druhou stranu je nutno připomenout pozitivní přínos této studie z hlediska porovnání chemoterapie a observace samotné [9].

Kontrolní studie zaměřená na adjuvantní podání chemoradioterapie s jasně definovanou radioterapií byla publikována v roce 2008. Jednalo se o randomizovanou studii fáze III nazvanou RTOG 97-04, která srovnávala před- a pooperační chemoradioterapii s 5-fluorouracilem s aplikací gemcitabinu před operací a po operaci. Do studie bylo zařazeno celkem 451 pacientů. Byla volena chemoterapie 5-fluorouracilem v kombinaci s leukovorinem (230 pacientů) nebo chemoterapie gemcitabinem (221 pacientů). Tato chemoterapie byla podávána 3 týdny před chemoradioterapií a 12 týdnů po chemoradioterapii. Chemoradioterapie v podobě kontinuální infuze 5-fluorouracilu byla shodná pro obě skupiny pacientů (250 mg/m2/den + 50,4 Gy). V této studii bylo sice dosaženo delšího přežití u pacientů léčených gemcitabinem, tyto výsledky však nebyly statisticky signifikantní. Medián přežití byl 20,5 měsíce a tříleté přežití 31 % ve skupině pacientů léčených gemcitabinem oproti mediánu přežití 16,9 měsíce a tříletému přežití 22 % ve skupině pacientů léčených 5-fluorouracilem (HR 0,82; 95% CI: 0,65–1,03; p = 0,09). Hematologická toxicita stupně 4 byla zaznamenána u 1 % pacientů ve skupině s 5-fluorouracilem a u 14 % ve skupině s gemcitabinem (p < 0,001), bez rozdílu ve výskytu febrilních neutropenií či infekčních komplikací. Přidání gemcitabinu k adjuvantní chemoradioterapii s FUFA (5-fluorouracil/leukovorin) je spojeno s lepším přežitím pacientů po resekci karcinomu; ačkoliv délka přežití nebyla statisticky signifikantní, tyto výsledky naznačily možný přínos pro pacienty léčené adjuvantně gemcitabinem. Bylo zajímavé, že v této studii skupina nemocných s nádorem lokalizovaným v hlavě pankreatu statisticky významně profitovala z kombinace gemcitabinu a radioterapie oproti 5-fluorouracilu s radioterapií, s mediánem přežití 36,9 vs. 20,6 měsíce (p < 0,047) [12]. Vzhledem ke kritice studie ESPAC-1 a nesignifikantním rozdílům mezi konkomitantní chemoradioterapií a samostatnou adjuvantní chemoterapií v dalších studiích (viz výše) nejsou závěry o využití adjuvantní chemoradioterapie jednoznačné. V současné době je adjuvantní chemoradioterapie společně s možností zařadit pacienta do některé z klinických studií a samostatnou chemoterapií akceptována jako varianta adjuvantní léčby po radikálně provedeném výkonu zejména ve Spojených státech [13]. V evropských zemích převažuje tendence léčit samostatnou chemoterapií bez radioterapie (viz dále) [14].

Karcinom pankreatu je chemorezistentní onemocnění, a i když je chemoterapie obecně doporučována, má v tomto případě pouze malý efekt. Tento efekt je však stále o něco vyšší než pouhé sledování pacienta. I přes svou chemorezistenci je u karcinomu pankreatu chemoterapie hlavní léčebnou modalitou u pacientů po kompletní resekci, u lokálně pokročilých tumorů i v případě vzdálených metastáz. Donedávna byla hlavním léčebným režimem v adjuvantní indikaci kombinace 5-fluorouracilu s leukovorinem (FUFA). V současné době se však do popředí dostává gemcitabin. V roce 2007 byla publikována prospektivní multicentrická randomizovaná studie fáze III CONKO 001, která zahrnovala celkem 368 pacientů po kompletní resekci adenokarcinomu pankreatu bez předchozí radioterapie či chemoterapie. Pacienti byli rozděleni do dvou skupin, první skupina byla léčena 6 cykly chemoterapie gemcitabinem, druhá skupina byla pouze sledována. V léčeném rameni se toxicita stupně 3 a 4 objevila výjimečně a bez rozdílu v hodnocení kvality života proti druhé skupině pacientů, medián přežití všech pacientů byl 53 měsíců. Během sledování došlo k návratu onemocnění u 133 pacientů (74 %) ve skupině s gemcitabinem a u 161 pacientů (92 %) v kontrolní skupině. Medián délky přežití bez nemoci byl 13,4 měsíce ve skupině pacientů léčených gemcitabinem (95% CI: 11,4–15,3) a 6,9 měsíce v kontrolní sledované skupině (95% CI: 6,1–7,8; p = 0,001) [21]. Délka přežití bez známek nemoci (DFS) byla ve třetím a v pátém roce sledování 23,5 % a 16,5 % v rameni s gemcitabinem a 7,5 % a 5,5 % v kontrolní skupině (graf 1). V analýze prvních výsledků z roku 2007 nebyl zjištěn žádný rozdíl v celkovém přežití pacientů léčených gemcitabinem (medián 22,1 měsíce, 95% CI: 18,4–25,8; tříleté přežití 34 % a pětileté přežití 22,5 %) a v kontrolní skupině (medián 20,2 měsíce, 95% CI: 17,0–23,4; tříleté přežití 20,5 % a pětileté přežití 11,5 %; p = 0,06) [21]. Až ve finální analýze Neuhause z roku 2008 bylo doloženo signifikantní prodloužení přežití při léčbě gemcitabinem (22,8 vs. 20,2 měsíce, p = 0,005). Délka tříletého a pětiletého přežití byla 36,5 % a 21,0 % u pacientů léčených gemcitabinem proti 19,5 % a 9,0 % u pacientů v kontrolní skupině [22]. Závěrem lze tedy říci, že postoperační podání gemcitabinu signifikantně prodlužuje dobu do progrese nemoci a celkové přežití u pacientů léčených gemcitabinem ve srovnání s pacienty, kteří byli po operaci pouze sledováni [21, 22].

Na výsledky studie ESPAC-1 hodnotící adjuvantní chemoterapii FUFA a studii CONCO 001 hodnotící adjuvantní chemoterapii gemcitabinem, které obě potvrdily superioritu adjuvantní chemoterapie před sledováním, navázala studie ESPAC-3, jež posuzovala, který z těchto typů chemoterapií v adjuvantním podání dosahuje lepšího efektu. Pacienti po resekci karcinomu pankreatu byli rozděleni do dvou skupin, první obdržela chemoterapii FUFA, druhá skupina byla léčena gemcitabinem po dobu 6 měsíců. Celkem bylo do studie zařazeno 1030 pacientů z 16 zemí. Po 2letém sledování zemřelo 753 (69 %) pacientů. Medián přežití byl u pacientů léčených režimem FUFA 23,0 měsíce (95% CI: 21,1–25,0) a u pacientů léčených gemcitabinem 23,6 měsíce (95% CI: 21,4–26,4). Statistická analýza neprokázala signifikantní rozdíl v přežití mezi jednotlivými skupinami pacientů (c2_LR = 0,7, p = 0,39, HR_GEM = 0,94; 95% CI: 0,81–1,08). Jednalo se o největší studii testující efekt adjuvantní léčby kombinací FUFA a adjuvantního podání gemcitabinu [23].

V současnosti probíhá studie ESPAC-4 porovnávající efekt kombinační léčby kapecitabin/gemcitabin s monoterapií gemcitabinem v adjuvantní indikaci. Vychází z pozitivních dat této kombinace v paliativním podání. Pokud tedy srovnáváme výsledky mediánu přežití u pacientů léčených v jednotlivých studiích s gemcitabinem – CONCO 001 (22,8 měsíce) a RTOG 97-04 (20,5 měsíce), FUFA ve studii ESPAC-1 (20,1 měsíce) a léčbu kombinací gemcitabin/ FUFA ve studii ESPAC-3 (23,6 a 23,0 měsíce), zjišťujeme, že jsou v podstatě shodné. Z toho vyplývá, že v současné době není jasný standard v adjuvantní léčbě a chemoradioterapie na bázi 5-FU s následným podáním gemcitabinu, stejně jako chemoterapie gemcitabinem, 5-FUFA či kapecitabinem jsou možností volby pro adjuvantní podání. Obecně však převládá názor, že je vhodnější volit samotnou chemoterapii gemcitabinem vzhledem k profilu toxicity léku [13].

Není novinkou, že u pacientů s lokálně pokročilým či metastatickým karcinomem pankreatu v dobrém klinickém stavu je lékem volby gemcitabin [24], který je součástí běžné klinické praxe. Dosud není jednoznačně prokázán a akceptován význam kombinačních režimů. Jejich efekt je zkoumán v řadě studií, které v současnosti probíhají. Nejnadějnější se v tuto chvíli zdají být platinové deriváty. V roce 2007 byla publikována analýza, jejímž cílem bylo zhodnotit efekt monoterapie gemcitabinem ve srovnání s kombinací gemcitabin/platinový derivát. Jednalo se o analýzu dvou randomizovaných mezinárodních studií. The French Multidisciplinary Clinical Research Group (GERCOR)/Italian Group for the Study of Gastrointestinal Tract Cancer (GISCAD) srovnávající kombinační režim gemcitabin/oxaliplatina s monoterapií gemcitabinem a Německé multicentrické studie srovnávající kombinaci gemcitabin/cisplatina (GP) versus gemcitabin samotný (G). Celkem bylo hodnoceno 503 pacientů, z nichž 252 bylo léčeno kombinací gemcitabin/platinový derivát, zatímco 251 pacientů bylo léčeno pouze samotným gemcitabinem. Medián PFS (progression-free survival, interval do progrese) byl jednoznačně delší ve prospěch GP kombinace (24 vs. 15 týdnů, HR 0,75; p = 0,003). Celkové přežití bylo také signifikantně vyšší u pacientů léčených kombinací gemcitabin/platinový derivát (36 vs. 29 týdnů, HR 0,81; p = 0,031). Tato analýza prokázala, že kombinační léčba gemcitabinem a platinovým derivátem typu oxaliplatiny nebo cisplatiny signifikantně zlepšuje PFS a celkové přežití ve srovnání s gemcitabinem samotným u pacientů s pokročilým karcinomem pankreatu [25]. Bohužel tyto slibné výsledky nepotvrdila studie E6201, do níž bylo zařazeno 832 pacientů a v níž kombinace gemcitabin/oxaliplatina (GEMOX) neprokázala delší přežití proti monoterapii gemcitabinem. Medián přežití byl 4,9 měsíce (95% CI: 4,5–5,6) u pacientů léčených gemcitabinem, a 5,7 měsíce (95% CI: 4,9–6,5) u těch, kteří dostávali léčbu GEMOX (HR 0,88; p = 0,22) [26].

U pacientů s lokálně pokročilým či metastatickým karcinomem pankreatu byl prokázán i efekt kombinace GEMCAP (gemcitabin/kapecitabin), a to randomizovanou studií fáze III, jíž se účastnilo 533 pacientů. Pacienti byli randomizováni do ramene s léčbou samotným gemcitabinem (266 pacientů) a kombinací GEMCAP (267 pacientů). Tato kombinace pak jednoznačně prokázala lepší léčebnou odpověď (19,1 % vs. 12,4 %; p = 0,034), interval do progrese (HR 0,8; 95% CI: 0,66–0,93; p = 0,004) a byla spojena s lepším přežitím (HR 0,86; 95% CI: 0,72–1,02; p = 0,08). Následná metaanalýza dvou dalších studií, která testovala tuto kombinaci zahrnující celkem 935 pacientů, prokázala signifikantně lepší přežití ve prospěch kombinace GEMCAP (HR 0,86, 95% CI: 0,75–0,98; p = 0,02). Na základě této studie a metaanalýzy dalších studií by měla být kombinace gemcitabin/kapecitabin zařazena mezi režimy první linie léčby pokročilého či metastatického karcinomu pankreatu [27].

Velmi slibné výsledky přinesla recentně publikovaná interim analýza studie fáze III PRODIGE 4 ACCORD 11, jež hodnotila podání chemoterapie FOLFIRINOX (5-fluorouracil, leukovorin, oxaliplatina a irinotekan) proti monoterapii gemcitabinem u pacientů s metastatickým karcinomem pankreatu v dobrém klinickém stavu. Medián PFS byl v této studii 6,4 vs. 3,3 měsíce (p < 0,0001) a medián přežití 11,1 vs. 6,8 měsíce (p < 0,0001), bohužel téměř polovina pacientů měla v průběhu léčby neutropenii stupně 3 a 4. V tomto případě se tedy jedná o efektivní, nicméně přece jen toxičtější typ kombinační chemoterapie [28].

Na základě těchto studií není tedy pochyb, že u lokálně pokročilého či metastatického karcinomu pankreatu u pacientů v dobrém klinickém stavu je zásadním lékem gemcitabin, a to buď samotný nebo v kombinaci. Jaká terapie by však měla následovat po ukončení podávání gemcitabinu, není zatím jasné. Donedávna byla doporučována kombinace FUFA. V roce 2008 byly publikovány výsledky studie CONKO 003, v níž byl zkoušen účinek přidání oxaliplatiny do kombinace oxaliplatina/5-fluorouracil/leukovorin proti samotné kombinaci FUFA u pacientů gemcitabin-refrakterních. Tato studie jednoznačně potvrdila lepší PFS – 13 vs. 9 týdnů (p = 0,012) a celkové přežití (20 vs. 13 týdnů;p = 0,014) u pacientů, kteří byli léčeni kombinačním režimem s oxaliplatinou. Tyto výsledky pak podporují podání tohoto režimu ve druhé linii léčby pokročilého karcinomu pankreatu u pacientů bez předchozí léčby chemoterapií na bázi fluoropyrimidinů [29]. Oxaliplatina, zdá se, není tak efektivní v první linii v porovnání s gemcitabinem samotným, ve druhé linii u gemcitabin-refrakterních pacientů by však mohla mít své místo [26].

V léčbě pokročilých stadií karcinomu pankreatu se zdají být, ve studiích fáze II, nadějnými i kombinace XELOX [30], GTX (gemcitabin, docetaxel, kapecitabin) [31] či gemcitabin/nab-paklitaxel [32], tyto výsledky však zatím nebyly potvrzeny studiemi fáze III.

V posledních letech zažívá nebývalý rozvoj, a to nejen u karcinomu pankreatu, tzv. cílená léčba, někdy označovaná jako biologická terapie. Je specificky namířena proti některým molekulárním reakcím v buňce, které jsou nutné pro spuštění a udržení nádorového růstu.

Inhibitory tyrozinkináz jsou malé molekuly, které svou vazbou na receptorové tyrozinkinázy blokují nebo modifikují nitrobuněčný přenos signálů a tím ovlivňují genovou transkripci a výsledný fenotyp buňky. Vedou tak k zastavení růstu, diferenciace nádorové buňky a k její smrti. Konečným efektem je zábrana proliferace a metastazování nádorových buněk. Erlotinib je inhibitor receptoru typu 1 pro epidermální růstový faktor (EGFR), který silně inhibuje intracelulární fosforylaci EGFR. Jedná se o derivát chinazolinu, specifický, reverzibilní, ATP-kompetitivní inhibitor tyrozinkinázy EGFR s antitumorózním efektem. Kompetitivně se váže na ATP a inhibuje signální dráhy PI3K/Akt a Ras/Raf/MAPK. To vede k akumulaci proteinu p27KIP1 (fyziologický inhibitor cyklin dependentních kináz), k zástavě buněčného cyklu ve fázi G1 a k následné indukci apoptózy. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou kožní příznaky v podobě akné či vyrážky, která je signifikantním prediktorem délky přežití. Léčbu karcinomu pankreatu je třeba znovu posoudit po 4 až 8 týdnech. Pokud se nevyskytla vyrážka, je nutno zvážit pokračování léčby. Z dalších nežádoucích účinků je to průjem, nevolnost, zvracení výjimečně bolesti hlavy, případně mukozitida či intersticiální pneumonitida. Kuřákům je třeba doporučit abstinenci vzhledem k nižší plazmatické hladině erlotinibu ve srovnání s nekuřáky. Jedná se o lék ve formě tablet pro perorální použití.

U 30–50 % karcinomů slinivky břišní je zjištěna overexprese EGFR, což představuje na jednu stranu výhodu pro léčbu erlotinibem, na druhou stranu je to však spojeno s vyšší agresivitou nádoru, nižší citlivostí k chemoterapii a s horší prognózou. Superioritu kombinace gemcitabin/ erlotinib prokázala randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III CAN-NCIC-PA3 kontrolovaná placebem. Do této studie bylo zařazeno celkem 569 pacientů, kteří byli rozděleni do skupiny léčené kombinací gemcitabin/erlotinib a do skupiny, která dostávala gemcitabin/placebo. Celkové přežití bylo signifikantně delší u pacientů léčených kombinací gemcitabin/erlotinib (medián přežití 6,24 vs. 5,91 měsíce, HR 0,82; 95% CI: 0,69–0,99; p = 0,038). Jednoleté přežití bylo také delší u kombinačního režimu (23 % vs. 17 %; p = 0,023). Objektivní odpověď na léčbu však nebyla signifikantně rozdílná mezi oběma rameny. Toxicita léčby sice byla vyšší u kombinačního ramene, jednalo se však ve většině případů o toxicitu stupně 1 a 2. Tato studie statisticky signifikantně prokázala prodloužení přežití u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem pankreatu léčených kombinací gemcitabin/erlotinib, viz graf 2 [33].

V roce 2010 byly publikovány i výsledky fáze III studie AIO zabývající se kombinací první a druhé linie léčby u pokročilého karcinomu pankreatu. Studie srovnávala kombinaci kapecitabin/erlotinib následovanou podáváním gemcitabinu oproti kombinaci gemcitabin/erlotinib následované podáváním kapecitabinu v první linii. Do studie bylo zařazeno 279 pacientů, kteří byli randomizováni do ramene A a léčeni kombinací kapecitabin/erlotinib a v případě progrese následně gemcitabinem samotným. Pacienti v rameni B byli léčeni kombinací gemcitabin/erlotinib a v případě progrese byla léčba změněna na kapecitabin samotný. Nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl v celkovém přežití obou skupin [34].

Významný vliv na délku a kvalitu života nemocných má zajištění drenáže žlučových cest. U 65–75 % nemocných dojde během léčby k obstrukci žlučových cest [37]. Individuálně je nutné zvážit optimální metodu drenáže pro jednotlivého pacienta. Při endoskopické retrográdní cholangiopankreatografii (ERCP) lze zajistit duodenobiliární drenáž zavedením plastové endoprotézy, kterou je pak nutno v určitých intervalech měnit, případně implantovat metalický stent, který se nemění.

Pomocí perkutánní transhepatální drenáže (PTD) je zaváděn zevně vnitřní drén, který zajišťuje drenáž žluči do střeva, eventuálně pouze zevní drenáž. Biliární drén je třeba pravidelně proplachovat a jeho výměna je také v určitých intervalech nutná. Komfortnějším řešením je perkutánní implantace biliárního stentu. Brachyradioterapií, při které je do stentu intraluminálně zaváděn zářič, lze jeho životnost prodloužit a dosáhnout tak trvalejšího paliativního účinku. Paliativní léčba nesmí negativně ovlivňovat kvalitu života, naopak by ji měla udržet a zlepšit [38]. Pacient by měl být informován o reálných cílech paliativní léčby. Měl by vědět, že cílem bohužel není vyléčení, ale udržení nebo zlepšení zdravotního stavu, zabránění tomu, aby se nemoc zhoršila, a eventuálně i zmenšení nádoru. U pacientů s pokročilým stadiem onemocnění je léčba soustředěna na prevenci a terapii symptomů. Pozornost je třeba věnovat substituci pankreatických enzymů při insuficienci zevní sekrece pankreatu, stavu výživy, účinné léčbě bolesti.

Prognóza nemocných s karcinomem pankreatu je špatná. Pětileté přežití u všech stadií choroby nedosahuje 5 %, medián přežití všech pacientů je 6 měsíců. Vzhledem k prognóze pacienta je nutno veškeré cíle systémové terapie diskutovat s pacientem ještě před zahájením léčby. U pacientů s lokálně pokročilým či metastatickým karcinomem pankreatu je v každém případě doporučována účast v klinických studiích.