Současné možnosti léčby nevolnosti a zvracení

Léčbě nevolnosti a zvracení musí vždy předcházet diagnostická rozvaha. Prvním krokem je vždy eliminace vyvolávajících příčin zvracení. Farmakologická léčba nevolnosti a zvracení představovala donedávna pro pestrost patogenetických mechanismu svízelný terapeutický problém. V klinické praxi se používala neuroleptika s centrálně tlumivým účinkem, pokrokem bylo zavedení inhibitoru dopaminových D2 receptoru. Zásadní obrat však přineslo až zavedení inhibitoru 5-HT3 receptoru. Ani tato léčiva však nejsou schopna stoprocentně eliminovat nevolnost a zvracení, a proto příspěvek podává přehled všech látek, které mohou být součástí kombinované léčby.

Úvod

Nevolnost a zvracení jsou symptomy, které se zpravidla vyskytují ve vzájemném sledu, i když mohou být zcela samostatným projevem onemocnění. Zatímco nevolnost (pocit „na zvracení“) je pouze nepříjemně vnímaný subjektivní symptom, zvracení muže mít pro nemocného závažné dusledky. Je-li opakované, vede ke ztrátě tekutin, k hypochlorémii a hypochloremické alkalóze. Ta je příčinou zvýšené exkrece kalia a natria, s následnou hypokalémií a dehydratací. Omezení příjmu potravy zhoršuje též energetickou bilanci nemocného. Usilovné zvracení muže být příčinou ruptury ezofagu (Boerhaaveuv syndrom) nebo pusobí lineární slizniční ruptury kardioezofageálního přechodu (syndrom Malloryho a Weise), jež se projeví hematemezou. Zvracení přináší též riziko možné aspirace zvratku do dýchacích cest se všemi nepříznivými dusledky. Je proto zřejmé, že je mimořádně duležité znát možnosti, jak nevolnosti a zvracení předcházet a jak tyto symptomy léčit. Pro správné pochopení léčby antiemetiky je nutné znát patogenetické mechanismy, které se na vzniku těchto symptomu podílejí.

Patogenetické mechanismy

Je pravděpodobné, že nevolnost i zvracení jsou zpusobeny stejnými mechanismy [20,22,35]. Rozdílný klinický projev je jen výsledkem ruzné intenzity vyvolávajících podnětu. Zvracení je pod kontrolou centra pro zvracení, které je umístěno v prodloužené míše, na spodině 4. komory. Toto centrum řídí a integruje na základě aferentních podnětu vlastní akt zvracení, prostřednictvím eferentních drah představovaných n. phrenicus k bránici (kontrakce bránice), spinálními nervy na svalovinu břicha (kontrakce svaloviny břicha) a spinálními nervy na žaludek a jícen (dilatace žaludku a dolního jícnového svěrače). Souhrou těchto eferentních podnětu dojde k vypuzení žaludečního obsahu (obr. 1).

Aferentní podněty přicházejí do centra pro zvracení z ruzných oblastí, jak je schematicky znázorněno na obr. 2. Nejčastěji z periferních (vagových) receptoru v trávicím ústrojí (při podráždění jícnu, při poruchách trávicího ústrojí, jako je např. žaludeční vřed, intestinální obstrukce aj.), ze žlučového ústrojí, z mezenteria, z peritonea i z oblasti koronárních cév (např. infarkt myokardu, zejména zadní stěny). Z oblasti CNS lze uvést podráždění vagových ganglií, nitrolebeční hypertenzi a psychogenní podněty. Z vestibulárního ústrojí vzniká podráždění při poruchách labyrintu (labyrintitis, Méni`erova choroba, kinetózy). Velmi významné jsou pak podněty z tzv. chemorecepční spouštěcí oblasti, což je struktura v těsné blízkosti centra pro zvracení, která představuje duležitý mezičlánek v indukci zvracení. Přenos emetogenních impulzu do chemorecepční oblasti je zprostředkován řadou humorálních pusobku (neurotransmiteru), z nichž má ústřední postavení serotonin (5-hydroxytryptamin). Ten se uvolňuje z chromafinních buněk trávicího ústrojí např. účinkem toxinu, farmak či radioterapie. Serotonin se váže na specifické receptory nacházející se na vagových zakončeních a po jejich aktivaci se impulz přenáší do chemorecepční oblasti a následně do centra pro zvracení [27]. Neurotransmise z periferie se zúčastňuje též histamin, substance P, somatostatin a systém gastrin-cholecystokinin [32]. Na přenosu z chemorecepční oblasti do centra pro zvracení se pak kromě serotoninu účastní též dopamin, acetylcholin, histamin a GABA (kyselina g-aminomáselná) [35]. Je zřejmé, že přenos emetogenních impulsu je poměrně komplikovaný proces. Zatím se daří terapeuticky ovlivnit jen některé jeho mezičlánky.

Je vhodné připomenout, že nauzea i zvracení jsou zpravidla provázeny ruznými vegetativními příznaky. Jsou to vazomotorické změny, zvýšená salivace a zrychlené dýchání, které se vysvětlují topografickou polohou příslušných řídících center v těsném sousedství centra pro zvracení v prodloužené míše.

Klinicky muže mít zvracení ruzné formy lišící se i určitými rozdíly v patogenetických mechanismech. Je to impulzivní zvracení („projectil“ vomiting) charakterizované náhlou emezí bez předchozí nevolnosti. Bývá příznakem nitrolebeční hypertenze provázející mozkové nádory. Opožděné zvracení se popisuje po protinádorové chemoterapii. Na rozdíl od běžného (akutního) zvracení bezprostředně po aplikaci emetogenní chemoterapie se muže zvracení objevit za více než 24 hodin po aplikaci cytostatické léčby a dosahuje maxima za 2–3 dny. Muže přetrvávat 6–7 dní, výjimečně i déle. Patogeneze je nejasná a nepochybně odlišná od akutního zvracení, jak dokládá i malá terapeutická účinnost inhibitoru 5-HT3 receptoru. Anticipační zvracení (psychogenní) se dostavuje na základě podmíněného reflexu např. při pohledu na připravenou infuzi s cytostatikem nebo po příchodu do zdravotnického zařízení. Vyskytuje se až u 30 % nemocných léčených emetogenní chemoterapií a vzniká na základě špatné zkušenosti s nevolností a zvracením z předchozí léčby. Dusledná profylaxe a léčba nevolnosti  již při prvním cyklu chemoterapie zamezí rozvoji tohoto typu zvracení.

Léčebné možnosti

Léčbě nevolnosti a zvracení musí nutně předcházet diagnostická rozvaha, na jejímž základě se nejprve snažíme eliminovat vyvolávající příčinu zvracení. Je tedy nejprve nutno vyloučit organické příčiny zvracení (obstrukce trávicího ústrojí, peritoneální dráždění, metabolické poruchy, poruchy vestibulárního ústrojí apod.). Pokud bylo zvracení opakované a lze předpokládat ztrátu tekutin, doporučuje se v první řadě substituce roztoky NaCl. Při zjištěné hypochlorémii a hypokalémii se podávají bilanční roztoky obsahující kalium (např. Ringeruv roztok nebo Darowuv roztok). Jen u těžké hypochlorémie je nutná aplikace chloridu amonného (50 ml jednomolárního roztoku, který se naředí nejméně 5 díly 5% glukózy nebo izotonickým NaCl) [38]. Teprve pak lze uvažovat o symptomatické léčbě antiemetiky. Zvláštní situaci představují případy, kdy jsou nevolnost nebo zvracení vyvolány iatrogenně a jsou pruvodním nežádoucím účinkem jiné léčby. Je tomu tak zejména u protinádorové chemoterapie a v menší míře i při aplikaci radioterapie a dále v souvislosti s některými operačními výkony. Zde je nutné podání antiemetik i profylakticky [10]. Protinádorová chemoterapeutika mají velmi rozdílnou emetogenní potenci, jak je patrné z tab. 1, kde jsou uvedena cytostatika, po jejichž aplikaci jsou nevolnost a zvracení pravidlem. Tento přehled muže být užitečným vodítkem při výběru antiemetogenní léčby, při níž je nutno zohlednit i ekonomické aspekty. Nejúčinnější (a nejnákladnější) antiemetika vyhrazujeme jen k profylaxi silně emetogenní chemoterapie, kde je výhodná i kombinovaná léčba [12].

Přehled klinicky používaných antiemetik

Farmakologická léčba nevolnosti a zvracení představovala donedávna pro pestrost patogenetických mechanismu svízelný terapeutický problém. V klinické praxi se používala neuroleptika s centrálně tlumivým účinkem, pokrokem bylo zavedení inhibitoru dopaminových D2 receptoru. Zásadní obrat však přineslo až zavedení inhibitoru 5-HT3 receptoru. Ani tato léčiva však nejsou schopna stoprocentně eliminovat nevolnost a zvracení, a proto považujeme za užitečné uvést přehled všech látek, které mohou být součástí kombinované léčby. S přihlédnutím k patogenetickým mechanismum lze rozdělit účinné látky k léčbě nevolnosti a zvracení do několika skupin.

Antagonisté 5-HT3 receptoru

Antagonisté 5-HT3 receptoru jsou nej-účinnějšími dostupnými antiemetiky [11,34]. Právě 5-HT3 receptory jsou z početné skupiny více než dvaceti identifikovaných receptoru 5-HT pro indukci zvracení nejvýznamnější. Mechanismus účinku antagonistu 5-HT3 receptoru se vysvětluje inhibicí těchto receptoru jak na periferii (zejména v GIT s následnou blokádou aferentních podnětu vedených n. vagus), tak v CNS (inhibice vzruchu z chemorecepční spouštěcí oblasti). K dispozici je několik látek, které se vzájemně liší nejen chemickou strukturou, ale též jistými rozdíly v biologické účinnosti (obr. 3). Souhrnně se označují jako „setrony“ [15]. Používané setrony jsou k dispozici v perorální i injekční formě. Podle některých autoru je perorální aplikace výhodnější pro možný lokální inhibiční účinek setronu na receptory  v trávicím ústrojí [4].

Ondansetron (Emeset, Emetron, Ondemet, Setron, Zofran) je nejdéle používaným antiemetikem této skupiny. Má relativně krátký biologický poločas eliminace (3–4 hodiny). Váže se nejen na 5-HT3 receptory, ale též na některé další receptory z rodiny 5-HT (5-HT1B,

5-HT1C) a na některé další receptory (a1-adrenergní, opioidní). Jeho vazba je kompetitivní. Proto muže být při silně emetogenním impulzu vytěsněn serotoninem, a jeho antiemetogenní pusobení se pak oslabí. Kromě antiemetogenního účinku zpomaluje ondansetron tranzit střevem a zvyšuje reabsorpci vody. Muže proto pusobit obstipaci. Používá se jak k léčbě zvracení, tak zejména k profylaxi. Doporučují se ruzná dávkovací schémata, např. 8 mg 1–2 hodiny před aplikací emetogenní chemoterapie v pomalé nitrožilní injekci, pak 8 mg per os každých 8–12 hodin po dobu 5 dnu. Lze podat i dávky vyšší (např. 32 mg v 50–100 ml fyziologického roztoku před chemoterapií s následnou perorální aplikací 8 mg každých 12 hodin. Antiemetogenní účinek se však při vysoké dávce významně nezvyšuje [5].

Tropisetron (Navoban) má podobné účinky, částečně inhibuje i receptory

5-THT4. Má delší biologický poločas eliminace (7–8 hodin). Indikace jsou obdobné jako u ondansetronu, je vhodný též k tlumení pooperační nevolnosti a zvracení [29]. Podává se v dávce 5 mg 1–2 hodiny před zahájením chemoterapie nebo před operačním výkonem [3].

Dolasetron (Anzemet) je velmi účinným antiemetikem. V játrech podléhá biotransformaci na přibližně 50x účinnější metabolit (hydrodolasetron) s biologickým poločasem eliminace 8 hodin [19]. Jeho nevýhodou je mírná kardiotoxicita, která muže být potencována při použití kardiotoxických cytostatik (antracykliny). Popisují se změny srdečního rytmu a prodloužení intervalu QT. Doporučená dávka je 100 mg (1,8–2,4 mg/kg) ve formě nitrožilního bolusu 15 minut před chemoterapií.

Granisetron (Kytril) je vysoce selektivní nekompetitivní  antagonista receptoru serotoninu s dlouhým biologickým poločasem eliminace (9–12 hodin). Nekompetitivní vazba zaručuje farmakodynamický účinek i při minimálních koncentracích léčiva [16,17]. Je 5x až 10x účinnější než ondansetron. Tlumí nevolnost a zvracení u více než 40 % nemocných rezistentních k léčbě ondansetronem. Na rozdíl od dolasetronu neovlivňuje kaliové a natriové kanály v myokardu, a neindukuje proto změny srdečního rytmu [8]. Doporučená dávka činí 3 mg 1–2 hodiny před zahájením emetogenní terapie.

Ramosetron (YM060) je tetrahydrobenzimidazolový derivát se selektivním, kompetitivním účinkem. Inhibuje nejen akutní cisplatinou indukované zvracení, ale jeví značnou účinnost i v léčbě opožděného zvracení [25,26]. Má též antidepresivní účinky. Má vyšší afinitu k 5-HT receptorum než výše uvedené setrony a jeho účinek je protrahovaný (až 48 hodin) [9,25]. V experimentu se jevil až 300x účinnější než ostatní setrony [26]. Urychluje vyprazdňování žaludku mechanismem nezávislým na 5-HT3 receptorech (gastroprokinetikum). Nejvíce klinických zkušeností bylo získáno v Japonsku, číně a Koreji. Doporučené dávky jsou 0,3–0,8 mg intravenózně

15 minut před chemoterapií.

Další setrony, jako jsou alosetron, azasetron, cilasetron nebo lerisetron, mají výraznější účinky na střevní motilitu, a proto našly uplatnění převážně v léčbě dráždivého tračníku a prujmu [14,31].

Antagonisté neurokininových receptoru

Antagonisté neurokininových receptoru jsou nově zaváděná antiemetogenní léčiva, která váží substanci P, tj. neuropeptid o 11 aminokyselinách [6,13]. Předpokládá se, že tento neuroeptid indukuje zvracení, jeho inhibice muže mít tedy výrazný antiemetogenní účinek. Receptory pro neurokinin 1 (NK-1) byly nalezeny v CNS a na vagových zakončeních. Jejich blokáda má výrazný antiemetogenní účinek, což bylo potvrzeno v klinických studiích [30].

Aprepitant (MK 869) je zatím jediný klinicky zkoušený NK-1 antagonista. Ve studiích II. fáze se jevil jako velmi účinné antiemetikum jak v samostatném podání, tak zejména v kombinaci s dexamethasonem nebo se setrony. Používá se též hydrosolubilní proléčivo s kódovým označením L-754030. Kromě antiemetogenních účinku mají antagonisté NK-1 receptoru výrazné účinky antianxiózní [6,33].

Antagonisté dopaminových receptoru

Antagonisté dopaminových receptoru patřily donedávna k nejpoužívanějším antiemetikum. Tlumí emetické podněty z periferie, ale pusobí antagonisticky zejména na centrálních dopaminových receptorech [21]. Ovlivňují motilitu trávicího ústrojí (prokinetika). Stimulují evakuaci žaludku, pruchod tenkým střevem a zvyšují tonus dolního jícnového svěrače. Do této kategorie patří několik farmakologických skupin.

Substituované benzamidy

Hlavním představitelem je metoclopramid (Cephalgan, Cerucal, Degan, MCP Hexal, Pramidin). Běžné dávky (10–20 mg 3x denně) většinou nestačí k eliminaci zvracení u silně emetogenní chemoterapie. Zde se doporučovaly vysoké dávky nitrožilně (3–5 mg/kg v infuzi). Při těchto dávkách tlumí metoclopramid vedle dopaminových receptoru i 5-HT3 receptory. Bohužel, se stoupající dávkou přibývá nežádoucích účinku, zejména extrapyramidových příznaku [18,35]. Zvyšuje hladinu prolaktinu, muže se objevit gynekomastie a galaktorea. Přes tyto nevýhody zustává metoclopramid i dnes duležitou součástí komplexní léčby antiemetiky. Snahy o eliminaci nežádoucích účinku metoclopramidu vedly k syntéze dalších substituovaných benzamidu. Z nich se nejvíce rozšířil alizaprid doporučovaný v dávce 3x denně 100 mg, dále je možno použít cisaprid (Prepulsid, Prokinetin), bromoprid a trimethobenzamid.

Fenothiaziny

Jsou to neuroleptika, která vedle antipsychotického a psychosedativního účinku jeví v ruzné intenzitě též antiemetogenní účinky. Pusobí na centrálních dopaminových receptorech.

Nejznámější látkou celé skupiny je chlorpromazin, který má stejně jako levomepromazin relativně slabé antiemetogenní účinky. Výhodnější jsou fenothiazinové deriváty s postranním piperazinovým řetězcem, jejichž hlavními reprezentanty jsou prochlorperazin (Prochlorperazin) a thiethylperazin (Torecan). Podávání fenothiazinu bývá provázeno některými nežádoucími účinky. Je to pocit suchosti v ústech, parkinsonský syndrom, psychomotorický neklid a ortostatická hypotenze.

Butyrofenony

Butyrofenony jsou deriváty kyseliny

g-aminomáselné, jež mají antipsychotické a sedativní účinky. Současně tlumí nevolnost a zvracení. Patří mezi ně haloperidol s omezenými sedativními účinky a dehydrobenzperidol. Přednost se však dává spíše dalšímu butyrofenonovému derivátu, kterým je domperidon (Motilium). Domperidon proniká jen v malé koncentraci hematoencefalickou bariérou, což vysvětluje jeho omezené sedativní a extrapyramidové nežádoucí účinky. Pusobí zvýšené uvolňování acetylcholinu v myenterickém plexu účinkem na 5-HT4 receptory. Neovlivňuje muskarinové a dopaminové receptory. Vzhledem k výskytu kardiotoxicity po nitrožilní aplikaci se používá výhradně jeho perorální léková forma, a to v dávkách 10–20 mg 3x denně.

Glukokortikosteroidy

Glukokortikosteroidy mají ve vyšší dávce zřetelný antiemetogenní účinek [7]. Mechanismus účinku je nejasný, snad se uplatňuje inhibice prostaglandinu. Nejúčinnější je v tomto ohledu nitrožilně podaný dexamethason (10–20 mg) nebo methylprednisolon (150–500 mg). Lze však podat i prednison (100 mg denně per os). Glukokortikosteroidy mají synergický účinek se setrony a jsou účinné zejména u opožděného zvracení.

Antagonisté histaminových H1-receptoru

Antagonisté histaminových H1-receptoru patří k centrálně pusobícím antiemetikum. Mají též antimuskarinový účinek. Některá z léčiv této skupiny, např. moxastin (Kinedryl) nebo embramin (Medrin), našla uplatnění v léčbě nevolnosti provázející kinetózy. U onkologicky nemocných lze jako doplňkový lék použít diphenhydramin (Benadryl N) v dávkách 25–50 mg po po 8 hodinách.

Antagonisté muskarinových receptoru

Jsou to látky s parasympatolytickým účinkem. Mohou být nejvýše doplňkovými léky. Pusobí totiž převážně periferním mechanismem (tlumí vagový reflex zvracení) a neovlivňují podněty zprostředkované chemorecepční spouštěcí oblastí. Do této skupiny patří atropin nebo scopolamin. Nevýhodou obou léčiv jsou časté nežádoucí účinky (suchost v ústech, porucha akomodace, zácpa, tachykardie).

Benzodiazepiny (anxiolytika)

Přípravky této skupiny nemají přímý antiemetogenní účinek, ale jsou vhodným doplňkem léčby, neboť omezují nepříznivou psychickou reakci nemocného na zvracení. Vlastní mechanismus vzniku zvracení by snad mohly ovlivnit svým účinkem na GABA (potencují inhibiční účinky tohoto mediátoru). Za nejvhodnější látky této skupiny se považují diazepam, lorazepam, popř. alprazolam.

Kanabinoidy

Kanabinoidy mají silné antiemetogenní účinky [36]. Patří mezi ně především

d-9-tetrahydrocannabinol, účinná látka hašiše a marihuany. Kromě antiemetogenního pusobení má tato látka účinky halucinogenní a vyvolává vznik závislosti. Podobně i syntetické přípravky, jako je dronabinol nebo polosyntetický nabilon, mají silné psychotropní účinky. V čR se nepoužívají a nejsou zde ani registrovány.

Jiné léčebné možnosti

Pro úplnost lze uvést, že mírné antiemetogenní účinky má též pyridoxin (vitamin B6) v dávkách 200–300 mg denně. Používá se spíše k léčbě nevolnosti po radioterapii. Podpurný význam muže mít též akupunktura [23], muzikoterapie a úprava dietního režimu. Doporučuje se přijímat spíše chladné pokrmy, v malých dávkách.

Obecné zásady léčby antiemetiky u onkologicky nemocných

Hlavní indikací nejúčinnějších antiemetik je léčba nevolnosti a zvracení v pruběhu intenzivní protinádorové léčby. Proto zde budou shrnuty hlavní obecné principy pro tyto situace:

– Je třeba mít na paměti, že profylaxe nevolnosti a zvracení je vždy účinnější než léčba rozvinutých příznaku. Kromě toho nedostatečně léčená nevolnost a zvracení zvyšují riziko vzniku anticipačního zvracení. Zásady profylaktického podání platí nejen pro chemoterapii, ale též pro radioterapii v případech, kdy je zvýšená pravděpodobnost těchto příznaku (např. při celotělovém ozáření) [24]. Po operacích bývá nevolnost častá po orchidektomii, po operacích na středním uchu a po některých gynekologických výkonech [37]. Při předpisu léčby antiemetiky bereme úvahu i vyšší riziko nevolnosti a zvracení u žen, mladých jedincu, abstinentu a u nemocných s konkomitantní chemoterapií.

– Setrony použijeme jen v případě léčby silně emetogenními cytostatiky (cisplatina, streptozocin, dacarbazin, vysoké dávky oxazafosforinu, dactinomycin). I zde někdy postačí úvodní dávka setronu, na niž v dalších dnech naváže podávání metoclopramidu, popřípadě v kombinaci s glukokortikosteroidy nebo dalšími antiemetiky [1].

– Při léčbě mírně emetogenními cytostatiky zpravidla postačí standardní antiemetogenní léčba, tj. metoclopramid, nebo jeho kombinace s dexamethasonem (20 mg denně).

– K léčbě oddáleného zvracení se zdá účinnější kombinace metoclopramidu s dexamethasonem ve srovnání se setrony.

Dodržení těchto zásad zajistí nemocnému potřebný komfort při přiměřených ekonomických nákladech. Nesmíme zapomínat, že léčba nemocného se nemuže omezit jen na aplikaci farmak. Nevolnost a zvracení jsou do značné míry ovlivňovány i psychickými impulzy. Jinými slovy, vhodná komunikace s nemocným a péče o jeho psychický stav mohou významně potencovat účinky ordinovaných léku.