Současné možnosti léčby průlomové bolesti u onkologických pacientů

Současné možnosti léčby průlomové bolesti se nástupem rychlých forem fentanylu výrazně zlepšily. Fentanyl je silný opioid, který se váže na opioidní receptory m, k, d. Největší afinitu má k m-receptorům. Nové aplikační formy jsou schopny účinně, rychle a bezpečně zmírnit ataky průlomových bolestí, což potvrzují četné klinické studie. Důležitá je postupná titrace během podávání. Pro pacienty jsou tyto nové aplikační formy jednoduchou a bezpečnou metodou léčby průlomové bolesti. K léčbě průlomové bolesti patří také adjuvantní analgetika.

Úvod

Bolest je zkušenost, kterou prožije až 30 % pacientů podstupujících onkologickou léčbu generalizovaného onkologického onemocnění s metastázami a více než 70 % onkologických pacientů v pokročilých stadiích onemocnění bez generalizace [1].

Nádorová bolest je různorodá, pokud budeme vyhodnocovat její charakter (tab. 1). Závisí na mnoha faktorech, které zahrnují mimo jiné typ a stadium onkologického onemocnění, léčbu a toleranci pacienta k bolesti. V klasické učebnici bolesti Challenge of Pain poukázali Melzack a Wall [2] na to, že ve srovnání s jinými druhy bolesti je nádorová bolest samostatným typem bolesti, a zdůraznili, že by se k ní mělo přistupovat diferencovaně. V roce 1986 zveřejnila Světová zdravotnická organizace (WHO) soubor pokynů k léčbě nádorové bolesti na základě třístupňového analgetického žebříčku [3]. Hlavním cílem pokynů WHO bylo vhodnou formou podpořit předepisování silných opioidů, protože léčba bolesti u onkologických pacientů byla opakovaně odborníky posuzována jako zcela nedostatečná. Mezi hlavní příčiny nedostatečné preskripce opioidů patřily obavy ze vzniku návyku, tolerance a zneužívání těchto látek. I přes velké zkušenosti s efektivitou a účinností silných opioidů byl opakovaně kritizován třetí stupeň analgetického žebříčku WHO pro nedostatek validních dat k podpoře tohoto doporučeného postupu [4]. Mezi nejvíce používané opioidy v léčbě nádorové bolesti dosud stále patří morfin, který také dodnes zůstává jejím základním lékem. Je však třeba říci, že i přes velkou zkušenost lékařů s preskripcí morfinu a navzdory jeho široké dostupnosti v různých lékových formách neexistují nezvratné důkazy o jednoznačné výhodě léčby bolesti jedním či druhým opioidem [5]. Přibližně 10–30 % pacientů léčených perorální formou morfinu nemá očekávaný přínos z léčby kvůli nežádoucím účinkům, nedostatečné analgezii nebo kvůli kombinaci nežádoucích účinků a nedostatečné analgezie [6]. Individualizace léčby je potřebná hlavně k minimalizaci nežádoucích účinků a ke zlepšení opioidní odezvy pacienta. V současné době už je známo, že se individuální reakce pacientů na podání opioidů výrazně liší. Pacienti, u nichž byl zjištěn neadekvátní analgetický účinek a špatná snášenlivost jednoho opioidu, budou s vysokou pravděpodobností bez problémů tolerovat jiné opioidy.

Rotace opioidu se doporučuje při nepříznivých účincích, pokud je pomyslná analgetická rovnice vychýlena směrem k nežádoucím účinkům, a to navzdory dostatečné adjuvantní léčbě. Nahrazením opioidů a používáním nižších dávek, než se by se očekávalo (podle tabulek ekvivalence a konverze), je možné ve většině případů nejen snížit nebo zmírnit příznaky závislosti na opioidech, ale také zlepšit analgezii a celkovou opioidní odezvu. Tato strategie využívá aplikace nižších dávek alternativních opioidů u pacientů, kteří reagují na vysoké dávky morfinu. Biologický základ pro individuální variabilitu a citlivosti na různé opioidy je multifaktoriální a některé aspekty zůstávají stále nejasné [7].

Koncept ekvianalgezie je těžké uplatňovat v klinickém prostředí, kde pacienti trpí řadou nežádoucích účinků opioidů, a navíc s nedostatečnou analgezií. Často jsou také v kritickém stavu, který vyžaduje okamžitý zásah. Mnoho pacientů vyvine toleranci k většině nežádoucích účinků opioidů (např. nauzea/zvracení nebo nadměrná sedace) za několik dní po nastavení analgetické léčby. Nicméně je jisté, že někteří pacienti nemusí být schopni tolerovat perorální léky, protože mají problém s motilitou jícnu nebo trpí gastrointestinální obstrukcí (např. pacienti s karcinomy hlavy a krku nebo jícnu či s obstrukcí střeva).
Mezi novější a nyní již dobře zavedené aplikační formy patří transdermální podávání opioidů, kde je výhodou udržování vyrovnané plazmatické koncentrace účinné látky a jednoduchá aplikace pro pacienty. V náplasťové formě jsou k dispozici dva opioidy – fentanyl a buprenorfin.

Průlomová bolest

Za průlomovou bolest (breakthrough pain) považujeme náhlé, přechodné a krátkodobé vzplanutí bolesti, které se nejčastěji objevuje u pacientů s trvalou léčbou opioidy. Průlomová bolest představuje přechodné zhoršení bolesti u pacientů s dobře kontrolovanou základní bolestí [8]. Trvalá bolest (background pain) je charakterizována jako trvalá perzistentní bolest u nádorového onemocnění [9]. Graf 1 ukazuje typické epizody průlomové bolesti doprovázející bolest stálou.

Většina pacientů byla dle průzkumů dlouhodobě nespokojena s léčbou průlomové bolesti [10]. Častým důvodem, proč průlomová bolest nebyla cíleně a adekvátně léčena, je fakt, že ataka průlomové bolesti odezněla dříve, než dostupná analgetika začala účinkovat [11]. Důležité je pacienta podrobně vyšetřit a zeptat se na stěžejní momenty vzniku průlomové bolesti, viz tab. 2 a 3.

Téměř 50 % atak průlomových bolestí dosáhne svého maxima v průběhu 5 minut od vzniku bolesti. Do 15 minut od vzniku dosáhne průlomová bolest svého maxima až u 60 % jedinců. Důležité je srovnání působení morfinu podávaného per os, který začne účinkovat do 30 minut a jeho plazmatická hladina se udrží 4 hodiny, a fentanylu podávaného intranazálně, sublinguálně nebo bukálně, který začne účinkovat cca za 5 až 10 minut od podání a plazmatickou hladinu udrží průměrně hodinu. Základní rozdíly vidíme při srovnání základních farmakokinetických parametrů morfinu a fentanylu (tab. 4).

Fentanyl a jeho nové formy pro léčbu průlomové bolesti

Dlouhodobě trvala potřeba dostupnosti jednoduše aplikovatelné formy analgetika zajišťující účinnou kontrolu průlomové bolesti u pacientů s chronickými bolestmi, především v souvislosti s nádorovým onemocněním. Nové analgetikum vyvíjené k léčbě průlomové bolesti mělo být vysoce potentní s jednoduchým způsobem podání, rychlým nástupem účinku, který by měl trvat relativně krátkou dobu, s dobrou účinností, minimem nežádoucích účinků a finanční dostupností.

Fentanyl je agonista na µ-opioidních receptorech, je vysoce lipofilní, volně rozpustný v organických rozpouštědlech a mírně rozpustný ve vodě. Fentanyl obsahuje jádro piperidinu (obr. 1), který hraje důležitou roli v jeho účinnosti. Piperidinové jádro usnadňuje spojení s m-opioidními receptory. Fentanyl je potentnější než morfin. Fentanyl působí také na serotoninových receptorech, protože jeho analgetický efekt se snižuje v kombinaci s antagonisty na receptorech 5-HT_1A. Fentanyl je schopen se extenzivně vázat na bílkoviny a zároveň je málo rozpustný ve vodě, má velký distribuční objem a vysokou molekulovou hmotnost, a proto jej není možné oddialyzovat. Fentanyl je metabolizován hlavně N-dealkylací na norfentanyl (4-N-[N-propionylanilino]piperidin) a hydroxyfentanyl, které jsou přítomny v plazmě a v moči. Izoformy cytochromu P-450, které se vyskytují v tenkém střevě, jsou zodpovědné za first-pass metabolismus fentanylu, pokud je podáván per os. Fentanyl může být podáván transdermálně, intravenózně, subkutánně, transmukozálně, intranazálně a sublinguálně.

Sublinguální tablety fentanylu

Sublinguální fentanyl se podává přímo pod jazyk, kde je produkováno velké množství slin, což umožňuje rychlé rozpuštění tablety. Pokud má pacient sucho v ústech, zvlhčí dutinu ústní jednoduše vodou a pak následovně tabletu užije. Ústní sliznice se vyznačuje vysokou permeabilitou a vaskularizací, což umožňuje rychlou absorpci fentanylu a potřebný rychlý nástup analgetického účinku. Cílem randomizované, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené studie fáze III bylo zhodnocení změn v intenzitě bolesti a ústupu bolesti. Do titrační fáze bylo zařazeno 131 pacientů, z toho do 12měsíční bezpečnostní fáze vstoupilo celkem 72 pacientů. Snížení intenzity bolesti po podání sublinguálního fentanylu bylo statisticky významně lepší než u placeba a statisticky významný efekt byl pozorován již 10 minut po podání. Léčba sublinguálním fentanylem byla dobře tolerována po celou dobu 12 měsíců [12]. Další studie hodnotila změnu v intenzitě bolesti v dávkách 100, 200 a 400 µg fentanylu oproti placebu. Aplikace všech sil a placeba byla podávána v náhodném pořadí při čtyřech epizodách bolesti. Do studie bylo zařazeno 38 pacientů, z nichž 23 studii dokončilo. Intenzita bolesti se statisticky významně snížila po podání 400 µg ve srovnání s placebem po 15 minutách (p = 0,005). Již po 5 minutách od podání byl zaznamenán trend snížení intenzity bolesti. Dávky 100 a 200 µg ukázaly pouze trend směrem ke zlepšení úlevy od bolesti. Výskyt nebo závažnost nežádoucích účinků se nezvyšovaly s rostoucí dávkou fentanylu [13].

Bukální tablety fentanylu

Tablety se užívají na začátku epizody průlomové bolesti. Tablety by měly být vyjmuty z obalu těsně před podáním mezi dáseň a tvář. Alternativně může být tableta rozpuštěna pod jazykem. Tablety se obvykle rozpustí ve 14.–25. minutě od podání; dochází k uvolnění účinné látky, která se vstřebává přímo do krevního řečiště. Po 30 minutách může pacient zbylé kousky tablety polknout a zapít sklenicí vody. Tablety se nesmí lámat nebo drtit a neměly by se cucat, žvýkat nebo polykat celé. Pacienti by neměli jíst ani pít nic, pokud je tableta v ústech.

Bukální tableta fentanylu byla účinnější než placebo při snižování bolesti v následujících studiích [14, 15]. V první studii poklesla intenzita bolesti v průměru o 3,2 bodu za 30 minut po podání ve srovnání s placebem. Ve druhé studii intenzita bolesti poklesla o 9,7 bodu za 60 minut po podání ve srovnání se změnou o 4,9 bodu proti placebu.
Bezpečnost a účinnost bukálních tablet fentanylu byla hodnocena u pacientů, kteří užívali opioidy, na začátku epizody průlomové bolesti. Pro každou epizodu průlomové bolesti byla intenzita bolesti hodnocena před atakou a po ní a u 67 % pacientů bylo možno jednoduše vytitrovat účinnou dávku.

Intranazální fentanyl

Intranazální aplikace fentanylu je umožněna díky vysoké propustnosti nosní sliznice pro lipofilní látky s celkovým objemem nosní dutiny 15–20 ml a povrchem nosní sliznice 150–180 cm². Intranazální epitel má husté cévní zásobení s velmi vysokou krevní perfuzí, která umožní rychlou absorpci intranazálně aplikovaných látek, především liposolubilních. Intranazální podávání obchází jaterní first-pass metabolismus, výhodou je tato aplikační forma také u pacientů s xerostomií a nebo mukozitidou dutiny ústní. Pro pacienty tato forma podání opioidu představuje neinvazivní a snadný způsob aplikace, okamžitou úlevu od bolesti a aplikační formu, kterou pacient může kdykoliv a kdekoliv použít [16]. Původně byl intranazální fentanyl vyvíjen a zkoušen pro léčbu akutní pooperační bolesti. Ve studii Christrupa a kolektivu z roku 2008 [17] bylo srovnáváno podávání fentanylu intravenózní a intranazální, hodnocena byla především bezpečnost a účinnost při jednorázovém podání fentanylu. Studie byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, zařazeni byli pacienti podstupující oboustrannou extrakci molárů. Zúčastnilo se jí 24 pacientů a 23 z nich studii dokončilo. Placebo bylo připraveno a podáváno společně jak pro intranazální, tak pro intravenózní podání. Každý pacient dostal jak intranazální, tak intravenózní fentanyl. Hodnoceny byly čtyři různé dávky fentanylu, a to 75, 100, 150 a 200 µg, a sledovány byly následující parametry: změna (Δ) intenzity bolesti (PI) v období 0–60 minut od podání, doba do nástupu účinku, délka trvání analgetického účinku, celkové vnímání účinnosti v odstupu čtyř hodin po podání/nebo v době podání záchranné léčby. Hodnocenými ukazateli byly nežádoucí účinky, snášenlivost obou aplikačních forem fentanylu a celková bezpečnost léčby. Z farmakokinetických parametrů byly hodnoceny t_max (čas, za který je dosaženo maximální koncentrace léku v plazmě po aplikaci), c_max (maximální koncentrace – peak – léku v plazmě) a AUC (zbytková hodnota léků v krvi za určitý čas). Tab. 5 shrnuje nejdůležitější farmakokinetické parametry.

Adjuvantní léčba

Antidepresiva a antiepileptika jsou nejčastěji podávána jako koanalgetika v kombinaci s opioidy, a to zejména při přítomnosti neuropatické bolesti. Gabapentin se ukázal jako účinný při snižování bolesti a dysestezie, ale nikoliv alodynie, ve srovnání s placebem u pacientů s neuropatickou onkologickou bolestí, která nebyla dostatečně kontrolována podáváním opioidů systémově [18]. Podobně amitriptylin byl schopen celkově snížit bolest, ale produkoval více centrálních nežádoucích účinků ve srovnání s pacienty, kteří užívali opioidy samostatně [19]. V léčbě průlomové bolesti je poměrně zásadní, aby trvalá perzistentní bolest byla dobře kontrolována, a to se většinou podaří při kombinaci opioidů a koanalgetik.