Současné možnosti léčby roztroušené sklerózy

Z těchto patogenetických poznatků se v současné době odvozuje i přístup k léčbě. Již dávno nejde pouze o léčbu akutních vzplanutí choroby (atak) kortikosteroidy. Akutních klinických událostí je přibližně desetkrát méně, než je počet nových zánětlivých lézí patrných na MRI, proto je od počátku 90. let minulého století přijata idea nutnosti dlouhodobé léčby.

Rigorózní klinické studie provedené v 90. letech minulého století s interferonem b a glatiramer acetátem u remitentní roztroušené sklerózy [3] ukázaly jasně, že tyto biologické léky mají schopnost snížit počet akutních atak nemoci, a to přibližně o 30 % oproti placebu, tedy ve skutečnosti přibližně o 50–60 %. Protože velká většina ničení tkáně CNS je způsobena těmito akutními atakami, které se vyznačují různou mírou klinické úpravy stavu (a tedy různou mírou ničení axonů v lézi) [4], omezení počtu atak vede v dlouhodobém horizontu k oddálení invalidity. Tento fakt nemůže být samozřejmě odvozen z původních klinických studií, protože ty srovnávaly účinnou látku s placebem pouze po dobu dvou let, což je z hlediska délky onemocnění málo relevantní, i tak však naznačily trendy, které potvrzuje naše každodenní klinická zkušenost. Ta ovšem také při sledování velkých souborů ukázala, že záleží na stupni invalidity pacienta při zahájení léčby. Původní koncept poskytnutí biologické léčby až pacientovi, „který je na tom dostatečně špatně“, jehož choroba je velmi aktivní a invalidita značná, se ukázal jako zcela scestný. Tkáň CNS není nahraditelná a dosud užívané léky mají především protizánětlivý účinek. Jejich neuroprotektivní působení je tedy sekundární – projevuje se omezením zánětu, tedy omezením poškozování tkáně. Co je již ztraceno, nelze vrátit zpět. To potvrdily i klinické studie s těmito léky u sekundární progrese RS, které byly vesměs velkým zklamáním [2].

V prvním desetiletí našeho století byly provedeny klinické studie s interferonem b a glatiramer acetátem. Do těchto studií byli zařazeni pacienti, u nichž se vyvinuly první klinické příznaky podezřelé z demyelinizační příhody a u kterých bylo na tuto možnost vysloveno podezření z nálezu na MRI a zároveň byla vyloučena jiná příčina této příhody [5–9].

Ačkoli design těchto studií není zcela shodný, ani populace pacientů není úplně totožná, ukázaly všechny tyto studie překvapivě shodné výsledky. Pacienti léčení od počátku byli postiženi druhou atakou onemocnění v průměru za dvojnásobnou dobu oproti pacientům, kteří dostávali placebo. Vliv na snížení zánětlivých změn na MRI byl ještě nápadnější. Koncept časné léčby RS se tedy dostal do popředí současného léčebného algoritmu. Dlouhodobým používáním těchto dvou základních léků první volby máme k dispozici dostatek bezpečnostních dat, která nám dávají do rukou účinný nástroj pro terapii všech nově diagnostikovaných pacientů s klinicky izolovaným syndromem (CIS), i když bereme v úvahu, že dvě třetiny z těchto nemocných jsou ženy, mnohé z nich v období, kdy mohou plánovat těhotenství. Vliv na oddálení invalidity se samozřejmě na začátku nemoci prokazuje velmi obtížně. Nemůžeme takový průkaz od těchto studií ani očekávat, protože použití placeba po dobu více než dvou let je neetické, zvláště když již víme, že dosud provedené studie ukázaly efekt na oddálení druhého relapsu. Přesto studie BENEFIT, v níž část pacientů dostávala interferon b od první příhody a část pacientů, kterým bylo podáváno placebo, byla interferonem b léčena od druhé ataky, ukázala po prvních dvou letech rozdíl i v parametru EDSS (Expanded Disability Status Scale, škála kombinující neurologický nález a invaliditu) [10]. I z teoretického hlediska je samozřejmě tato představa nejpřijatelnější – zasáhnout proti zánětu v začátku choroby vede k omezení destrukce tkáně v zánětlivých ložiscích [11]. Koncept léčby po první demyelinizační příhodě se prosazoval do praxe zvolna, v Evropské unii (EU) je tato léčba hrazena od roku 2005, v České republice od roku 2009. Odpůrci tohoto konceptu argumentovali především tím, že ne každá demyelinizační příhoda se vyvine v RS. Klinické studie u CIS však jednoznačně ukázaly, že až 90 % pacientů, kteří mají první demyelinizační příhodu a nález alespoň dvou nesymptomatických lézí na MRI, vyvine RS definovanou diseminací v čase podle McDonaldových kritérií z roku 2001 již během prvních dvou let sledování. Dalším argumentem bylo, že může jít o benigní RS, která léčbu nebude vyžadovat, protože pacient bude stabilizovaný a nebude mít téměř žádnou invaliditu ani za 10 let.

U pacientů s nedostatečným nebo parciálním efektem léků první volby je nutno včas přistoupit k tzv. eskalaci léčby [16]. Další ataka může přinést následky v podobě další ztráty axonů a nedostatečného uzdravení, a tím samozřejmě nástup invalidity pacienta. Do roku 2007 byly k eskalaci určeny pulsy cytostatik – mitoxantronu schváleného FDA [17] a „off-label“ cyklofosfamidu. Léčba byla zatížena vedlejšími účinky, užívala se proto většinou až na začátku chronické progrese, měla tedy i diskutabilní a většinou krátkodobý účinek. Mitoxantron měl své limity v dávce kvůli své kardiotoxicitě (140 mg/m2 kumulativní dávky), ukázalo se však, že daleko závažnějším problémem léčby mitoxantronem je akutní myeloidní leukemie (TRAL, therapy-related acute leukaemia), která postihuje jednoho z 333 léčených a je ve 25 % případů fatální [18]. TRAL se může rovněž s odstupem času vyskytnout i po kumulativní dávce 60 mg/m2. Účinek na snížení aktivity nemoci je přechodně dramaticky efektní, stejně tak i účinek na snížení počtu gadolinium vychytávajících lézí na MRI; není však jasné, jakou léčbu by bylo možno použít po dosažení kumulativní dávky, pokud se nedostavil dostatečný efekt předchozího podávání léčby první volby. Samozřejmě ani léčba cyklofosfamidem není prosta nebezpečí vedlejších účinků, hrozí především karcinom močového měchýře a velmi vzácná hemoragická cystitida. Je však možné provádět úspěšnou prevenci (hydratace, včasné léčení uroinfekcí, cystoskopie a cytologie jednou ročně); kumulativní dávka představuje 50–85 g. Poslední studie ukazují shodnou účinnost obou látek [19, 20].

Diskutována je i možnost použití obou léků krátkodobě v začátku nemoci jako tzv. indukční terapie, která má masivně utlumit zánět tak, aby se dále mohlo v léčbě pokračovat bezpečnými léky první volby [21]. Tento postup by měl však být vyhrazen pouze tam, kde existují varovné signály o vysoké aktivitě a rychlé progresi onemocnění (těžká motorická či mozečková ataka na začátku onemocnění, neúplná remise po první atace, velký objem hyperintenzních MRI ložisek na začátku nemoci, rychlá progrese atrofie CNS na počátku nemoci). Obtížně použitelný je tento postup u mladých žen, kde lze očekávat plánování těhotenství, je třeba zodpovědně vážit rizika (rychlá invalidizace) a přínos (stabilizace choroby).

Stále však v našem terapeutickém arzenálu chyběla perorální léčba. I když pacient i lékař oceňuje, že na rozdíl od situace před 15 lety existují nyní léky schopné změnit přirozený průběh nemoci, jejich injekční forma mnohde na světě vede po delší době ke ztrátě compliance.

V září roku 2010 byl FDA registrován první perorální lék pro remitentní RS. Účinnou látkou je fingolimod, tedy látka se zcela novým mechanismem účinku: váže se na sfingosin-1-fosfátový receptor, který je posléze v buňce internalizován a degradován. Naivní a centrální paměťové T lymfocyty (nikoli efektorové) jsou zadrženy v uzlinách a jejich počet v cirkulaci klesá při zachování jejich funkčních vlastností. Nejsou destruovány [26]. Klesá počet cirkulujících T lymfocytů, čímž se snižuje i pravděpodobnost jejich vstupu do CNS a vzniku zánětlivých ložisek. Fingolimod byl testován v několika klinických studiích fáze III proti placebu i proti interferonu b a ukázal téměř dvojnásobnou efektivitu, podpořenou výsledky na MRI [27, 28]. Registrován je preparát s obsahem 0,5 mg fingolimodu, který se podává jednou denně. Tato dávka je stejně účinná jako vyšší testované dávky (5 mg a 1,253 mg), ale její bezpečnost je vyšší. Bezpečnostní data jsou velmi příznivá, ve všech studiích bylo sledováno více než 4000 pacientů. Přestože jde o imunomodulační preparát, počet běžných infekcí není vyšší, zvyšuje se pouze počet infekcí dolních cest dýchacích. S první dávkou je spojen výskyt bradykardie, která trvá několik hodin a je reverzibilní, někdy výskyt A-V bloku 1. až 2. stupně, opět plně reverzibilního. Vzácně se může vyskytnout makulární edém, který je reverzibilní po vysazení léku. Nejčastěji je diagnostikován v prvních třech měsících terapie. Objevilo se zvýšení hladiny jaterních transamináz (ALT), které však vedlo k ukončení léčby jen vzácně, většinou došlo ke spontánnímu poklesu koncentrace a nedošlo k žádnému poškození jater.

Podání jedné tablety za den je samozřejmě krokem kupředu v léčbě RS, předpokládá se i dosažení daleko vyšší adherence pacienta, než je tomu u injekčních preparátů. Nároky na efektivitu léků pro terapii RS se obecně zvyšují, přítomnost relapsů, progrese klinického stavu nebo aktivita přítomná na MRI se začínají považovat za známky selhání účinnosti a doporučuje se neváhat se změnou léčby. Ta se musí odehrát včas, aby nedošlo k nevratnému poškození CNS ztrátou axonů. Prognóza pacientů s RS se tak zlepšuje, což povede v budoucnu (a s příchodem dalších nových léků) k menším ztrátám socioekonomickým. Registrace fingolimodu v EU se očekává v únoru až březnu 2011.