Současné možnosti očkování proti virové hepatitidě A a B

"Žloutenka" je nemoc známá již ze starověku. Již na začátku druhé světové války bylo zřejmé, že existují dva odlišné typy onemocnění, a to virová hepatitida A (VHA, infekční žloutenka) a virová hepatitida B (VHB, sérová žloutenka). Obě infekce však zůstávají i v současnosti závažným zdravotním a sociálním problémem. Prodělané onemocnění VHA zanechává celoživotní imunitu vyjádřenou protilátkami třídy IgG. K aktivní imunizaci proti VHA monovalentními vakcínami je u nás registrováno několik inaktivovaných očkovacích látek, které se používají ve dvoudávkovém schématu (měsíc 0, 6-18). Prevencí proti VHB je očkování pomocí rekombinantních vakcín aplikovaných rizikovým skupinám nebo implementovaných do "povinného očkování". U nás registrované očkovací látky se aplikují intramuskulárně v klasickém schématu (měsíc 0, 1. a 6.) anebo v alternativním schématu (měsíc 0, 1., 2. a 12 nebo den 0, 7, 21 a měsíc 12.) pro rychlejší navození protekce. Očkování proti VHB je u nás od roku 2002 zařazeno mezi tzv. povinná očkování. Mnoho osob i v naší populaci (cestovatelé, někteří zdravotničtí pracovníci, injekční uživatelé drog, osoby onemocnělé VHC, a především pak naše děti při přechodu do adolescence) je ohroženo zároveň jak VHA, tak i VHB. Z důvodu kombinace rizika obou hepatitid je velmi výhodné aplikovat těmto osobám kombinovanou očkovací látku proti VHA a VHB.

Úvod

„Žloutenka" je nemoc známá již ze starověku. Smrtelný mor, při kterém jeho oběti zežloutly, byl zaznamenán v Babylonu v 5. století před naším letopočtem. Hippokrat, píšící před více než 2000 roky, zaznamenal podobné epidemie v antickém Řecku a Římě. Na začátku druhé světové války bylo zřejmé, že existují dva odlišné typy onemocnění, a to „infekční" hepatitida (virová hepatitida A, VHA) a „sérová" hepatitida (virová hepatitida B, VHB). Australan Blumberg detekoval v roce 1965 [1] tzv. Australský antigen (povrchový antigen viru virové hepatitidy B) a Dane identifikoval původce virové hepatitidy B v roce 1970 [2]. Původce virové hepatitidy A byl izolován ze stolice infikovaných subjektů o tři roky později [3]. VHA a VHB patří k nejběžnějším infekčním onemocněním světa [4]. Obě infekce však zůstávají i v současnosti závažným zdravotnickým problémem, protože například ve světě je odhadem na 1,4 milionu případů VHA ročně [5] a 300–500 milionů chronických nosičů viru VHB. Ačkoliv jsou původci VHA a VHB a cesty jejich přenosu naprosto rozdílné, ve světě navrhované strategie imunizace především rizikových skupin vykazují pro obě choroby určitou podobnost. Zlepšené životní podmínky zejména ve vyspělých zemích snížily výskyt obou hepatitid především eliminací známých zdrojů a možných cest přenosu. V případě VHA však následně došlo k vytvoření obrovského poolu vnímavých osob, které se v minulosti s VHA nesetkaly a které jsou v současnosti ve zvýšeném riziku získání VHA. Z literatury je pak dobře známo, že průběh VHA se stoupajícím věkem je těžší a s věkem narůstá též smrtnost [5,6]. VHB klesla v populaci jako celku díky účinným opatřením ve zdravotnických zařízeních (například po zavedení jednorázových stříkaček), nicméně pro některé skupiny obyvatelstva riziko postupně narůstalo, především v souvislosti s invazivitou lékařských diagnostických a léčebných postupů. Proto byly vytvořeny strategie očkování rizikových skupin a o něco později očkování proti VHB na populační úrovni. Svoji negativní roli v šíření choroby sehrály především některé módní trendy, jako byla a je tetováž, piercing či injekční aplikace drog [7].

Klinické a epidemiologické aspekty očkování proti VHA, rizikové skupiny

Virová hepatitida A je akutní onemocnění s klinickým průběhem v rozmezí od 3 týdnů do 6 měsíců, přičemž průměrná délka přítomnosti symptomů je asi 1 měsíc. Průměrná inkubační doba VHA je 28 dnů. Přenos viru se děje hlavně fekálně- orální cestou [9]. Virus virové hepatitidy A je vcelku odolný vůči faktorům zevního prostředí. Může přežívat v suchém stavu minimálně 1 týden, a například ve vodě přežívá až 10 měsíců [8]. Pacienti jsou infekční ihned, jakmile je původce vylučován ve stolici, tj. již v druhé polovině inkubační doby. Virus vstupuje do gastrointestinálního traktu prostřednictvím žlučovodu již během inkubační doby, kdy nejsou ještě plně vyjádřené klinické symptomy. To má nesmírný význam pro šíření viru, především pak v nepromořené populaci [8]. Tíže klinického onemocnění je věkově závislá, infekční novorozenci a malé děti prodělávají velmi často asymptomatické formy infekce. Tak snadno a nepozorovaně přenášejí onemocnění z dětského kolektivu (jesle, školka, škola) do vlastní rodiny nebo mezi další děti, s nimiž si hrají [8]. Příkladem může být i Česká republika, kde křivka incidence VHA v průběhu roku má zajímavý tvar. K poklesu dochází v průběhu letních prázdnin a na začátku kalendářního roku (graf 1).

V období na začátku školního roku, kdy se formují dětské kolektivy, pak dochází k největšímu nárůstu nových onemocnění. Faktory, které ovlivňují tuto křivku, jsou prosté. Je to především nepozorované šíření VHA v dětských kolektivech a následně vznik symptomatických forem nemoci v jejich okolí (rodina, přátelé). Tato situace není typická jen pro Českou republiku, podobnou křivku můžeme pozorovat i ve Francii. Smrtnost na VHA u dospělých nad 40 let je 20x větší než v mladších věkových skupinách [8]. Onemocnění VHA zanechává celoživotní imunitu vyjádřenou protilátkami třídy IgG. V mnoha industrializovaných státech vylepšení sanitace a hygienického standardu znamenala, že v posledních 20 letech prevalence protilátek proti VHA (anti- HAV) poklesla. Nejinak tomu bylo a je v České republice. Současný stav séroprevalence VHA byl zjišťován Státním zdravotním ústavem v Praze. Séroprevalence VHA je ve sledovaných věkových kohortách velmi nízká a například u mladých lidí do 20 let věku je až 96 % z nich vnímavých. Incidence hlášených onemocnění VHA má v České republice klesavou tendenci po epidemii v roce 1979 (graf 2).

V roce 2004 pak dosahovala hodnot okolo 0,69 případů na 100 000/rok a v absolutních číslech bylo výrazně méně případů VHA než VHB. To ve své podstatě není dobrá zpráva, protože důsledky po prodělané infekci jsou paradoxně horší, neboť průměrný věk ve kterém vzniká klinické onemocnění, se zvyšuje. Tato skutečnost se samozřejmě projeví v populaci jako zvýšená morbidita a mortalita pro toto onemocnění ve vyšších věkových kohortách [8]. VHA je vůbec nejčastějším importovaným onemocněním cestovatelů, kterému se dá předcházet vakcinací (graf 3).

Jako výsledek všeobecné vnímavosti může např. jedna jediná infekční osoba po návratu z cesty po exotické zemi potenciálně odstartovat epidemii virové hepatitidy A v úzké komunitě. Asymptomatické formy infekce, vysoká nemocnost v rozvojovém světě, nízká promořenost ve vyspělých zemích světa a stále větší rozvoj cestovního ruchu činí z VHA závažný zdravotnický i sociálně- ekonomický problém. „Rizikové" skupiny jsou skupiny, které jsou v riziku získání VHA infekce především proto, že nemají ochranné protilátky po prodělané virové hepatitidě A. Mezi nimi můžeme pak zdůraznit některé osoby: - cestovatelé do oblastí s nízkým hygienickým standardem, - uživatelé drog s injekční aplikací - homosexuální muži - osoby ve vazbě nebo ve výkonu trestu, - osoby v léčebnách pro dlouhodobě nemocné, v sirotčincích, na uzavřených odděleních psychiatrických léčeben, - někteří zdravotničtí pracovníci (sestry pediatrických infekčních oddělení), - další osoby v riziku v důsledku povolání (zaměstnanci léčeben pro dlouhodobě nemocné, školek, jeslí, osoby zajišťující svoz odpadu, policie, celníci, vězeňská služba, hasiči).

Aktivní imunizace proti VHA

K aktivní imunizaci monovalentními vakcínami je u nás registrováno několik inaktivovaných očkovacích látek, které se používají ve dvoudávkovém schématu. Jejich přehled viz tab. 1.

Velké obliby doznaly tzv. jednodávkové vakcíny, kdy k základnímu očkování postačuje jedna dávka vakcíny. Již za 14 dnů po této první dávce vzniká asi jeden rok trvající imunita. Druhá dávka (booster dávka neboli přeočkování) se aplikuje za 6 až 18 měsíců po první dávce (dle typu vakcíny a doporučení výrobce) a poskytne více než desetiletou ochranu před nákazou. Podle posledních výzkumů by protektivní účinek měl být dostatečný i po 15 až 20 letech od booster dávky. Například první dávka očkovací látky Havrix Junior Monodose a Havrix 1440 chrání již od 14. dne po aplikaci 96 % osob, 100 % osob je pak chráněno po 1. měsíci [10]. Vzhledem k poměrně dlouhé inkubační době VHA však lze říci, že vakcinace v den odjezdu teoreticky ochrání cestovatele od prvního dne cesty do oblasti s vysokým výskytem. Protektivní hladina, která chrání proti vzniku a rozvoji nemoci, musí být vyšší než 20 mIU/ml. Prodělané onemocnění navozuje hladiny okolo 10 000 mIU/ml a kompletní vakcinace okolo 5 000 mIU/ml. Vedlejší účinky očkování jsou zanedbatelné. Kontraindikací očkování je akutní horečnaté onemocnění a přecitlivělost na některou složku vakcíny. Očkování poskytuje nejen osobní ochranu očkovanému, ale brání také importu nákazy do země s vysokým podílem vnímavých osob a v případě vakcinace dětí v rodině chrání též vnímavé rodinné příslušníky, kteří na rozdíl od dětí udržují vyšší hygienický standard [11].

Klinické a epidemiologické aspekty očkování proti VHB, rizikové skupiny

VHB je jedním z nejzávažnějších virových onemocnění. Tato skutečnost je podtržena i tím, že celosvětově patří k nejčastějším virovým nákazám člověka. Na světě žije asi 400 milionů nosičů tohoto viru a každý rok se nově nakazí 50 milionů lidí, především v rozvojovém světě. Asi dva miliony lidí ročně zemřou na jaterní cirhózu (každý pátý nosič viru) nebo na rakovinu jater (každý dvacátý nosič viru), které jsou následkem chronické infekce virem hepatitidy B [9]. Původcem nákazy je antigenně komplexní virus. Mezi nejdůležitější antigeny patří HBs (povrchový antigen) a HBc (jaderný antigen), který vzniká maturací antigenu HBe. Zdrojem nákazy je člověk s akutní či chronickou infekcí a hlavní cestou šíření je parenterální přenos. Dochází k němu aplikací kontaminované krve či krevních derivátů, parenterálními výkony provedenými kontaminovaným nástrojem nebo kontaminací kožních a slizničních mikrotraumat krví či tělesnými tekutinami infikované osoby. Virus je přítomen v krvi a v některých tělesných tekutinách a k přenosu stačí malé množství krve či tělesné tekutiny (10-7) [9]. Onemocnění zanechává celoživotní imunitu. Inkubační doba je 6 týdnů až 6 měsíců. Celá řada nákaz především v dětském věku proběhne inaparentně. Nicméně v dětském věku vůbec nejčastěji vzniká nosičství viru. Nákaza se manifestuje jako akutní hepatitida, chronická hepatitida nebo jako asymptomatické nosičství viru. Jednotlivé formy můžeme od sebe odlišit laboratorní detekcí antigenů a protilátek (IgG a IgM) proti nim [9]. Na světě existují oblasti s nízkým, středním a vysokým výskytem této nákazy. Hyperendemickými oblastmi jsou Dálný východ (jižní Čína, Thajsko, Myamar (Barma), Indonésie, Malajsie, Filipíny a Vietnam), některé ostrovy Pacifiku, země tropické Afriky, některé oblasti Jižní Ameriky, Aljaška a pobřežní oblasti Grónska [7]. Česká republika patří mezi země s nízkým výskytem VHB (graf 4) a incidence dosahovala v roce 2004 hodnot okolo 3,8/100 000. Incidence VHB má sice v posledních letech sestupný trend, nicméně velké překvapení ve výskytu VHB přinesl rok 1998. V tomto roce byla totiž nejvyšší věkově specifická nemocnost mezi dospívající mládeží 15–19 let a mladými lidmi 20–24 let, a naopak došlo k výraznému poklesu nemocnosti u osob starších 45 let [12]. Vzhledem k délce inkubační doby až 180 dní se jen těžko určuje cesta přenosu, ale pravděpodobnou cestou nákazy u mladých lidí je zřejmě sexuální aktivita, i.v. aplikace drog a další rizikové aktivity. To byl hlavní důvod, proč se očkování proti viru hepatitidy B zařadilo mezi tzv. pravidelná očkování. Také hepatitida B postihuje cestovatele (graf 3). Hepatitida B ohrožuje osoby pobývající v oblastech s vysokým výskytem VHB delší dobu. Často jde o osoby s profesionálním rizikem nákazy, jako jsou např. zdravotníci. Během krátkodobých cest jsou ohroženi především narkomani, turisté – zákazníci místních prostitutek nebo ti, kteří v endemické oblasti byli ošetřeni a bylo při tom použito invazivních metod často provedených nedostatečně sterilizovaným nástrojem [7]. Nejčastěji to bývají stomatologické zákroky. Pro prevenci je důležité, aby si cestovatel uvědomil rizika a cesty přenosu nákazy. Rizikové skupiny osob byly již identifikovány před dlouhou dobou a v závislosti na poznání epidemiologie VHB se tento seznam doplňuje. Mezi všeobecně uznávané patří: - zdravotničtí pracovníci, kteří přicházejí do styku s lidským biologickým materiálem ve zdravotnických zařízeních; - novorozenci HBsAg pozitivních matek nebo matek, které byly během těhotenství infikovány virovou hepatitidou typu B; - pacienti v hemodialyzační léčbě, s chronickou jaterní insuficiencí, s častým příjmem krevních derivátů, se srpkovitou anémií nebo pacienti čekající na transplantaci orgánů; - diabetici, hemofilici; - osoby s rizikovým sexuálním chováním nebo drogově závislé osoby; - homosexuální muži; - rodinní příslušníci HBsAg pozitivních osob, osob nemocných VHB nebo pacientů v hemodialyzační léčbě, kteří neodpovídají na vakcinaci; - osoby, které se neprofesionálně poranily injekční jehlou podezřelou z kontaminace virovou hepatitidou typu B a u nichž je hladina protilátek vůči HBV nižší než 10 IU/l; - cestovatelé do oblastí s vysokým výskytem VHB (časté cesty, nebo pobyt delší než 1 měsíc); - další osoby s rizikem infekce virovou hepatitidou typu B při výkonu povolání (např. hasič vyprošťující zraněné po autohavárii).

Aktivní imunizace proti VHB

Specifickou prevencí VHB je očkování pomocí rekombinantních vakcín. U nás registrované očkovací látky se aplikují intramuskulárně, především do deltové oblasti nebo kvadricepsu novorozenců v klasickém schématu (0, 1. a 6. měsíc) anebo v alternativním (zrychleném) schématu (0, 1., 2. a 12. měsíc nebo den 0, 7, 21), kdy imunita vzniká již po třetí injekci. Vakcína proti VHB se vcelku dobře snáší. Vedlejší účinky očkování jsou málo časté a omezují se jen na lokální bolestivost a zarudnutí. Kontraindikací očkování jsou opět akutní horečnatá onemocnění a přecitlivělost na některou složku vakcíny. Je třeba počítat s tím, že mezi faktory, které snižují tvorbu protilátek, patří obezita, kouření, vyšší věk, imunodeficience prvotní nebo druhotná (hemodialyzovaní pacienti). Všeobecně muži tvoří po očkování nižší titry protilátek. V České republice v běžné populaci nedostatečně odpovídají na vakcínu asi čtyři procenta očkovaných [7]. Mezi hemodialyzovanými je to až 40 % po základní vakcinaci. K aktivní imunizaci monovalentními vakcínami je u nás registrováno několik rekombinantních očkovacích látek, které se používají v třídávkovém schématu. Jejich přehled viz tab. 2.

Velké obliby doznala vakcína Engerix B, která se v České republice používá k vakcinaci nejen rizikových skupin, ale také pro pravidelné očkování novorozenců a dětí starších 12 let (byl použit tzv. dvoukohortový přístup). Mezi očkované rizikové skupiny patří například vybraní zdravotničtí pracovníci [13], novorozenci HBsAg pozitivních matek a hemodialyzovaní pacienti. Posledně jmenovaní jen velmi špatně odpovídají na vakcinaci proti VHB, a proto je u nich schéma modifikováno. V základním schématu se aplikuje 8 dávek vakcíny ve čtyřech časových bodech (den 0, měsíc 1, měsíc 2 a měsíc 6), v každém časovém bodě 2 ml vakcíny Engerix B s celkovým obsahem antigenu 40 µg. Jako velmi slibné se jeví uvedení nově adjuvantní vakcíny proti VHB na evropský trh pod názvem Fendrix. Adjuvans (MPL) zajišťuje lepší, rychlejší a mohutnější odpověď v porovnání s klasickou vakcínou proti VHB. Novorozencům HBsAg pozitivních matek se první dávka podává do 24 hodin po narození. Další dávky se aplikují v 1. a 2. měsíci. Pro dosažení stejné dlouhodobé kvalitní ochrany je nutné podat čtvrtou dávku ve 12. měsíci. V kombinaci s očkováním lze novorozence také pasivně imunizovat podáním specifického imunoglobulinu proti hepatitidě typu B. Očkování proti TBC se v tomto případě odsouvá až po skončeném základním očkování. V případě očkování proti hepatitidě typu B se dětem 0–15letým aplikuje vakcína Engerix B 10 µg dosis paediatrica, v předplněné injekci o obsahu 0,5 ml. Dospělá dávka od 16 let je Engerix B 20 µg dosis adulta, v předplněné injekci o obsahu 1 ml. U dětí většího vzrůstu a tělesné hmotnosti, s imunitní insuficiencí, zejména u chlapců, je možno mezi 10.–15. rokem aplikovat i dospělou dávku. Ochrana proti hepatitidě B se však u monovakcíny navozuje mnohem pomaleji. U obvyklého schématu 0-1-6 měsíců je ochrana u 97 % očkovaných navozena až v 6. měsíci (titr anti-HBs 143 mIU/ml), po aplikaci 3. dávky v 7. měsíci vystoupí titr až na 4 023 mIU/ml u 98 % očkovaných [14]. Pro rychlejší navození ochrany je možné použít zrychlené schéma 0-1-2-12 měsíců, kde ochrana nastává již po 3. dávce, tj. ve 3. měsíci u 89 % očkovaných, za měsíc po 4. dávce ve 12. měsíci je pak chráněno 96 % očkovaných [15,16]. Osobám nad 15 let navíc lze před odjezdem do zahraničí aplikovat výjimečné schéma 0, 7, 21 dní, 12 měsíců, kdy se protektivní hladina protilátek vytvoří v průběhu 1 až 5 týdnů po 3. dávce u 76% očkovaných, za měsíc po 4. dávce ve 12. měsíci je pak chráněno 98,6 % očkovaných [15,16]. Očkování proti VHB spolehlivě chrání i proti infekci VHD.

Možnosti duální protekce proti VHA a VHB

Mnoho osob i v naší populaci (cestovatelé, někteří zdravotničtí pracovníci, uživatelé i.v. aplikace drog, osoby onemocnělé VHC, a především pak naše děti při přechodu do adolescence) je ohroženo jak hepatitidou A, tak hepatitidou B [17]. Tyto hepatitidy tvoří například více než 75 procent virových hepatitid získaných během pobytu v zahraničí [7]. Z důvodu kombinace rizika obou hepatitid u dospívajících dětí a dospělých je výhodné aplikovat kombinovanou očkovací látku proti VHA a VHB. V našem pravidelném očkování je kombinovaná vakcína určena pro bezplatné očkování pracovníků Integrovaného záchranného systému. Očkovací látka Twinrix je první dostupnou vakcínou na českém trhu se současně dvojí ochranou jak proti virové hepatitidě A (VHA), tak i proti virové hepatitidě B (VHB). V České republice je registrována dvojí síla vakcíny v předplněných injekcích pod obchodními názvy Twinrix Adult a Twinrix Paediatric (tab. 3).

Očkovací látka Twinrix je kombinací v současnosti ve světě velmi používaných monovalentních vakcín proti VHA (Havrix) a VHB (Engerix B). Po registraci v roce 1998 je u nás pro pediatrickou praxi k dispozici Twinrix Paediatric (0,5 ml) pro děti a adolescenty od jednoho do 15 let věku. Obsah antigenů je poloviční oproti dospělé verzi (10 µg) rekombinantního HBsAg a 360 E.U. antigenu viru VHA). Aplikace vakcíny se provádí intramuskulárně, nejčastěji do deltového svalu v třídávkovém schématu. První dávka se aplikuje v den 0, druhá za jeden měsíc a třetí za šest měsíců po první dávce. Při aplikaci druhé dávky je možno interval zkrátit nebo prodloužit o jeden týden, při aplikaci třetí dávky pak o čtyři týdny. Protektivní účinnost proti VHA nastává u 91 % očkovaných již po první dávce v 1. měsíci, po druhé dávce ve 2. měsíci je chráněno 100 % očkovaných (výsledky ze studií očkování dětí a adolescentů 6–15 let) [17–20]. Výsledný titr protilátek anti-HAV v 7. měsíci po ukončeném očkování je 8 907 mIU/ml, což naznačuje velmi dlouhou dobu ochrany očkovaných osob, jistě déle než dosud uváděných 20 let. Zajímavý je rychlý nástup protektivní účinnosti proti VHB u vakcíny Twinrix [20]. Již po první dávce v 1. měsíci je chráněno 69 % osob, po druhé dávce ve 2. měsíci je chráněno 98 % očkovaných, v 7. měsíci po ukončeném očkování je chráněno 100 % očkovaných s výsledným titrem protilátek anti-HBs 11 372 mIU/ml, což opět naznačuje velmi dlouhou dobu ochrany očkovaných osob. U dospělých je vývoj a nástup protektivní účinnosti proti oběma antigenům podobný, pouze titry protilátek jsou o něco nižší, avšak stále několikanásobně vyšší než po aplikaci monovakcín [21]. Dospělým se může vakcína aplikovat ve zrychleném schématu den 0, 7 a 21. Čtvrtá dávka se aplikuje v měsíci 12. Vakcinace zajišťuje spolehlivou ochranu proti VHA na přibližně 15 až 20 let a proti VHB na celý život. Pokud se osoba po kompletní vakcinaci proti VHA setká s aktivně nemocným člověkem (je vystavena antigennímu stimulu), pak tento kontakt působí jako přirozený booster efekt (přeočkování), který zvyšuje a prodlužuje imunitní odpověď [22]. K tomuto kontaktu s největší pravděpodobností během 20 let dojde, a proto se domnívám, že přeočkování s největší pravděpodobností po 20 letech nebude nutné. Nicméně, osoby které se budou chtít přeočkovat proti VHA za 20 let, ať tak učiní, ale jen monovalentní vakcínou (Havrix, Vaqta, Avaxim).

Závěr

Je nutné si uvědomit, že i přes velmi pozitivní roli státu v oblasti pravidelného očkování proti VHB (novorozenci, 12leté děti) je vakcinace rizikových skupin nejdůležitějším nástrojem prevence infekcí VHA a VHB. I přes zavedené očkování rizikových skupin jak proti VHA (např. vojenské kontingenty mimo území ČR), tak i proti VHB (zdravotničtí pracovníci atd.) existuje pro běžného občana relativně vysoké riziko získání VHA nebo VHB. Toto riziko vystupuje především do popředí v souvislosti s cestováním, prováděním tetováže, piercingu, s injekční aplikací drog nebo v souvislosti s promiskuitními sexuálními aktivitami. Zde musí sehrát svoji dominantní roli prevence ve formě přesné identifikace rizika, popř. rizikové skupiny a doporučení pro vakcinaci buď monovalentními vakcínami, nebo kombinovanou očkovací látkou proti VHA a VHB.