Současné možnosti perorální terapie erektilních dysfunkcí

Erektilní dysfunkce postihují značný počet mužu, jedná se o symptom, který muže být projevem dosud skryté choroby. V současné době je k dispozici řada léčebných metod. Postupuje se vždy od metod neinvazivních, mezi které patří perorální farmakoterapie, přes miniinvazivní k invazivním. Pro perorální terapii erektilních dysfunkcí jsou v čR registrována čtyři léčiva – sildenafil, tadalafil, vardenafil a apomorfin.

Úvod

Erekce je komplexní cévní reakce, která je spouštěna zrakovými, sluchovými, hmatovými, čichovými či imaginativními podněty a která je řízena nervovým systémem – mozkem a míšními centry. Erektilní dysfunkce (ED) je neschopnost dosáhnout, ale také udržet erekci dostatečnou pro uspokojivý pohlavní styk. Vzniká poruchou některé složky tohoto složitého mechanismu – cévní, nervové či psychické. Negativně zde mohou pusobit také hormonální nebo metabolické vlivy. ED postihují značný počet mužu – ve věku 40–70 let je postiženo mírnou, středně závažnou či těžkou formou těchto poruch 52 % mužu. Každý desátý muž v tomto věkovém rozmezí trpí úplnou ztrátou erekce. Rozsáhlý pruzkum provedený v březnu 2001 v čR výsledky této americké studie potvrdil. Dusledky ED mohou být velmi závažné – nejen ztráta sebeduvěry a negativní jevy s tím související, ale i rozpad partnerského vztahu, ztráta zaměstnání, deprese nebo suicidiální tendence.

V této souvislosti je třeba si uvědomit, že ED sama o sobě není onemocnění, je to symptom. Nejde o nutný a nevyhnutelný dusledek stárnutí, jak se mnoho mužu domnívá. ED muže být prvním projevem dosud skryté a mnohdy i závažné choroby. Příkladem muže být studie z roku 2002 se 127 muži s anginou pectoris. V tomto souboru nemocných ve věku 37–83 let činila incidence ED plných 54 %. U tří čtvrtin této podskupiny pacientu předcházely projevy ED v pruměru 53 měsícu (rozmezí 1–168 měsícu) symptomum ICHS [1]. U 40 % mužu, kteří neměli žádné příznaky kardiovaskulárního onemocnění a vyhledali lékaře pouze kvuli předpisu na Viagru, byly v jiné studii zjištěny signifikantní blokády koronárních arterií [2]. 5 % zdánlivě zdravých mužu s ED má nediagnostikovaný diabetes mellitus a dalších 12 % trpí skrytou poruchou glukózové tolerance [3].

Nejčastěji bývá vyvolávající příčinou ateroskleróza nebo diabetes mellitus. Kvalita erekce je tedy do značné míry jakýmsi barometrem zdraví. Je proto třeba, aby muž postižený ED vyhledal lékaře, který jej vyšetří a navrhne mu vhodný zpusob léčby. Podle provedeného výzkumu naprostá většina pacientu preferuje aktivní přístup lékaře, protože ze studu nejsou obvykle schopni o této otázce spontánně hovořit. Podle jiné studie se však lékař na sexuální život pacienta zeptá pouze ve 20 % případu! Je tedy nezbytné se naučit, jak pacientovi klást cílené, ale přitom taktní otázky týkající se jeho sexuálního života.

Celosvětový zájem o problematiku erektilních dysfunkcí podnítily prukopnické publikace doc. Michala z IKEM v Praze z první poloviny 70. let minulého století, který jako první na světě vypracoval metodu revaskularizační operace, zlepšující přítok krve do penisu. V současné době je k dispozici řada léčebných metod, které umožňují těmto mužum dosáhnout obnovení ztracené či narušené erektilní funkce v 95 % případu. Postupuje se vždy od metod neinvazivních (perorální farmakoterapie, podtlakové erektory), přes miniinvazivní (injekční farmakoterapie, transuretrální farmakoterapie) k invazivním (cévní operace, implantace endoprotéz). Tento text je zaměřen pouze na perorálně podávaná léčiva užívaná jednorázově před koitem.

Perorální léčba erektilních dysfunkcí

Pro perorální terapii ED byly v čR registrovány tři přípravky. Od ledna 1999 je k dispozici sildenafil v tabletách po 25, 50 a 100 mg (Viagra) – inhibitor fosfodiesterázy typu 5. Od února 2002 k němu přibyl apomorfin v sublinguálních tabletách po 2 a 3 mg (Uprima) – agonista dopaminergních D2 receptoru. V lednu 2003 byl zaregistrován třetí přípravek – tadalafil v tabletách po 10 a 20 mg (Cialis) – rovněž inhibitor fosfodiesterázy typu 5.

Koncem dubna 2003 byl zaregistrován v pořadí čtvrtý přípravek k léčbě ED – jedná se o další inhibitor fosfodiesterázy typu 5 ve formě tablet po 5, 10 a 20 mg (Levitra). Vzhledem k tomu, že informace o jeho registraci a podrobnější klinická data byly zveřejněny až po odevzdání rukopisu článku do tisku, nebylo možné vardenafil do přehledu zahrnout. Vrátíme se k tomuto léčivu v některém z příštích čísel (pozn. autora a redakce).

Sildenafil v době zavádění do léčebné praxe provázela bouřlivá mediální diskuse, která ne vždy přinášela seriózní a úplné informace, takže byl zpočátku mylně chápán nejen laickou veřejností, ale i řadou lékařu jako afrodiziakum nebo jakási rekreační droga, zvyšující sexuální výkonnost. Ani apomorfin se nevyhnul tomuto osudu („Sexuální chuť zvedne i Uprima“). ®ádné z těchto tří léčiv však nijak neovlivňuje apetenci pacienta nebo orgastický prožitek. Zjednodušeně řečeno, jde „pouze“ o specifické cévní vazodilatans. Mechanismus účinku spočívá (opět zjednodušeně) ve zvýšení hladiny cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP), který zpusobuje relaxaci hladké svaloviny přívodných arterií a kaveren penisu, a tím zvýšení přítoku krve. Tento vyšší přítok krve vyvolává zvýšení intrakavernózního tlaku, a tím zlepšení kvality erekce. Sildenafil a tadalafil tento proces ovlivňují inhibicí fosfodiesterázy typu 5, která cGMP rozkládá, takže dochází k nadbytku cGMP díky blokádě jeho degradace, apomorfin stimuluje produkci oxidu dusnatého (NO), která vede k vyšší tvorbě cGMP. Všechny tři léky účinkují pouze při sexuální stimulaci, bez níž se celá tato biochemická kaskáda nemuže spustit. Je třeba si rovněž uvědomit, že žádné z léčiv, která jsou dosud k dispozici, ať pro injekční aplikaci, či ve formě tablet, neodstraní příčinu erektilní dysfunkce (s výjimkou psychogenních poruch). Každý nový přípravek však rozšiřuje možnosti volby individuálního a optimálního zpusobu léčby.

Srovnávací studie sildenafilu, tadalafilu a apomorfinu dosud nebyla provedena, takže jejich přínos pro léčbu ED mužeme porovnávat pouze nepřímo. Je třeba si uvědomit, že každá studie má poněkud odlišné uspořádání a zpusob hodnocení, takže výstupy ruzných studií nelze dost dobře mechanicky srovnávat. Pokud se použijí data uvedená v registračním protokolu SÚKL (Souhrn údaju o přípravku – SPC), vypadají charakteristiky těchto léčiv tak, jak jsou uvedeny v tab. 1. Dalším duležitým faktorem je doba nástupu a trvání účinku – porovnání je v tab. 2. Je nezbytné zduraznit, že u údaje „trvání účinku“ se nejedná o dobu trvání erekce, ale o interval, v němž tyto léky umožní pacientovi využít jejich potenciačního účinku! Duležitým aspektem použité léčby jsou možné nežádoucí účinky (NÚ) – viz tab. 3.

V tab. 4 jsou uvedeny možné interakce s jinými léky či potravou. Zpusob a náročnost aplikace významně ovlivňují akceptaci metody pacientem (tab. 5). Nezanedbatelnou úlohu mají pro pacienta i náklady na léčbu (tab. 6).

Sildenafil

Byly provedeny desítky dvojitě slepých studií kontrolovaných placebem u pacientu ve věku 19–87 let s ruznou etiologií ED (organickou, psychogenní i smíšenou), které prokázaly, že sildenafil významně pozitivně ovlivňuje jak schopnost dosažení, tak i udržení erekce. Schopnost dosažení erekce se při užívání sildenafilu zlepšila o 94 % proti výchozímu stavu, zatímco ve skupině placeba pouze o 10 %. V udržení erekce bylo dosaženo zlepšení dokonce o 125 % v porovnání s 18 % u placeba. Léčba sildenafilem vedla pruměrně k 5,9 úspěšným koitum za měsíc, při aplikaci placeba pouze k 1,5 koitu. Účinnost a bezpečnost léčby byly ověřeny i u specifických skupin pacientu, jako jsou diabetici, hypertonici, pacienti s depresí, muži s míšní lézí, nemocní po radikální prostatektomii. V kategorii mužu starších 65 let byla prokázána rovněž vysoká účinnost sildenafilu, vzhledem k nižší clearance je třeba použít nejprve dávky 25 mg.

Obvyklá úvodní dávka je 50 mg, při vzniku nežádoucích účinku ji lze snížit na 25 mg, maximální dávka činí 100 mg. Frekvence použití se doporučuje maximálně 1x denně. Velmi duležitý pro praxi je souhrn výsledku 6 dvojitě slepých, placebem kontrolovaných studií, které prokázaly, že většina mužu sice dosáhne úspěšného koitu již po prvním nebo druhém podání, ale že kumulativní pravděpodobnost úspěchu stoupá s počtem pokusu a dosahuje plateau teprve po 4.–5. aplikaci. Nesprávný zpusob použití, špatné pochopení instrukcí pacientem, absence titrace dávky nebo interpersonální problémy mezi pacientem a partnerkou mohou vést ke zdánlivé neúčinnosti. Lékař proto musí pacienta správně instruovat a přesvědčit jej, aby v případě neúspěchu po první aplikaci léčbu ukvapeně předčasně nepřerušil.

Nejčastějším nežádoucím účinkem sildenafilu je cefalea (13 %), která při opakovaném podávání ustupuje a mizí, právě tak jako další významnější možné vedlejší nežádoucí účinky, kterými jsou flushe a dyspepsie. Nejzávažnější NÚ muže vzniknout při současné aplikaci sildenafilu a nitrátu či donoru NO. Vzhledem k synergickému vazodilatačnímu účinku muže dojít ke dramatickému poklesu krevního tlaku, použití sildenafilu je tedy u nemocných léčených nitráty či donory NO absolutně kontraindikováno. Dojde-li k náhodné kombinaci léčby sildenafilem a nitráty, doporučuje česká kardiologická společnost uložit nemocného do Trendelenburgovy polohy, pokles tlaku kompenzovat volumexpanzí a v případě potřeby použít sympatomimetika.

Podle provedených studií sildenafil nijak nezvyšuje riziko kardiovaskulárních příhod. Kardiaci, kteří nejsou léčeni nitráty, mohou po posouzení jejich zdravotního stavu kardiologem sildenafil užívat. Podle nejnovějších studií sildenafil pusobí příznivě na endoteliální funkci a zlepšuje prutok koronárními arteriemi. Incidence závažných kardiovaskulárních příhod, infarktu myokardu, mozkových cévních příhod a celková mortalita byly ve skupině pacientu léčených sildenafilem nižší než u placeba.

Apomorfin

Po aplikaci 3 mg apomorfinu bylo u pacientu, kteří měli zachovanou erektilní funkci v rozsahu alespoň 55 %, dosaženo erekce dostatečně pevné pro koitus ve 47 % (placebo 32 %). Koitus byl u těchto pacientu úspěšný ve 48 % (placebo 34 %) případu. Při rozdělení pacientu do skupin podle závažnosti ED byly výsledky následující: mírná ED – dosažena suficientní erekce v 66 % (placebo 51 %), střední ED – 55 % (placebo 35 %) a těžká ED – 33 % (placebo 25 %). Pruměrný čas nutný k dosažení erekce činil 19 minut. Rovněž u apomorfinu stoupá kumulativní pravděpodobnost úspěchu s počtem aplikací.

Nejčastějším nežádoucím účinkem byla nauzea v 7 % případu. I u apomorfinu se prokázalo, že při opakovaném podání léku NÚ postupně ustupují a mizejí. Další významnější možné vedlejší účinky jsou bolest hlavy a závratě. Vzácnou (<0,2 %), avšak v některých případech potenciálně nebezpečnou komplikací léčby apomorfinem muže být synkopa. Této příhodě obvykle předcházejí prodromy – nauzea, závratě a pocení, umožňující pacientovi na vzniklou situaci včas reagovat. V klinických studiích nebyl po podání celkem 120 000 dávek zjištěn žádný exitus, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda, které by souvisely se studovaným lékem. Podání apomorfinu pacientum užívajícím nitráty je možné, je však třeba opatrnosti vzhledem k možnému poklesu krevního tlaku. Ve studii se 162 muži léčenými nitráty byly zjištěny dva případy klinicky významné hypotenze a jedna synkopa. Předchozí požití potravy nemá na účinnost apomorfinu vliv. Požívání alkoholu se nedoporučuje vzhledem k možnému poklesu krevního tlaku, zdraví dobrovolníci neměli po vypití jedné pinty (asi pul litru) piva žádné obtíže. Podání léku lze opakovat po uplynutí minimálně 8 hodin. Tableta se nepolyká (při spolknutí je lék neúčinný!), nýbrž rozpouští pod jazykem, což většinou trvá asi 10 minut.

Tadalafil

Molekula, a tedy i farmakologický profil sildenafilu a tadalafilu se výrazně liší. Selektivita tadalafilu k ostatním typum fosfodiesterázy je velmi vysoká. K nežádoucímu ovlivnění PDE 6, která je obsažena v oční sítnici a jejíž částečná inhibice sildenafilem zpusobuje u vnímavých pacientu tranzientní mlhavé či namodralé vidění, nedochází – selektivita tadalafilu k PDE 6 je přibližně 100x vyšší než u sildenafilu. Diskutuje se o potenciálním vlivu možné částečné inhibice PDE 11, enzymu vyskytujícího se v myokardu, ledvinách, játrech, hypofýze, varlatech a některých dalších tkáních. Selektivita tadalafilu k PDE 11 je však 14x nižší než k PDE 5. Z toho vyplývá, že ani při použití maximální doporučené dávky tadalafilu nemuže dojít ke klinicky relevantní inhibici PDE 11.

Účinnost tadalafilu byla ověřována řadou randomizovaných, dvojitě slepých a placebem kontrolovaných studií. Hodnotícím kritériem bylo dosažené skóre domény erektilní funkce dotazníku International Index of Erectile Function, schopnost dosažení a udržení erekce dostatečné pro penetraci a úspěšný koitus. Dávkování tadalafilu se pohybovalo od 2,5 mg do 20 mg. Bylo prokázáno statisticky signifikantní a konzistentní zlepšení erektilní funkce a úspěšnosti koitu v porovnání s placebem bez ohledu na věk, etnický puvod, závažnost a etiologii ED. Tadalafil zlepšil kvalitu erekce u 81 % pacientu (placebo 35 %), koitus byl úspěšný v 75 % (placebo 32 %).

Doporučená iniciální dávka je 10 mg. Lze ji užít kdykoliv od 30 minut do 12 hodin před sexuální aktivitou. U těch pacientu, u nichž je účinek nedostatečný, se dávka zvýší na 20 mg. Maximální doporučená frekvence užití je jednou za 24 hodin, každodenní užívání se nedoporučuje. Dávkování tadalafilu u mužu nad 65 let není nutno nijak upravovat, rovněž u diabetiku je dávkování stejné. Tadalafil není určen pro použití u žen a neměli by jej užívat muži mladší 18 let.

Doba účinku tadalafilu je výrazně delší než u dosud používaných léku. Výsledky studií prokázaly, že ještě 36 hodin po podání dávky 20 mg tadalafilu bylo 79 % všech pokusu o koitus úspěšných (obr. 1). Nástup účinku je přitom dostatečně rychlý, takže po podání 20 mg tadalafilu dosahuje suficientní erekce více než polovina mužu během 30 minut, přičemž signifikantně zřetelný nástup účinnosti je již od

16. minuty. K dosažení erekce je stejně jako u obou předchozích léčiv nezbytná sexuální stimulace.

Z těchto údaju vyplývá, že farmakologické vlastnosti tadalafilu umožňují návrat ke spontaneitě sexuálního života. Není nutné žádné plánování, kdy je třeba tabletu užít, nedochází k promeškání doby účinnosti při nepředvídaných změnách situace. Tato okolnost je pro pacienty velmi duležitá. Jak vysvítá z rozsáhlých pruzkumu, dnes již nežádají jen účinný a bezpečný lék, ale chtějí diskrétní terapii, která jim umožní zlepšení kvality partnerského vztahu a obnovení normálního spontánního sexuálního života – např. ve Francii 67 % mužu odmítá plánovat své sexuální aktivity předem. Podle pruzkumu v USA považuje 9 z 10 mužu dobu trvání terapeutického účinku léku za extrémně duležitý či velmi duležitý atribut.

Možné interakce léku s potravou či požitím alkoholu jsou dalším významným faktorem. Na rozdíl od ostatních přípravku pro léčbu ED nedochází u tadalafilu k nežádoucím interakcím ani s jídlem, ani s alkoholem. V provedených studiích nebyla prokázána žádná významná odlišnost v pruběhu a rozsahu resorpce po požití potravy a nalačno. Alkohol nijak neovlivnil plazmatické koncentrace tadalafilu, a naopak tadalafil neovlivnil změny krevního tlaku vyvolané alkoholem.

Nežádoucí účinky jsou obvykle mírné až středně závažné a s opakovaným podáváním u většiny pacientu ustupují. Nejčastěji se objevila cefalea (14,5 %), dyspepsie (12,3 %), bolest zad (6,5 %), myalgie (5,7 %) a flushe (4,1 %). V klinických studiích přerušila léčbu v dusledku nežádoucích účinku pouze 2,1 % pacientu (placebo 1,3 %). I u tadalafilu platí poznatek, že při opakovaném podání léku nežádoucí účinky postupně ustupují a mizejí.

Studie kardiovaskulární bezpečnosti tadalafilu prokázaly, že při podávání tohoto léčiva nedochází ke klinicky signifikantním změnám pruměrného systolického nebo diastolického krevního tlaku vstoje či ke změnám srdeční frekvence v porovnání s placebem. Incidence infarktu myokardu byla ve skupině léčené tadalafilem <0,4 na 100 pacientských let, zatímco ve skupině užívající placebo byla zjištěna incidence 1,1. Ve studiích též nebyl prokázán žádný vliv tadalafilu na ventrikulární repolarizaci nebo na koronární perfuzi u pacientu s ischemickou chorobou srdeční. Po každodenním (!) podávání tadalafilu v dávce 20 mg po dobu 6 měsícu nebyly prokázány žádné změny v počtu, morfologii či motilitě spermií nebo v hladině testosteronu, LH a FSH.

Tak jako ostatní inhibitory PDE 5 je i tadalafil kontraindikován u pacientu užívajících nitráty. Léčba erektilní dysfunkce tadalafilem se také musí řídit Princetonským doporučením, které vymezuje opatrnost až kontraindikaci léčby u pacientu se srdečním selháním (NYHA II či vyšší) v posledních 6 měsících, s nekontrolovanou hyper- či hypotenzí, s nestabilní anginou pectoris a u pacientu s anamnézou IM či koronárního bypassu v posledních 90 dnech.

Tadalafil má vysokou účinnost bez ohledu na věk, závažnost ED či existující komorbidity, je vysoce selektivní, nemá žádné interakce s potravou a alkoholem a jeho účinek je do té míry prolongovaný, že umožňuje spontánní sexuální aktivitu bez nutnosti jejího plánování. Jeho podávání je při dodržení všech doporučení bezpečné, nežádoucí účinky se objevují jen v malém počtu případu a jsou obvykle přechodné.

Závěr

Obecně není terapie ED indikována v těch případech, kdy by sexuální aktivita nebyla u konkrétního pacienta s preexistujícím kardiovaskulárním onemocněním vhodná. Kontraindikace použití těchto léčiv jsou v klíčových bodech až na současnou aplikaci nitrátu dosti podobné – infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda v nedávné anamnéze, závažná kardiovaskulární porucha, hypotenze. U všech tří léčiv byla prokázána dlouhodobě konzistentní účinnost léčby.

Sexuální zdraví je duležitou součástí života, a proto bychom mu měli věnovat odpovídající pozornost. Podle studie provedené v čR v roce 2000 s 2 354 urologickými pacienty v pruměrném věku 60 let je sexuální život duležitý pro 80 % z nich. Muž trpící ED se muže objevit nejen v ordinaci praktického lékaře, ale též např. v ordinaci diabetologa, kardiologa, nefrologa či jiného odborníka. Je proto třeba, abychom byli bez ohledu na svou specializaci schopni se svými pacienty o jejich sexuálním zdraví otevřeně hovořit, v případě potřeby je v základním rozsahu vyšetřit a poskytnout jim adekvátní terapii. Současné léčebné metody umožňují účinnou a bezpečnou léčbu téměř ve všech případech ED. Konečná volba použité metody či léčiva je však po vysvětlení všech možností léčby vždy na pacientovi, případně obou partnerech.