Současné postavení inhibitorů SGLT2 v léčbě diabetu 2. typu

Souhrn:
Inhibitory sodíko glukózového kotransportu (SGLT2) otevírají novou etapu léčby diabetu, neboť jiným mechanismem než dosavadní antidiabetika přispívají ke snížení glykemie a tím ke zlepšení kompenzace diabetu. Vedle účinku ostatních antidiabetik zaměřených na pankreas nebo na cílový orgán, v němž působí inzulin, vede inhibice SGLT2 k zapojení ledvin do regulace glukózové homeostázy.

Key words: type 2 diabetes mellitus – SGLT2 inhibitors – kidneys.

Summary:
The inhibitors of sodium glucose cotransporter (SGLT2) open new époque in the treatment of diabetes because they decrease plasma glucose and improve diabetes control by different mechanism than other antidiabetic drugs. Besides the effects of other antidiabetic drugs influencing pancreas or a target organ for the insulin action, the SGLT2 inhibition causes that kidneys are involved in the regulation of glucose homeostasis.

Úvod

V posledních dvou desetiletích došlo v léčbě diabetu k obrovskému rozvoji možností farmakoterapie. Na cíleném výzkumu v oblasti léčiv se bezesporu podílí epidemický nárůst počtu diabetiků na celém světě, který s sebou přináší i zvyšující se výskyt chronických komplikací diabetu. Hlavním cílem péče o diabetiky je proto účinná léčba. Výsledky zejména dvou známých studií (Diabetes Control and Complications Trial, DCCT, u diabetiků 1. typu a The UK Prospective Diabetes Study, UKPDS, u diabetiků 2. typu) jednoznačně ukázaly, že intenzivní léčba je potřebná od samého začátku, tedy od stanovení diagnózy, kdy lze dosáhnout výborných výsledků snižujících výskyt mikrovaskulárních komplikací. Proto se před více než deseti lety zásadně změnil postoj k léčbě diabetu 2. typu. Původně izolovaná nefarmakologická opatření aplikovaná při stanovení diagnózy (fyzická aktivita a dietní opatření) byla rozšířena o farmakoterapii podávanou od samého začátku evidovaného onemocnění. Je však třeba zmínit, že diagnóza diabetu je poměrně značně pozdní, protože porucha glukózového metabolismu prochází několikaletým stadiem prediabetu, kde se začínají formovat první změny v důsledku mírně zvýšených glykemií.

Diabetes mellitus 2. typu je onemocnění s progresí, která vyplývá z postupně se zhoršující sekrece a obvykle i z působení inzulinu neboli z narůstající inzulinové rezistence s nezbytnými úpravami léčby. Je tudíž zapotřebí kombinovat antidiabetika včetně inzulinu a přitom vycházet z individuálního stavu diabetika. Nastavení určité léčby vyžaduje soustavné hodnocení účinnosti léčby. Stav kompenzace diabetu se posuzuje obvykle během šesti měsíců po zahájení léčby, kdy jsou k dispozici aspoň dvě hodnocení, a pokud tato léčba nevede k prokazatelnému zlepšení, je nezbytné provést změnu léčby.

Studie DCCT u pacientů s diabetem 1. typu a studie UKPDS u pacientů s diabetem 2. typu prokazující význam lepší kompenzace v prevenci mikrovaskulárních komplikací podnítily uspořádání studií zaměřených na těsnou kompenzaci diabetu (ACCORD, ADVANCE, VADT), jejichž cílem bylo přiblížit glykemie co nejvíce k normálním hodnotám. Intenzivní léčbu vedenou u pacientů s několikaletým trváním diabetu a s přítomnými komplikacemi však provázel významně vyšší výskyt nežádoucích hypoglykemií, které se staly zřetelným kardiovaskulárním rizikem pro pacienta a tak otevřely novou etapu v nazírání na léčbu diabetu.

V průběhu posledních patnácti let se s vývojem poznatků a s přibýváním nových lékových skupin měnila doporučení pro farmakoterapii diabetu; zatímco předtím řadu let existovaly dvě hlavní skupiny perorálních antidiabetik. Dříve používaná farmaka se opírala o poznatky z dlouholetého používání, kdežto nové léky jsou zahrnovány do doporučených postupů poměrně brzy a jejich dlouhodobé zhodnocení přijde teprve později.

Léčbu diabetu 2. typu perorálními antidiabetiky dlouho provázely dva nežádoucí účinky, totiž hypoglykemické příhody při použití terapie inzulinovými sekretagogy, k nimž patří deriváty sulfonylurey a glinidy, a vedle toho přírůstky tělesné hmotnosti. Potenciál vyvolat výraznou hypoglykemii je rozdílný u jednotlivých derivátů sulfonylurey, kdežto u glinidů je tento účinek méně zřetelný. Výzkum mechanismů, jejichž ovlivnění by vedlo k regulovanému zlepšení ještě zachované sekrece inzulinu, ke snížení inzulinové rezistence anebo ke snížení glykemie jiným způsobem, vyústil ve vývoj a zavedení nových skupin léčiv. Vedle glitazonů se objevily léky s inkretinovým účinkem a v posledních letech k tomu přibývají glifloziny.

Mechanismus účinku gliflozinů

U zdravých osob se veškerá glukóza profiltrovaná v glomerulech do primární moči vrací v tubulech zpět, a to účinkem sodíko‑glukózových kotransportérů SGLT1 a SGLT2 (sodium‑glucose cotransporter 1 a 2), lokalizovaných v proximálním tubulu ledvin. Transportéry SGLT2 jsou specifické pro počáteční úsek S1 proximálního tubulu ledvin, zatímco v jiných orgánech nebyly zjištěny anebo je jejich exprese zcela zanedbatelná. Naproti tomu transportéry SGLT1 se vyskytují v distálním úseku S3 proximálního tubulu ledvin a dále ve střevě, kde ovlivňují absorpci glukózy střevní stěnou [1]. Transportéry SGLT2 mají nízkou afinitu a vysokou kapacitu pro glukózu v porovnání se SGLT1, u nichž je naopak afinita pro glukózu vysoká, ale kapacita nízká [2,3]. Z množství profiltrované glukózy se SGLT2 podílejí na zpětné reabsorpci glukózy asi z 80–90 %, zbytek připadá na SGLT1. Při rostoucí glykemii přibývá glukózy v moči a SGLT2 jsou stimulovány ke zvýšené zpětné reabsorpci glukózy. Převýší‑li nálož glukózy transportní kapacitu SGLT2, dostává se glukóza do moči. U diabetiků se zpětně vstřebává více glukózy než u nediabetiků. Zjistilo se, že vlivem dlouhodobě zvýšené filtrace glukózy do moči dochází ke zvýšené expresi SGLT2. Ztráta glukózy močí může vést k poklesu glykemie a při tom se z organismu ztrácí i určité množství energie. Zvýšený výdej glukózy podmiňuje osmotickou diurézu a tím i určité ztráty tělesné tekutiny.

Dapagliflozin, jeden z inhibitorů SGLT2, vedl u diabetiků 2. typu ke zlepšení inzulinové senzitivity, ale současně byla pozorována zvýšená endogenní produkce glukózy s paralelním vzestupem sekrece glukagonu [4]. Příčina zatím není zcela objasněna, uvažuje se o vztahu mezi ledvinou a pankreatem, kdy signál o zvýšených ztrátách glukózy močí stimuluje sekreci glukagonu a následně způsobí vzestup produkce glukózy. Tyto změny byly popsány i u empagliflozinu a jsou společným znakem celé skupiny gliflozinů [5].

Ovlivnění exkrece glukózy močí vedlo k výzkumu inhibice transportéru SGLT2. Jeho specifická inhibice může působit jako další mechanismus vedoucí ke snížení koncentrace glukózy v krvi, aniž by se primárně ovlivnila sekrece inzulinu nebo jeho periferní působení v cílové tkáni. Tímto mechanismem však nedojde k rozvoji hypoglykemie, pokud by nebyl současně podán inzulin nebo inzulinový sekretagog uvolňující endogenní inzulin. Z patofyziologického pohledu je zřejmé, že inhibice SGLT2 je výhodná proti dříve běžně podávaným sulfonylureovým derivátům a glinidům, a to nejen z hlediska glykemie, ale i z pohledu vlivu na tělesnou hmotnost. Zatímco deriváty sulfonylurey či glinidy podmiňují vzestup hmotnosti, inhibice SGLT2 znamená kombinaci prakticky nulového účinku na sekreci inzulinu spolu se zvýšeným výdejem glukózy močí, což je předpokladem snížení tělesné hmotnosti. Vedle toho i určité snížení cirkulujícího objemu krve vlivem diuretického efektu osmoticky působící glukózy v moči spolu s natriuretickým účinkem může podmínit mírné snížení krevního tlaku. Pro tyto účinky je podání inhibitoru SGLT2 odůvodněným doplněním farmakologické léčby diabetu – zejména u pacientů s vyšším krevním tlakem a se zvýšenou tělesnou hmotností.

Glifloziny ovlivňující reabsorpci glukózy v ledvinách prostřednictvím inhibice SGLT2 se staly novou významnou skupinou antidiabetik rozšiřující terapeutické možnosti u pacientů s diabetem 2. typu.

Účinky gliflozinů

V současné době se běžně používají tři glifloziny – dapagliflozin, empagliflozin a canagliflozin. Dapagliflozin je u nás nejdéle registrovaným gliflozinem, který je více než 1 400krát selektivnější pro SGLT2 než pro SGLT1, což je hlavní transportér v trávicím traktu ovlivňující absorpci glukózy. Empa­gliflozin je vysoce selektivním kompetitivním inhibitorem transportéru SGLT2, přičemž neinhibuje ostatní glukózové transportéry, a je více než 2 000krát selektivnější pro SGLT2 než SGLT1 [6]. Místem jeho působení jsou proto ledviny, SGLT1 významně neovlivňuje. Canagliflozin má selektivitu k transportéru SGLT2 jen 160krát vyšší než k SGLT1. Účinkuje proto nejen na vylučování glukózy močí jako předchozí glifloziny, ale snižuje i její vstřebávání v gastrointestinálním traktu. Glykosurický účinek gliflozinů závisí na koncentraci glukózy v krvi a na glomerulární filtraci (glomerular filtration rate, GFR) a projevuje se již po podání první dávky léčiva. Zvýšené vylučování glukózy močí vede k okamžitému poklesu glykemie. Průměrné množství vylučované glukózy je kolem 60–80 g/den. Glifloziny neovlivňují sekreci inzulinu a tím primárně nevyvolávají hypoglykemii, ztráta kalorií se může podílet nejen na poklesu hmotnosti, ale i na zlepšení inzulinového působení (snížení inzulinové rezistence). Zvýšení diurézy a přechodně i natriurézy se podílí na mírném poklesu krevního tlaku.

Jednotlivé glifloziny byly opakovaně popsány v posledních dvou letech na stránkách domácích časopisů [6–9], a proto se nezaměřuji na informace v oblasti farmakokinetiky či farmakodynamiky. Cílem tohoto klinicky orientovaného sdělení je přiblížit jejich současné postavení v léčbě diabetu.

Klinické studie

Při rozhodování o využití gliflozinů v současných algoritmech léčby diabetu 2. typu je třeba uvážit jejich odlišný mechanismus působení v porovnání se všemi dosud používanými antidiabetiky. Vedle toho jsou však důležitá objektivní data posuzující jak účinnost a bezpečnost této skupiny léčiv, tak i jejich nežádoucí účinky. V posledních třech letech byla publikována řada klinických studií, které dokumentují účinky gliflozinů v monoterapii i v kombinované terapii s ostatními antidiabetiky. Předmětem hodnocení je jednak ovlivnění kompenzace diabetu, ale vedle toho i jejich další účinky, tedy snížení hmotnosti a krevního tlaku.

Účinek gliflozinů na kompenzaci diabetu

Dapagliflozin se podával ve studiích převážně v dávkách od 2,5 mg do 10 mg a vedl v monoterapii ke snížení hodnot glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) v průměru o 0,7–0,9 % [10]. Studie, ve které byl empagliflozin hodnocen v monoterapii v porovnání se sitagliptinem proti placebu, ukázala po 24 týdnech pokles hodnot HbA_1c o 0,74 % (při dávce 10 mg empagliflozinu), o 0,85 % (při dávce 25 mg empagliflozinu) a o 0,73 % (u sitagliptinu) po adjustaci k placebu [11]. Podobně i canagliflozin vedl po 26 týdnech podávání k poklesu HbA_1c o 0,77 % (při dávce 100 mg canagliflozinu), resp. o 1,03 % (při dávce 300 mg canagliflozinu) proti placebu (0,14 %) [12]. Studie ukázaly, že účinek byl ještě výraznější, když byla vyhodnocena podskupina s vyššími hodnotami glykovaného hemoglobinu (HbA_1c > 8,5 %), u níž došlo k průměrnému snížení HbA_1c o zhruba 1,2–1,4 %.

Důležité jsou však studie s kombinovanou léčbou, kde se gliflozin přidává k terapii metforminem. Dapagliflozin tak vedl po přidání k metforminu k podobnému poklesu HbA_1c o zhruba 0,5–0,7 % [13,14]. Studie hodnotící podávání empagliflozinu v kombinaci s metforminem ukázala po 24 týdnech pokles hodnot HbA_1c o 0,70 % po přidání empagliflozinu v dávce 10 mg, o 0,77 % při podávání 25 mg empagliflozinu, resp. o 0,13 % po přidání placeba [15]. Zároveň byl pozorován průměrný pokles glykemie nalačno o 1,1–1,2 mmol/l a pokles postprandiální glykemie za dvě hodiny po jídle o zhruba 2,5 mmol/l. Podobně studie s canagliflozinem v dávkách od 50 mg do 600 mg denně přidaných k metforminu vedla k poklesu HbA_1c o 0,7–0,95 % proti placebu (0,22 %) a tento pokles byl srovnatelný s účinkem sitagliptinu (–0,74 %) [16].

Studie porovnávající účinky gliflozinu a derivátů sulfonylurey vesměs prokázaly non‑inferioritu. Srovnání dapagliflozinu proti glipizidu, empagliflozinu proti glimepiridu nebo canagliflozinu proti glimepiridu ukázalo srovnatelné působení [14,17,18]. Také přidání empagliflozinu k metforminu a k pioglitazonu mělo zřetelný účinek na snížení hodnot HbA_1c (o 0,59 % u empagliflozinu proti snížení o 0,11 % u placeba) [19].

Mechanismus účinku umožňuje kombinaci gliflozinu s inzulinem. Přidání dapagliflozinu k inzulinu vedlo ke snížení HbA_1c o zhruba 0,7 % [20], přidání empagliflozinu k fixní dávce inzulinu vedlo v 18. týdnu k poklesu HbA_1c o 0,50 % (10 mg empagliflozinu denně) či o 0,60 % (25 mg empagliflozinu denně) [21]. Podobně i přidání canagliflozinu k inzulinu nebo ke kombinaci s ještě jinými antidiabetikem vedlo k poklesu hodnot HbA_1c o 0,63–0,72 %. Zároveň studie demonstrovaly možnost snížení dávky inzulinu při podávání s gliflozinem.

Uvedené studie prokázaly, že vyšší účinnosti a zřetelnějšího snížení hodnot HbA_1c se tedy docílí u hůře kompenzovaných pacientů. Pokud se hodnotil účinek u podskupiny diabetiků s HbA_1c > 10,0 %, pak průměrné snížení hodnoty HbA_1c po 24 týdnech bylo ve studiích až o 2,9–3,7 %.

Účinek gliflozinů na tělesnou hmotnost

Zvýšený výdej glukózy močí vede k mírnému snížení tělesné hmotnosti, což doložily jednotlivé studie. Průměrný pokles hmotnosti dosahoval ve studiích s uvedenými třemi glifloziny zhruba 2,5–3,5 kg. Výrazný je pak rozdíl proti léčbě deriváty sulfonylurey, která podmiňuje zvýšení hmotnosti, takže průměrný rozdíl hmotností diabetiků mezi skupinami léčenými gliflozinem nebo glimepiridem či glipizidem byl až 4,5 kg [14].

Účinek gliflozinů na krevní tlak

Diuretický a natriuretický účinek inhibitoru SGLT2 vede k mírnému poklesu krevního tlaku, jak prokázala i cílená studie zaměřená na kontinuální 24hodinové monitorování krevního tlaku [22]. Výsledky ukázaly pokles asi o 4–5 mm Hg pro systolický krevní tlak a o 2–3 mm Hg pro diastolický krevní tlak. Podávání dapagliflozinu bylo provázeno mírným snížením krevního tlaku (o 2–5 mm Hg u systolického, respektive o 1–3 mm Hg u diastolického tlaku) [10,20]. Také další studie prokázaly pozitivní účinek gliflozinů na krevní tlak.

Glifloziny a kardiovaskulární systém

Chronické cévní komplikace diabetu s projevy na srdci a na velkých cévách jsou hlavní příčinou zvýšené morbidity a mortality diabetiků. Snížení rizika vzniku kardiovaskulárních onemocnění se proto stalo hlavním cílem při hodnocení dlouhodobého účinku antidiabetik. Zatímco studie s gliptiny přinášejí poměrně neutrální výsledky pozorování (TECOS, EXAMINE) nebo svědčí o určitém zhoršení v rámci častějších hospitalizací (­SAVOR), kompletní výsledky studií s jednotlivými glifloziny budou k dispozici za několik let. Již experimentální studie svědčí o pozitivním působení inhibitorů SGLT2 na endotelovou dysfunkci, na snížení oxidačního stresu a na úpravu pokročilých glykačních produktů (advanced glycation end‑­products, AGE) a jejich receptorů (RAGE) včetně methylglyoxalu, což může napomáhat úpravě kardiovaskulárních změn při diabetu [23]. V jiné experimentální práci u obézních db/db myší (myší s diabetickou dyslipidemií) autoři dokumentují zlepšení kardiovaskulárních funkcí (redukci fibrózy intersticia myokardu, zmenšení tloušťky stěny koronárních tepen, snížení infiltrace myokardu makrofágy a zlepšení dilatace cév) po desetitýdenní expozici ­empagliflozinu [24].

Nicméně studie hodnotící vliv podávání empagliflozinu na kardiovaskulární systém byla již představena na kongresu European Association for Study of Diabetes (EASD) ve Stockholmu v roce 2015. Také v našem tisku bylo opakovaně referováno o prvních analýzách výsledků této studie. V letech 2010–2013 bylo zařazeno do studie celkem 7 020 pacientů (41 % z Evropy, 20 % ze Severní Ameriky a 19 % z Asie) [25]. Jako primární výstupy byly hodnoceny úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu a nefatální iktus, jako sekundární výstupy pak navíc hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris. Primární cílové ukazatele se vyskytly u 490 ze 4 687 pacientů (10,5 %) ve skupině léčené empagliflozinem a u 282 ze 2 333 pacientů (12,1 %) z placebové větve, tedy poměr rizik (hazard rate, HR) 0,86 s konfidenčním intervalem (CI) 0,74–0,99, p = 0,04). Ve skupině s léčbou empagliflozinem bylo ve srovnání se skupinou s podáváním placeba méně případů úmrtí z kardiovaskulárních příčin (3,7 % vs. 5,9 %, tj. 38% redukce relativního rizika), hospitalizace pro srdeční selhání (2,7 % vs. 4,1 %, tj. 35% redukce relativního rizika) a úmrtí z jakékoli příčiny (5,7 % vs. 8,3 %, tj. 32% redukce relativního rizika). Mezi skupinami nebyl významný rozdíl v sekundárních cílových ukazatelích. Ve skupině léčené empagliflozinem se vyskytlo více genitálních infekcí. Uvedené výsledky byly tudíž po mnoha letech ojedinělým výstupem u antidiabetika ve vztahu ke kardiovaskulárnímu systému.

Tato studie otevírá nový pohled na skupinu gliflozinů, i když k potvrzení skupinového efektu budou zapotřebí dlouhodobé výsledky i dalších studií.

V krátkodobé a malé klinické studii provedené u diabetiků 1. typu vedlo osmitýdenní podávání 25 mg empagliflozinu ke snížení tuhosti tepenné stěny a tento efekt se přičítá pleiotropnímu působení empagliflozinu [26].

Glifloziny a diabetická ketoacidóza

Podávání gliflozinů bylo u některých pacientů provázeno výskytem diabetické ketoacidózy, která je označována jako „euglykemická“, protože u řady případů nebyl zjištěn výraznější vzestup glykemie (obr. 1) [27]. Analýza z velkých studií dokládá výskyt diabetické ketoacidózy nižší než 0,1 % [27,28]. V posledních dvou letech bylo zaznamenáno a analyzováno několik desítek ketoacidóz, které nebývají provázeny významně zvýšenou glykemií, obvykle nepřesahující hodnotu 11 mmol/l. V klinickém obraze převládá nejčastěji zvracení či pocit nevolnosti, někdy bolesti hlavy. Analýza ketolátek v moči nebo v krvi (typicky β‑hydroxybutyrát) a přítomný schodek aniontů („anion gap“) potvrdí diabetickou ketoacidózu. Vyskytla se jak u diabetiků 1. typu, tak u diabetiků 2. typu.

Na rozvoji ketoacidózy se podílí nezřídka snížení dávky inzulinu (např. u diabetiků 1. typu, kde došlo ke snížení dávky až na 50 %!) jako důsledek poklesu glykemie při aplikaci gliflozinu současně se sníženým příjmem sacharidů. Dále je významná deplece tekutin a zvýšená plazmatická koncentrace glukagonu. Vzestup plazmatické koncentrace glukagonu může být reakcí na zvýšené ztráty glukózy močí, tedy signálem z ledvin, ale je možná i přímá regulace mezi buňkami α a β v pankreatu při poklesu sekrece inzulinu. Tento stav pak podmíní vzestup lipolýzy, zvýšenou tvorbu volných mastných kyselin a následně i jejich zvýšenou β‑oxidaci (obr. 1) [29]. Stupňuje se ketogeneze, na níž se podílí právě relativní nedostatek inzulinu a zvýšené vylučování glukagonu, poměr inzulinu ke glukagonu se sníží. Nedostatek inzulinu se projeví poklesem koncentrace acetyl‑koenzym A‑karboxylázy a zvýšením hodnot karnitinpalmitoyltransferázy 1 (CPT‑1), enzymu zvyšujícího transport mastných kyselin do mitochondrie, a tím i zvýšením β‑oxidace. Vyvolávajícím momentem může být akutní stav navozující nechutenství (nemoc), stres nebo příjem alkoholu anebo snížený příjem sacharidů v dietě. Časná diagnostika při rozvoji klinických příznaků a okamžitá opatření (inzulin a substituce tekutin) mohou zabránit dalšímu ohrožujícímu vývoji ketoacidózy. Kasuistiky z posledních dvou let opakovaně dokládají, že na stav euglykemické ketoacidózy u diabetiků léčených inhibitory SGLT je třeba myslet a dát pozor na snížení dávek inzulinu a na faktory, které mohou tuto situaci potencovat.

Klinické využití gliflozinů v současné diabetologii

Experimentální i klinické studie umožňují zamyslet se nad využitím inhibitorů SGLT2 v rámci současných algoritmů léčby diabetu 2. typu. Nabídka řady antidiabetik s různými mechanismy účinku přináší indikace jak pro monoterapii, tak pro kombinovanou léčbu. Stanovení diagnózy diabetu je v současné době spjato s metforminem jako lékem volby. Nicméně vzhledem k intoleranci u řady pacientů je třeba zvolit jiné antidiabetikum, které by příznivě ovlivnilo metabolismus. Klasické lékové skupiny, které ještě před dvaceti lety představovaly léky první linie (deriváty sulfonylurey, glinidy), se s postupujícím rozvojem poznatků dostávají do pozadí, a to především se zřetelem na dva nežádoucí účinky – hypoglykemie a přírůstky hmotnosti. Zavedení látek s inkretinovým účinkem (agonistů receptoru pro GLP‑1 a gliptinů) a inhibitorů SGLT2 znamená nový pohled na léčbu diabetu, která se stává výhodnou ve vztahu k fyziologickým regulacím. Látky v obou těchto skupinách nevyvolávají hypoglykemii a vedou ke snížení tělesné hmotnosti, případně jsou hmotnostně neutrální (gliptiny).

Počáteční léčba diabetu 2. typu má vycházet z individuálního posouzení situace u pacienta, ze zhodnocení nejen jeho diabetes mellitus, ale i z posouzení přidružených chorob či stavů. V takovém případě je často zapotřebí volit léčbu nejen diabetu, ale i arteriální hypertenze a dyslipidemie, a to nezřídka u osob s nadváhou či s obezitou. Správná volba farmakoterapie spolu s režimovými opatřeními je tudíž nezbytným požadavkem úspěšného terapeutického postupu. Při intoleranci metforminu by se tedy měla současná pozornost zaměřit zejména na volbu látek s inkretinovým účinkem, zejména gliptinů, kdežto v případě gliflozinů, které by se též nabízely, je třeba pamatovat na možnou hyperglukagonemii při monoterapii, která je nežádoucí. Naproti tomu hypoglykemizující účinky derivátů sulfonylurey spolu se vzestupem hmotnosti jsou v současnosti již považovány za méně vhodné. Přitom vycházíme z dosavadních poznatků o účinnosti, snášenlivosti a nežádoucích účincích v obecné rovině, kdežto u konkrétního pacienta je třeba tato hlediska teprve aktuálně posoudit.

Kritická je pro další rozhodování doba prvních šesti měsíců léčby, což je dostatečně dlouhá doba na posouzení jak metabolické účinnosti antidiabetika, tak jeho nežádoucích účinků. Přitom účinnost nově podávaného antidiabetika je ovlivněna například stupněm dekompenzace diabetu, jak vyplývá z mnoha klinických studií, které doložily větší pokles hodnoty glykovaného hemoglobinu u hůře kompenzovaných diabetiků (vstupní HbA_1c > 80 mmol/mol) než u pacientů s hodnotou HbA_1c < 70 mmol/mol. V případě monoterapie při nesnášenlivosti metforminu zatím neexistují data o preferenci určité skupiny perorálních antidiabetik a právě zmíněné půlroční období je nezbytným časem k posouzení vhodnosti zvolené léčby.

Vhodnost volby inhibitorů SGLT2 při terapii diabetu 2. typu byla nedávno opakovaně diskutována [30,31]. Vhodná je především kombinovaná terapie, která vychází z výsledků klinických studií. Atraktivní proto mohou být i fixní kombinace gliflozinu s metforminem, případně s gliptinem [9,32]. Přetrvávající horší kompenzace diabetu při monoterapii metforminem nebo gliptinem či při léčbě dvojkombinací může být vhodným signálem pro volbu inhibitoru SGLT2 do kombinace. Právě s ohledem na různé mechanismy působení jednotlivých skupin antidiabetik je zapotřebí zvolit účinnou kombinaci, která se promítá nejen do diabetu samotného, ale může vhodně doplňovat i ostatní léčbu. Z tohoto pohledu se jeví inhibitory SGLT2 jako účinná součást terapie obézního diabetika 2. typu s arteriální hypertenzí. Natriuretický a obecně diuretický účinek inhibitorů SGLT2 vedoucí k mírnému poklesu krevního tlaku, ale též i ke snížení cirkulujícího volumu je třeba mít na paměti u starších osob, u osob užívajících diuretika včetně osob s porušenou funkcí ledvin. V těchto případech je třeba raději zvolit jinou kombinaci.

Spolu s hodnocením účinnosti gliflozinů je třeba sledovat nežádoucí účinky léčby, zejména výskyt genitálních, případně močových infekcí. Zatímco v případě močových infekcí nebyly pozorovány při podávání gliflozinu významnější rozdíly proti jiným skupinám antidiabetik [17,31], výskyt genitálních infekcí je třikrát až pětkrát častější, zejména u osob s předchozími infekty, ale většinou jde o mírné nebo o středně závažné infekce, kdežto těžší infekce jsou vzácné [17,21,31]. Jakmile se však potíže dostaví, nezbývá než terapii gliflozinem zastavit a použít jiné antidiabetikum.

Při kombinované léčbě je zapotřebí uvažovat i o interakcích podávaných látek. Zmíněný vzestup endogenní produkce glukózy a vzestup sérové koncentrace glukagonu vedl DeFronza k návrhu kombinace inhibitoru SGLT2 a gliptinu či analoga receptoru pro GLP‑1 [4]. Tato nyní finančně náročná kombinace, v níž inkretinově působící léčivo naopak potlačuje sekreci glukagonu a zároveň má mírný antihypertenzní účinek, může příznivě doplňovat působení inhibitoru SGLT2 [33].

Použití inhibitoru SGLT2 má vycházet ze zhodnocení celkového stavu pacienta, nikoli jen z úzkého pohledu na diabetes mellitus jako takový. Zároveň je zapotřebí, aby se chronická léčba opírala o individuální posouzení účinnosti, tedy o posouzení účinku na kompenzaci diabetu zhodnoceného za první půlrok léčby. Je‑li prokázáno zlepšení proti předchozí léčbě, pak je vhodné v léčbě pokračovat. V případě, že ke zlepšení nedošlo, je nezbytné posoudit, co je toho příčinou, a rozhodnout o další volbě terapie. Současně platí, že farmakoterapie diabetu je jen dílčí strategií, která se neobejde bez nefarmakologické léčby, tedy bez vhodné fyzické aktivity a dietních opatření. Jenom při kombinaci nefarmakologické a farmakologické léčby se u pacientů s diabetem dosáhne maximálního účinku. Inhibitory SGLT2 přinášejí do léčby nové možnosti ke zlepšení prognózy pacientů s diabetem a dlouhodobější používání těchto léčiv teprve ukáže skutečné místo v algoritmu terapie diabetu 2. typu, a navíc s možným využitím i v léčbě pacientů s diabetem 1. typu. Při léčbě je však zapotřebí sledovat klinický stav pacienta s ohledem na mechanismy rozvoje euglykemické diabetické ketoacidózy a případné příznaky včas zachytit. Tato situace však není kontraindikací preskripce této skupiny léků. Správná rozvaha je významnou součástí úspěšné léčby.