Současný pohled na léčbu ADHD

Poruchou pozornosti s hyperaktivitou (ADHD – Attention deficit hyperactivity disorder) trpí 6–8 % školních dětí. Typické jsou potíže se zaměřením a udržením pozornosti, hyperaktivitou a impulzivitou. Podle dosud převažujících údajů jsou chlapci postiženi 2,5krát častěji než dívky [1]. Diagnostická kritéria pro ADHD uvádí tab. 1. Některé příznaky nebo plný syndrom přetrvají do dospělosti až u 60 % pacientů. Hyperaktivita a impulzivita se zmírňují s věkem, poruchy pozornosti a zhoršená schopnost organizace aktivit naopak přetrvávají [2, 3]. Velmi častá (60 % pacientů) je psychiatrická komorbidita. Nejčastěji se spolu s ADHD vyskytují úzkostné poruchy, porucha opozičního vzdoru a poruchy chování, tiky, specifické poruchy školních dovedností a deprese [4]. ADHD způsobuje horší výkon ve škole, obtíže se zařazením do kolektivu a později komplikuje navázání a udržení pevnějších vztahů, uplatnění v profesním a rodinném životě. Zhoršení kvality života je u ADHD větší než např. u asthma bronchiale. Dalšími riziky jsou abúzus návykových látek, riskantní řízení auta a další neuvážené chování, např. promiskuita apod. [1, 5]. Podklad ADHD je u dvou třetin pacientů genetický, uplatňuje se více genů s malým efektem (hlavními kandidátními geny jsou geny pro dopaminové receptory a dopaminergní, noradrenergní transportér a dopamin betahydroxylázu) [6]. U třetiny postižených se uplatňují vnější faktory, nejvýznamnější je hypoxická zátěž plodu během gravidity a při porodu [1]. Patofyziologickým mechanismem ADHD je dysfunkce kortikosubkortikálních cerebelárních katecholaminergních okruhů [7].

Ve všech skupinách došlo v průběhu studie k redukci symptomů ADHD. Skupiny léčené intenzivní medikací (Med a Comb) dosáhly největší redukce symptomatiky a statisticky signifikantně se tento efekt lišil od skupin léčených pouze behaviorálně nebo komunitně [11]. V následném 24měsíčním sledování se ukázalo, že od 14. měsíce léčby je ve skupině s kombinovanou léčbou potřeba nižších dávek stimulancií než u skupiny s pouhou medikací [12]. To je velmi významné zjištění, protože řada nežádoucích účinků stimulancií, jako je např. zpomalení růstu, je závislá na dávce [13]. Při posuzování efektivity terapeutických přístupů je třeba se zajímat i o účinek na symptomy přidružených psychiatrických poruch. V MTA z 19 hodnocených domén (jako jsou např. opoziční/agresivní příznaky, úzkostné příznaky, sociální dovednosti, vztah dítě – rodič a úspěch ve škole) byla kombinovaná léčba nejúspěšnější ve 12 případech, samotná farmakoterapie ve čtyřech, behaviorální léčba ve dvou a komunitní léčba v jednom případě. Tyto další domény mají zásadní vliv na kvalitu života dětí s ADHD a jejich blízkých, kteří se podílejí na výchově a vzdělávání. Dalším významným údajem byla spokojenost rodičů s léčbou. Ukázalo se, že kombinovaná léčba byla signifikantně více pozitivně hodnocena než pouze farmakologický přístup [11].

Pro léčbu ADHD, resp. pro léčbu hyperkinetické poruchy, jsou v současné době v ČR registrovány pouze tři preparáty. Ze stimulancií je to methylfenidát ve dvou lékových formách, dále máme k dispozici nestimulační lék atomoxetin. V případě selhání těchto léků první a druhé volby mohou být použita antidepresiva s noradrenergním a dopaminergním účinkem, ale jejich efekt není tak spolehlivě prokázán jako u stimulancií a atomoxetinu, navíc je tato léčba zatížena vyšší mírou nežádoucích účinků. V případě závažnější poruchy chování bývá vedle základní léčby použit ještě risperidon [9]. Přehled nejčastěji užívaných léčiv v terapii ADHD přináší tab. 2.

Stimulancia jsou nejdéle používanými léky v dětské psychiatrii. V placebem kontrolovaných dvojitě slepých studiích u dětí, adolescentů a dospělých s ADHD nalézáme 65–75 % respondérů, oproti 4–30 % ve skupinách s placebem [13]. Při hodnocení účinku pomocí škál vychází velikost efektu průměrně okolo 1,0, což stimulancia řadí mezi nejúčinnější psychofarmaka vůbec [14]. Účinek stimulancií je patrný již v prvním týdnu léčby [15]. V České republice máme v současné době k dispozici jediného zástupce této skupiny, methylfenidát. Krátkodobě působící forma methylfenidátu (Ritalin) má biologický poločas 2,5 hodiny, klinický účinek trvá 2,5–4 hodiny, což pro kontrolu symptomů vyžaduje podávání 3krát denně. Zejména dávka během dopoledního vyučování je problematická. Proto bylo věnováno velké úsilí vývoji lékových forem s prodlouženým účinkem (až 12 hodin). Dlouhodobě působící lékové formy prokazatelně zlepšují spolupráci [16] a usnadňují dětem i rodičům situaci zejména v českých podmínkách, kdy nemáme školní zdravotníky. Nicméně nepokrývají některé klíčové části dne ráno a večer. Dvojitě slepé studie prokázaly stejnou účinnost dlouhodobě působících lékových forem v léčbě ADHD, jako mají krátkodobě působící stimulancia.

V květnu 2009 byly naše léčebné možnosti rozšířeny o methylfenidát s dlouhodobým účinkem (Concerta). Funguje na principu pomalého osmotického uvolňování účinné látky ze speciální tablety, kterou pacient užívá jednou denně (ráno). Účinek nastupuje podobně jako u lékových forem s okamžitým uvolňováním do jedné hodiny od užití a při mírném kolísání hladin přetrvává, nezávisle na jídle, 10–12 hodin. Léčba methylfenidátem je zahajována krátkodobě působící lékovou formou v dávce 5 mg/den podané ráno. Po týdnu při dobré toleranci lze dávku zvýšit na 10 mg/ den. Další dávky léku rozdělujeme do zbytku dne tak, aby pokryly alespoň nejkritičtější úseky (dopolední a odpolední vyučování, domácí příprava, kroužky). Stimulancia vykazují lineární závislost účinku na dávce a není žádné oficiálně stanovené terapeutické okno, proto pro každého pacienta hledáme optimální schéma titrace se zvyšováním dávky jednou týdně a pečlivým vyhodnocováním efektu léčby doma a ve škole. Zhruba jedna třetina školních dětí bude mít iniciální odpověď při nízké dávce (≤ 15 mg methylfenidátu/den), střední odpověď při dávce 16–34 mg/den a vysokou odpověď při dávce ≥ 34 mg/den [17]. Připomeňme, že v MTA studii byla ve farmakoterapeutické skupině, která byla spolu se skupinou s kombinovanou léčbou vyhodnocena jako nejúspěšnější, vstupní dávka 30,5 mg/den u 68 % dětí ve věku 7–10 let [12]. V případě osvědčeného efektu a dobré snášenlivosti krátkodobé lékové formy methylfenidátu můžeme přejít na podávání methylfenidátu s prodlouženým účinkem jednou denně. Krátkodobé lékové formě methylfenidátu dáváme přednost tam, kde ADHD narušuje významně školní vyučování, ale mimo vyučování rodiče ani pacienti léčbu nepožadují. Preskripce methylfenidátu v jakékoliv formě podléhá opatřením pro skupinu omamných a psychotropních látek skupiny II. Při léčbě methylfenidátem je třeba upozornit rodiče na možné zhoršení příznaků onemocnění nastávající po odeznění účinku léku, jež obvykle trvá několik desítek minut. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou snížená chuť k jídlu, bolesti břicha, nauzea, bolesti hlavy, nervozita, nespavost. Některé z těchto symptomů mohou časem vymizet, jiným, jako je např. nespavost, lze čelit úpravou dávkovacího schématu. Léčba stimulancii může zpomalit růst a přírůstek hmotnosti dítěte, a proto tyto parametry během léčby monitorujeme [12]. Zvýšená opatrnost je nutná u pacientů s tiky, epilepsií, výraznou depresí a úzkostí, anorexií a lékovou závislostí. U pacienta s kardiovaskulárními obtížemi a anamnézou náhlých úmrtí v rodině je nutné vyšetření kardiologem a jeho souhlas s léčbou.

Od roku 2007 je v České republice k dispozici nový preparát pro léčbu ADHD atomoxetin, který nepatří mezi stimulancia. Jedná se o centrální sympatomimetikum působící s vysokou afinitou a selektivitou inhibici zpětného vychytávání noradrenalinu blokádou presynaptického noradrenalinového transportéru [29]. Jeho působení je tedy v souladu s katecholaminergní hypotézou ADHD. Zvyšuje koncentraci noradrenalinu a nepřímým efektem i koncentraci dopaminu v prefrontálním kortexu, ale nikoliv ve striatu a v nucleus accumbens. Tento mechanismus účinku zřejmě podmiňuje fakt, že terapie atomoxetinem nepůsobí psychostimulačně, nepodporuje vznik syndromu závislosti ani tiků [8].

Trvání účinku atomoxetinu je až 24 hodin při jednodenním dávkování, u většiny pacientů je podáván ráno. Michelson a kol. [30] zjistili, že atomoxetin je účinnější než placebo od prvního týdne léčby, ale nejvyšší efekt je pozorován od šestého týdne léčby. S atomoxetinem jsou dnes již velké klinické zkušenosti a jeho účinek byl testován v řadě klinických studií. Míra účinnosti (effect size, ES) je u atomoxetinu vypočítávána na 0,7; NNT je 4,2 (number needed to treat – počet pacientů, které je třeba léčit, aby právě jeden z nich dosáhl remise). Tyto výsledky jsou srovnatelné s methylfenidátem, kde je NNT 4,8. Pro ilustraci uveďme, že ES u antidepresiv je 0,5 a NNT 9 [31]. Unikátní profil účinku atomoxetinu (nepodporuje vznik závislosti, nezhoršuje úzkost ani tiky) vedl k testování jeho účinnosti u komplikované ADHD. Jednou z nejčastějších komorbidit ADHD jsou úzkostné poruchy, nalézáme je až u 35 % dětí. Geller [32] ve dvojitě slepé studii u 176 pacientů ve věku 8–17 let s ADHD a komorbidní úzkostnou poruchou zjistili, že po 12 týdnech léčby atomoxetinem došlo k signifikantnímu zlepšení symptomů ADHD (ES = 1,0) a zmírnily se i symptomy úzkostné poruchy (ES = 0,5). U jedné třetiny dětí s ADHD se setkáváme s tiky. Allen a kol. se zabývali účinkem a snášenlivostí atomoxetinu u 7–17letých pacientů s ADHD a tikovou poruchou. Byla prokázána účinnost atomoxetinu na příznaky ADHD, nedošlo ke zhoršení tiků a v některých subškálách pro hodnocení tiků bylo zjištěno signifikantní zlepšení [33]. Stejně dobré výsledky zjistil Spencer a kol. u pacientů s Touretteovým syndromem a ADHD. Komorbidní tiková porucha nesnižovala účinek léčby na příznaky ADHD a ve dvou ze tří použitých škál pro hodnocení tiků bylo patrné signifikantní zlepšení [34].

S ohledem na dobré zkušenosti s nor-adrenergními antidepresivy podávanými večer pacientům s noční enurézou byl v této indikaci testován také atomoxetin. Sumner a kol. prokázali ve dvojitě slepé placebem kontrolované studii u celkového souboru 87 dětí signifikantní zvýšení frekvence suchých nocí u skupiny léčené atomoxetinem ve srovnání s placebem [35]. Několik studií se zabývalo účinkem atomoxetinu u pacientů s ADHD a poruchou opozičního vzdoru (Oppositional defiant disorder, ODD) jakožto nejčastějším komorbidním psychiatrickým onemocněním [36–39]. Ukazuje se, že u těchto pacientů lze očekávat signifikantně vyšší účinek atomoxetinu než placeba na příznaky ADHD, srovnatelný se skupinou bez této komorbidity. Výsledky v ovlivění příznaků poruchy opozičního vzdoru jsou nejednoznačné. V rozsáhlé 9měsíční studii u 416 dětí a adolescentů s ADHD a ODD, kterou provedl Hazel a kol. [38], se ukázalo, že přítomnost komorbidní ODD neměla vliv na dobrý účinek atomoxetinu v prevenci relapsu příznaků ADHD. Léčbu atomoxetinem zahajujeme dávkou 0,5 mg/kg/den a po 7 dnech se zvyšuje na doporučené cílové dávkování 1,2 mg/kg/den [40]. Nejčastějšími nežádoucími účinky, které mohou v průběhu prvních dnů léčby vymizet, jsou nechutenství, bolest hlavy, bolest břicha, zvracení. V některých zemích byl atomoxetin spolu s antidepresivy zařazen mezi léky s tzv. black box warning a je doporučeno monitorování eventuálního výskytu suicidiálních myšlenek, představ a tendencí [41]. Většina pacientů užívá atomoxetin ráno, v případě výskytu sedace po ranní dávce lze přesunout užití léku na večer. Podání s jídlem snižuje pravděpodobnost gastrointestinálních nežádoucích účinků.

V březnu 2006 vydala americká Pediatric Advisory Commitee varování před rizikem náhlých úmrtí při léčbě farmaky doporučenými u ADHD. Americký úřad FDA shrnul 20 dostupných případů při léčbě amfetaminem a dextroamfetaminem (14 dětí a 6 dospělých) a 14 případů úmrtí u dětí a 4 dospělých při léčbě methylfenidátem. Je třeba připomenout, že frekvence náhlých úmrtí v dětské populaci je celkově odhadována na 1,3–8,5/100 000 pacientů za rok [42]. Villalaba shrnul, že frekvence náhlých úmrtí u pacientů s ADHD ve sledovaném období od ledna 1996 do prosince 2004 byla 0,2/100 000/rok při léčbě methylfenidátem, 0,3/100 000/rok u amfetaminu a 0,5/100 000/rok u atomoxetinu. Frekvence náhlých úmrtí u dětí léčených pro ADHD tedy nepřekračuje celkovou frekvenci v populaci [43]. Původně uvažované „black box“ varování tedy nakonec nebylo doporučeno. V současné době není považováno za nezbytné provádět rutinní kardiologické vyšetření před zahájením léčby ADHD u jinak zdravých dětí [44]. Platí ovšem doporučení spíše nezahajovat léčbu stimulancii u pacientů s již existujícím kardiovaskulárním onemocněním nebo s příznaky takového onemocnění, stejně jako u jedince, který má náhlá úmrtí v rodinné anamnéze. Pokud by přece jen byla farmakologická léčba ADHD i v takovémto případě nezastupitelná, je nezbytné vyšetření u kardiologa, jeho souhlas se zahájením léčby a následné sledování v kardiologické ambulanci po dobu trvání farmakologické terapie [45].

Risperidon řadíme mezi atypická neuroleptika. Ve dvojitě slepých studiích prokázal schopnost snižovat agresivitu, dráždivost a hyperaktivitu. Jako jediný zástupce své skupiny získal registraci pro léčbu poruch chování u dětí od pěti let.

Aman a kol. zjistili ve dvojitě slepé placebem kontrolované studii signifikantně vyšší účinek risperidonu než placeba na příznaky poruch chování u dětí s ADHD. Přidání risperidonu k léčbě methylfenidátem vedlo k významnému ústupu hyperaktivity. Kombinace methylfenidátu a risperidonu nezvýšila frekvenci nežádoucích účinků [46]. Ve dvojitě slepé placebem kontrolované studii u 25 dětí ve věku 7–12 let léčených stimulancii s diagnózou ADHD a výrazné agrese zjistili Armenteros a kol. zmírnění agrese dle hodnocení rodičů, ale ne dle hodnocení učitelů [47]. Dobrý efekt prokázal risperidon u pacientů s ADHD, s poruchami chování a se sníženým intelektem [48]. Ve studii Gunthera a kol. u 23 dětí ve věku 6–15 let s ADHD a poruchami chování nebylo zjištěno zpomalení kognitivního tempa a zhoršení pozornosti, pokud byl vedle methylfenidátu užíván i risperidon. Zmírnily se příznaky poruch chování [49].

České doporučené postupy léčby uvádějí jako první krok v léčbě ADHD a poruch chování (resp. hyperkinetické poruchy chování) methylfenidát [9]. Pokus o samostatnou léčbu methylfenidátem je v souladu s výsledky metaanalýzy studií s celkovým souborem 844 dětí, kdy methylfenidát u dětí s ADHD a komorbidní agresí vykazoval tzv. effect size 0,9 [50]. Ve druhém kroku je doporučena augmentace risperidonem. U dětí s hmotností nižší než 50 kg je doporučeno začínat s dávkou 0,25 mg/den a obden tuto dávku zvyšovat o 0,25 mg. Obvyklé dávky u dětí s ADHD a poruchami chování a s hyperkinetickými poruchami chování se pohybují v rozmezí 1–2 mg/den. Ve třetím kroku je alternativou methylfenidátu atomoxetin [9].

ADHD byla dlouho považována za onemocnění spíše dětské populace, které z větší části spontánně remituje během adolescence. Tento názor do značné míry souvisel s důrazem na hyperaktivitu jako hlavní skupinu symptomů ADHD, která se skutečně s věkem zmírňuje. Rostoucí zájem o poruchy pozornosti a další kognitivní deficity ukázal, že jde o symptomy většinou perzistující do dospělého věku a z hlediska funkčnosti závažnější, než je hyperaktivita [51]. Poruchy pracovní paměti a z toho vyplývající obtíže s plánováním a organizací aktivit, zhoršená schopnost odložit odměnu, to vše jsou charakteristiky, které jsou protikladné k vlastnostem nezbytným ke stabilnímu a úspěšnému životu. S posunem v konceptu ADHD směrem k poruchám pozornosti a organizace aktivit přichází zájem o dlouhodobou léčbu dětí, adolescentů a dospělých.

Proběhla řada studií sledujících efektivitu dlouhodobé farmakologické léčby ADHD. Abikoff a kol. [52] neprokázali během dvouletého sledování u 103 dětí ve věku 7–9 let pokles efektu léčby methylfenidátem. Charach a kol. sledovali po dobu 5 let 79 z 91 účastníků předcházející klinické studie s methylfenidátem. Z nich 69 setrvalo v léčbě po dobu 5 let. Kritériem pro adherenci bylo užívání methylfenidátu alespoň 5 dní v týdnu a nepřítomnost lékových prázdnin delších než 14 dní. Ukázalo se, že pacienti splňující kritéria pro adherenci byli v průběhu studie lépe hodnoceni učiteli než pacienti neadherentní [53]. Willens a kol. ve studii u 407 dětí s ADHD ve věku 6–13 let léčených methylfenidátem s prodlouženým účinkem zjistili, že po dobu dvou let sledování setrvalo ve farmakologické léčbě 229 dětí a 85 % rodičů těchto dětí hodnotilo efekt léčby jako dobrý nebo vynikající. Průměrná dávka methylfenidátu stoupla během dvou let o jednu pětinu [54]. Dlouhodobý účinek atomoxetinu byl sledován u 416 dětí ve věku 6–15 let. Oproti placebu byl atomoxetin po 9 měsících léčby signifikantně úspěšnější v prevenci relapsu příznaků (návrat k závažnosti na začátku) [55]. Willens dlouhodobě sledoval 601 adolescentů s ADHD léčených atomoxetinem, z nichž 219 dokončilo dvouletou léčbu. Průměrná dávka atomoxetinu byla 1,4 mg/kg/den. Pro nedostatečný účinek odstoupilo ze studie 16,5 % adolescentů. U respondérů došlo podle hodnocení rodičů škálou ADHD RS-IV k úpravě stavu k normě od třetího měsíce léčby a tento efekt vydržel do konce dvouletého sledování [56].

V klinické praxi musíme tedy být připraveni na to, že stav pacienta se může při dobré complianci postupně zhoršit navzdory několikaměsíčnímu dobrému efektu léčby. Taková situace může nastat zejména v přítomnosti komorbidních poruch, ale můžeme počítat také s možností remise již bez nutnosti medikace. Za odpověď na léčbu je považována redukce příznaků o 50 % [59]. Jestliže je tedy pacient léčený pro ADHD alespoň jeden rok kompenzován, nevyskytují se příznaky ADHD, je potřeba zamyslet se nad pokračováním medikace.

Období, kdy je menší zátěž a rodiče mohou chování dítěte celodenně hodnotit, jsou ideální pro to, aby farmakologická léčba byla zkusmo ukončena. K přesnějšímu zhodnocení schopnosti koncentrace a výdrže u náročnějších činností mohou rodiče během prázdnin vyzkoušet občasnou domácí výuku.

Behaviorálně orientovaná psychosociální léčba je spolu s farmakoterapií základním terapeutickým přístupem k ADHD [60]. Děti s ADHD čelí v denním životě řadě problémů, které překračují rámec jádrových symptomů. Mívají problémy ve vztazích s vrstevníky, s dodržením nároků, které na ně kladou dospělí, mají horší vztahy s rodiči. Kontrola jádrových příznaků farmakologickou léčbou tedy neznamená, že dítě s ADHD je zcela v pořádku [61]. Například to, že dítě, které je díky farmakologické léčbě méně hyperaktivní a impulzivní, a není proto odmítáno kamarády, ještě neznamená, že se umí mezi děti šikovně začlenit, apod. Vyřešení těchto problematických oblastí je však důležité pro dlouhodobý vývoj.

V behaviorální léčbě jde o vytvoření dovedností kompenzujících deficity vyplývající z poruchy. Protože je ADHD chronicky probíhající onemocnění, budou rodičům i dětem naučené techniky prospěšné velmi dlouho a začátek léčby by se neměl odkládat [63]. Behaviorální přístup chápe chování jako kaskádu relativně ohraničených aktivit, které jsou určitým podnětem spouštěny a vedou k zákonitým důsledkům. Na základě analýzy chování v tomto smyslu, resp. systému ABC (Antecendens – to, co předchází určitému chování čili spouštěč; Behavior – chování, které děti, rodiče a učitelé chtějí změnit; Consequence – co následuje po určitém chování), lze postupně fixovat aktivity žádoucí a eliminovat aktivity škodlivé. Právě zde se ukazuje, že léčba ADHD nemůže být zaměřena jen na dítě. K úspěchu je nutné, aby na svém chování byli ochotni pracovat i rodiče [64]. Psychosociální léčba v širším smyslu zahrnuje spolupráci dětského psychiatra se školou dítěte. Jejím cílem je výměna informací o pokrocích v úpravě chování a výkonu ve škole a edukace učitelů o problematice ADHD. Obeznámenost s moderními poznatky o léčbě ADHD a přístupech k dětem s touto poruchou zatím nelze na českých školách automaticky předpokládat. Učitel je přitom v prvních ročnících základní školy jednou z nejdůležitějších osob, s níž se dítě v tomto věku setkává.