Specifické rysy geriatrické farmakoterapie z pohledu farmakokinetických a farmakodynamických změn ve stáří

Farmakoterapie ve stáří vyžaduje vysoce individualizovaný přístup vzhledem k řadě komplikujících faktorů, které mohou významně měnit terapeutickou hodnotu podávaných léčiv (např. polymorbiditě, polyfarmakoterapii, změnám farmakokinetiky a farmakodynamiky ve stáří, snížené soběstačnosti, compliance, obtížné ekonomické a sociální situaci). Znalost farmakokinetických a farmakodynamických změn ve stáří pomáhá předvídat a správně diagnostikovat řadu polékových komplikací u seniorů. Příspěvek podává ucelený přehled specifických farmakokinetických a farmakodynamických změn ve stáří ve vztahu k vybraným nežádoucím účinkům řady běžně předepisovaných léčiv a zdůrazňuje význam těchto poznatků při jejich indikaci starým nemocným.

Současná fakta o preskripci léčiv u seniorů

Vysoká spotřeba léčiv a vysoká prevalence polyfarmakoterapie ve stáří jsou celosvětovým problémem. V České republice tvoří senioři 13,5 % populace, avšak spotřebovávají 35–45 % všech nákladů na léky [3]. Podle studie Senioři a léky, provedené v letech 1996–1998 Katedrou klinické a sociální farmacie FaF UK v Hradci Králové, z 1 747 respondentů ve věku nad 60 let užívalo až 86 % seniorů alespoň jeden lék [8]. Ve studii brněnských autorů Kubešové a kol. z roku 1997 z 1 510 ambulantních pacientů nad 75 let užívalo 1 a více léků 98,5 % sledovaných [9].

Také na Slovensku je spotřeba léčiv u starých nemocných vysoká – např. v roce 1998 osoby nad 60 let (15,4 % obyvatelstva) spotřebovaly 32,29 % celkových nákladů na léky, přičemž pouze 10 % seniorů nebyla předepsána žádná farmakoterapie [10].

Podle statistických průzkumů je seniorům ambulantně předepisováno průměrně 4–6 léků, hospitalizovaným starým nemocným 5–8 léků. Závěry domácích a zahraničních studií se v tomto ohledu významně neliší [6,9,11]. Průměrné počty užívaných léků podle věkových skupin u seniorů nad 75 let v primární péči ze studie Kubešové a kol. z roku 1997 zachycuje obr. 1 [9].

V posledním desetiletí jsou v řadě průmyslově vyspělých zemí zaznamenávány tendence k nárůstu průměrného počtu užívaných léků na 1 seniora. Například ve Švédsku byl k roku 1999 za období 7 let zaznamenán nárůst průměrného počtu užívaných léků z 3,4 na 4,6 léku, na Slovensku za období 10 let vzrostla preskripce na 1 seniora z průměrného počtu 3,25 léku na 4,44 [10]. Rizikovou populací, z hlediska vysoké prevalence polyfarmakoterapie, jsou především institucionalizovaní staří pacienti, polymorbidní nemocní a senioři užívající psychofarmaka [7].

Nežádoucí příhody farmakoterapie u seniorů

Řada studií dokumentuje nárůst polékových komplikací (nežádoucích účinků léčiv a lékových interakcí) s rostoucím věkem a rostoucím počtem užívaných léků. Práce prof. Krišky a kol., publikovaná v roce 2000, poukazuje až na 5násobné zvýšení výskytu nežádoucích účinků léčiv u seniorů nad 70 let ve srovnání s populací osob ve věku 20–40 let (ze 4 % až na 21 %) [4]. Dokumentován je i nárůst nežádoucích účinků léčby v souvislosti s počtem užívaných léků (obr. 2), kdy ve skupině pacientů užívajících 1–2 léky byla zaznamenána 8krát nižší incidence nežádoucích účinků (2 %) než u pacientů užívajících 10 a více léků (17 %) [14].

Domácí farmakoepidemiologické mortalitní studie a studie nákladovosti v souvislosti s polypragmazií a nevhodnou léčbou zatím chybějí, v zahraničních publikacích však řada prací poukazuje na významný nárůst hospitalizací, rehospitalizací i celkových nákladů na zdravotní péči. Až 17 % hospitalizací seniorů v USA v roce 1995 bylo způsobeno nežádoucími účinky léčby a 50 % seniorů chronicky užívajících antidepresiva, antihypertenziva a hypolipidemika bylo nekompliantních pro nežádoucí účinky [12]. Podle studie Lindeye z roku 1992 bylo 50 % všech hospitalizací z důvodu nežádoucích účinků farmakoterapie u pacientů nad 65 let zapříčiněno předepsáním kontraindikovaných nebo vzájemně interagujících léčiv, ačkoliv jde o předvídatelná rizika léčby [5]. Studie Bera z roku 1991 zase upozornila na vysoký procentuální podíl rehospitalizací seniorů (až 30 %) v souvislosti s předepsáním nevhodného léčiva [13].

Specifika farmakoterapie ve stáří

Preskripce seniorům vyžaduje specifický přístup vzhledem k vysoké prevalenci polymorbidity, polyfarmakoterapie, polékových komplikací a rizikových faktorů. Je nutné zvažovat řadu nefarmakologických vlivů, které mohou zásadně ovlivnit riziko a přínos léčby – např. omezenou soběstačnost pacienta, osamělost, zhoršení mobility, senzorické defekty, snížení kognitivních funkcí, předchozí zkušenost pacienta s terapií, prognózu nemocného, ekonomickou přijatelnost léčby a další faktory. Současně je důležité respektovat změny farmakokinetiky a farmakodynamiky léčiv, které u seniorů podmiňují častější výskyt řady specifických polékových reakcí (např. častou prevalenci močové inkontinence při kombinaci diuretik a b-blokátorů, vysokou incidenci pádů a následných fraktur krčku stehenní kosti v souvislosti s užíváním dlouhodobě působících benzodiazepinů apod.) [15,16]. Znalost farmakologických změn provázejících stárnutí organismu tedy umožňuje předcházet některým nežádoucím příhodám farmakoterapie ve stáří.

Změny farmakokinetiky ve stáří

Změny absorpce

Absorpce perorálních léčiv ve stáří je ovlivněna řadou změn v oblasti gastrointestinálního traktu (GIT). Dochází k nárůstu intragastrického pH (v důsledku celkově nižší sekrece žaludečních šťáv a snížené sekrece H+ iontů parietálními buňkami slizničního povrchu). Klesá prokrvení splanchnické oblasti (uvádí se o 20–50 % mezi 40. a 80. rokem života), dochází ke zpomalení motility GIT a k prodloužení doby vyprázdnění žaludku. V důsledku atrofie slizničního povrchu se snižuje absorpční plocha pro pasivní transport léčiv až o jednu třetinu a klinicky významně klesá i počet přenašečů pro aktivní transport.

Vzhledem k časté polymorbiditě bývá absorpce ve vyšším věku negativně ovlivněna řadou patologických stavů, např. malabsorpcí, malnutricí, chronickou pankreatitidou, chirurgickými výkony v oblasti GIT, achlorhydrií apod. Nemalý význam mají i možné interakce se současně užívanými léčivy, např. prokinetiky, léčivy s anticholinergními nežádoucími účinky a léčivy s velkým absorpčním povrchem (pryskyřice, vláknina, antacida, carbo medicinalis aj.) [1–3].

Klinické důsledky změn absorpce

Nejsou zaznamenávány změny v celkové absorpci léčiv vstřebávajících se pasivní difuzí (plocha pod křivkou koncentrace těchto léčiv zůstává nezměněna). Absorpční fáze je ale u řady léčiv zpomalená či zrychlená. Rychlejší absorpce byla zaznamenána např. při podávání amitriptylinu, derivátů sulfonylurey, antihistaminik, hydrochlorothiazidu, imipraminu, metoprololu, nitrofurantoinu, theophyllinu a jeho derivátů. Naopak zpomalení absorpční fáze s opožděným nástupem účinku bylo pozorováno při podávání penicilinů, cefalexinu, cimetidinu, digoxinu, doxycyclinu, erythromycinu, levodopy, kyseliny acetylsalicylové, sulfonamidů, furosemidu a phenylbutazonu [2,3,17].

Aktivní transport látek (kalcia, vitaminu D, glukózy a dalších monosacharidů) významně klesá [3].

U některých přípravků s řízeným uvolňováním může docházet ke změnám kinetiky (např. u nifedipinu SR bylo popsáno významné prodloužení účinku u pacientů, kteří tuto lékovou formu užívali po jídle) [16].

Změny distribuce

Změny distribuce léčiv ve stáří souvisí jednak se změnou procentuálního zastoupení celkové tělesné vody, tukové a svalové tkáně, jednak se změnami plazmatické koncentrace vazných proteinů a změnami na úrovni kardiovaskulárního systému.

S rostoucím věkem se zvyšuje podíl tukové tkáně (procento celkového tělesného tuku narůstá u mužů mezi 18. a 35. rokem života z 18 % na 36 % a u žen z 33 % na 48 %). Klesá celková tělesná voda intra- i extracelulární (uvádí se pokles o 15 % mezi 20. a 80. rokem života) a snižuje se procentuální zastoupení svalové tkáně [14].

Je pozorován pokles srdečního výdeje, po 30. roce života průměrně o 1 %/rok, u řady nemocných jsou tyto změny provázeny zvýšením periferní cévní rezistence a poklesem renálního a hepatálního prokrvení [14].

Signifikantní pokles sérového albuminu není důsledkem fyziologického stárnutí organismu, ale důsledkem patologických stavů souvisejících s malnutricí u chronicky nemocných a institucionalizovaných starých pacientů. Závěry publikovaných studií se ve výsledcích velmi liší a uvádějí pokles plazmatických hladin albuminu od 4,2 % až do 20 % mezi 20. a 80. rokem života [1,2,14].

Hladiny a1-globulinů bývají ve stáří mírně zvýšené především vlivem častého výskytu chronických zánětlivých onemocnění, např. revmatoidní artritidy [3,19].

Klinické důsledky změn distribuce

Ve stáří se snižuje distribuční objem hydrofilních léčiv, přednostně distribuovaných ve vodě nebo svalové tkáni. Pokles zdánlivého distribučního objemu byl u seniorů pozorován např. při podávání lithia, digoxinu, cimetidinu, gentamicinu, chinidinu, tolbutamidu a methotrexatu. U těchto léčiv je vhodné začínat terapii nižší dávkou a vyvarovat se stavů dehydratace a hypovolémie, které jsou rizikové z důvodu nežádoucích a toxických účinků.

U lipofilních léčiv se distribuční objem ve stáří zvyšuje a roste nebezpečí kumulace a významného prodloužení biologického poločasu eliminace. Například biologický poločas diazepamu a chlordiazepoxidu u seniorů významně narůstá až na 200 hodin v souvislosti s poklesem renální clearance a zvětšením distribučního objemu těchto léčiv. V současné době jsou upřednostňovány v terapii u seniorů benzodiazepiny s krátkým až středně dlouhým biologickým poločasem (např. lorazepam, bromazepam a oxazepam), u nichž je nižší riziko kumulace, psychomotorického útlumu a pádů než u benzodiazepinů s dlouhým biologickým poločasem eliminace (např. u diazepamu, flurazepamu a chlordiazepoxidu) [15,20,21] .

Patologické stavy s hypoalbuminémií jsou provázeny zvýšením volné frakce kyselých léčiv přednostně vázaných na albumin (např. antikoagulancií, theophyllinu, warfarinu, digoxinu, nesteroidních antirevmatik atd.).

Mírné zvýšení plazmatických koncentrací a1-globulinů zpravidla provází vyšší vaznost bazických léčiv (lidocainu, propranololu, chinidinu, tricyklických antidepresiv aj.), tyto změny však nejsou klinicky významné [1–3].

Změny jaterní biotransformace a klinické důsledky

Změny na úrovni biotransformace ve stáří souvisí zejména s atrofií jaterní tkáně, snížením průtoku krve venou portae a poklesem aktivity některých biotransformačních enzymů.

Uvádí se, že průtok krve venou portae klesá mezi 25.–65. rokem života o 20–45 %, a v souvislosti s tím dochází ke klinicky významnému snížení hepatální clearance zejména u léčiv s vysokým first-pass efektem (např.

u b-blokátorů, blokátorů kalciových kanálů, triazolamu, midazolamu, morfinu, omeprazolu, zolpidemu, lovastatinu, simvastatinu a dalších). Biologická dostupnost léčiv s vysokým first-pass efektem může být tedy u seniorů vyšší o 30–50 %, z tohoto důvodu se doporučuje zahajovat terapii třetinovou až poloviční dávkou ve srovnání s dávkou podávanou pacientům středního věku, a respektovat tak geriatrické pravidlo „start low, go slow", tedy „začínej nízkou dávkou a navyšuj ji pomalu" [7].

Ve stáří je negativně ovlivněná zejména 1. fáze biotransformace léčiv. U enzymů 1. biotransformační fáze byla nalezena snížená enzymatická aktivita demethylačních enzymů, které se významně podílejí např. na metabolické přeměně diazepamu a amitriptylinu. Z izoenzymů cytochromu P-450 (CYP450) je popsán mírný pokles aktivity izoformy CYP3A4 u starých žen. Podle současných znalostí může ke snížené aktivitě izoenzymu CYP3A4 přispívat také řada dalších faktorů provázejících stárnoucí populaci – např. inhibiční působení cytokinů uvolňovaných při chronickém zánětu (zejména IL-6, IL-1, INF-g a TNF-a), podvýživa, chronický stres a vliv CYP3A4 inhibitorů [21,22].

Enzymy 2. fáze biotransformace nebývají procesem stárnutí významně ovlivněny. Z tohoto důvodu např. oxazepam a lorazepam představují pro většinu seniorů vhodnější alternativy léčby než alprazolam, triazolam a diazepam, jejichž plazmatické hladiny závisí na  biotransformační aktivitě izoenzymu CYP3A4. Z enzymů 2. fáze metabolismu je  dokumentována pouze nižší aktivita glukuronyltransferázy u velmi starých seniorů (nad 85 let věku). U pacientů může být proto zaznamenána snížená hepatální clearance oxazepamu, který je přednostně metabolizován tímto enzymem [2,7,14]. Přehled dalších léčiv, jejichž metabolická přeměna může být významně snížena v souvislosti s procesy stárnutí, uvádí tab. 1.

Změny renální eliminace a klinické důsledky

Klinicky významnou změnou ve stáří je především pokles renální eliminace léčiv a jejich metabolitů, který souvisí se změnami morfologie i funkce ledvin.

S rostoucím věkem klesá počet funkčních glomerulů. Od 30. roku života dochází k lineárnímu poklesu glomerulární filtrace, která v 80 letech dosahuje 35–50 % hodnoty obvyklé u mladých zdravých osob. Klesá také aktivní tubulární sekrece a reabsorpce, snižuje se renální produkce aldosteronu a snižuje se schopnost renálních buněk zajišťovat zpětnou retenci sodíku [14,23].

Klinicky významným důsledkem těchto změn je signifikantní pokles renální clearance řady léčiv a jejich metabolitů přednostně vylučovaných ledvinami. U těchto léčiv je nutná větší opatrnost při jejich podávání seniorům a s ohledem na výsledky renálních funkcí případné snížení dávek léčiva.

K léčivům, jejichž clearance bývá u seniorů významně snížená, patří např. digoxin, cimetidin, aminoglykosidová antibiotika, lithium a 9-hydroxymetabolit risperidonu. Tento metabolit působí jako antagonista dopaminu a při porušené funkci ledvin může jeho kumulace vést  k extrapyramidovým reakcím, ačkoliv je risperidon jinak bezpečným a účinným atypickým neuroleptikem [3]. Tab. 2 v souhrnném přehledu uvádí léčiva nebo aktivní metabolity léčiv se signifikantní renální složkou eliminace, jejichž clearance ve stáří může být snížená.

Změny farmakodynamiky ve stáří

O farmakodynamických změnách provázejících stárnutí organismu existuje méně dokladů než o změnách farmakokinetických z důvodu řady etických a technických problémů spojených s jejich měřením.

S rostoucím věkem dochází ke zhoršení řady homeostatických mechanismů regulujících např. termoregulaci, oběhovou reakci na ortostázu, integritu kognitivních funkcí, funkci hladkých svalů a kontrolu posturálních reflexů.

K farmakodynamickým změnám ve stáří patří také změny citlivosti a počtu receptorů pro specifický účinek léčiv a pravděpodobně i změny přenosu signálu na postreceptorové úrovni. Dosud je však publikováno málo experimentálních důkazů o těchto změnách.

Souvislost farmakodynamických změn s ortostatickou hypotenzí ve stáří

Řada studií u geriatrických pacientů upozorňuje na vysokou incidenci ortostatické hypotenze a pádů. Sklon k ortostatické hypotenzi ve vyšším věku je podmíněn některými farmakodynamickými změnami ve stáří.

Snižuje se citlivost baroreceptorů v oblasti karotického sinu a v oblouku aorty a klesá schopnost reagovat reflexní tachykardií na vazodilataci periferie. Klinicky významná je také nižší citlivost b-receptorů myokardu na účinek katecholaminů, zejména v důsledku poklesu počtu vysoce afinitních míst pro vazbu katecholaminů na těchto receptorech. Nedochází však ke snížení celkového počtu b-receptorů ani ke snížení jejich schopnosti up- a down regulace[1].

Projevy ortostatické hypotenze potencuje řada léčiv, zejména léčiva s vazodilatačními účinky (nitráty, alkohol, prazosin), s centrálně-sympatolytickými účinky – centrální antihypertenziva (reserpin, methyldopa, guanethidin), klasická neuroleptika (především fenothiaziny), tricyklická antidepresiva, dále diuretika (navozují hypovolémii) a b-blokátory (blokují odpověď sympatiku na vazodilataci periferie) [2,6,24] (tab. 3).

Sklon k ortostatické hypotenzi u seniorů může být podmíněn také řadou fyziologických i patologických změn v oblasti CNS vedoucích ke zhoršené schopnosti autoregulace průtoku krve mozkovou tkání, snížené perfuzi CNS a k hypoxémii.

Souvislost farmakodynamických změn s častým výskytem pádů u seniorů

Změny homeostatických rezerv kardiovaskulárního a centrálního nervového systému i častější výskyt ortostatické hypotenze přispívají spolu s dalšími farmakodynamickými změnami k vysoké prevalenci pádů u seniorů.

V epidemiologických studiích je zaznamenáván roční výskyt pádů až 30 % u ambulantních pacientů nad 65 let. Vyšší výskyt (až na 40 %) je popisován u starých pacientů užívajících sedativní psychofarmaka (např. dlouhodobě působící benzodiazepiny) při současném výskytu chronického srdečního selhávání nebo současné indikaci diuretické léčby [25,28].

U seniorů byla popsána vyšší citlivost k sedativním účinkům léčiv, která se často projevuje psychomotorickým útlumem se zvýšeným rizikem pádů již při podání obvyklých terapeutických dávek, např. při terapii morfinem, pentazocinem a benzodiazepiny [1,3,7,28]. Nejsou však zatím prokázány věkem podmíněné změny receptorových míst vysvětlující tuto vyšší citlivost seniorů k sedativním účinkům léčiv. Také myorelaxancia mohou významně přispívat k vyšší incidenci pádů u seniorů [1,3,11].

Souvislost farmakodynamických změn s poklesem kognitivních funkcí a s behaviorálními změnami ve stáří

Uvádí se, že až 30 % všech polékových reakcí u osob nad 65 let věku se projevuje centrálními nežádoucími účinky [14]. Proces stárnutí provází řada strukturálních a neurochemických změn v oblasti CNS, které přispívají k častému výskytu centrálních nežádoucích účinků u seniorů.

S rostoucím věkem klesá počet cholinergních neuronů (především v oblastech neokortexu a hipokampu) a klesá aktivita acetylcholintransferázy v některých oblastech mozkové kůry a limbického systému. Snižuje se citlivost centrálních parasympatických receptorů k účinku acetylcholinu a dochází k narušení rovnováhy inhibičních a excitačních neuronů [1].

Pokles cholinergní transmise ve stáří má vliv zejména na integritu kognitivních funkcí. Cholinergní deficit (provázený často změnami i dalších neurotransmiterových systémů) je spojován s poklesem kognitivních funkcí, rozvojem demence a s náhlými stavy zmatenosti a delirií, se kterými se setkáváme u starých nemocných.

Zejména léčiva s anticholinergními nežádoucími účinky, např. tricyklická antidepresiva, antihistaminika, klasická neuroleptika a další, mohou navodit tyto ve stáří časté nežádoucí reakce. Také u řady dalších běžně předepisovaných léčiv byla zaznamenána schopnost indukovat u seniorů stavy zmatenosti, demence a delirií, např. u digoxinu, dopaminergních látek, H2-blokátorů (cimetidinu a ranitidinu), cefalexinu, cefuroximu, gentamicinu, fluorochinolonů, metronidazolu a dalších léčiv (tab. 4) [1,2,7]. Při porovnávání anticholinergní aktivity těchto léčiv s aktivitou atropinu (100 %) byla i u těchto léčiv zaznamenána různě silná anticholinergní aktivita (obr. 3).

Studie Larsona a kol. prokázala až u 11 % starých pacientů zhoršení kognitivních funkcí ve vztahu k nežádoucím účinkům podávaných léčiv. Přitom riziko významně narůstalo s počtem užívaných léčiv a bylo až 9krát vyšší u pacientů, kteří užívali 4 a více léků [27].

V klinické praxi je řada z těchto typicky geriatrických polékových stavů chybně diagnostikována a není rozpoznána jako nežádoucí účinky léčby, což vede k předepsání dalšího léčiva a polypragmazii.

Některé další farmakodynamické změny

K dalším farmakodynamickým změnám na úrovni centrálního nervového systému patří pokles dopaminergních

D2 receptorů a vyšší citlivost seniorů k parkinsonským nežádoucím účinkům klasických neuroleptik a dalších antagonistů D2 receptorů (např. metoclopramidu a 9-hydroxyrisperidonu) [1,3].

S rostoucím věkem dochází též ke zhoršení termoregulačních mechanismů s rizikem hypotermie, často i v souvislosti s užíváním léčiv se sedativními, vazodilatačními a myorelaxačními účinky (např. fenothiazinů, benzodiazepinů, tricyklických antidepresiv, opioidů, alkoholu a myorelaxancií) [3,7].

Snížená motilita GIT a pokles tonu hladkého svalstva přispívají k vyšší prevalenci anticholinergních nežádoucích účinků na úrovni gastrointestinálního a genitourinárního traktu (zejména zácpy až ileózních stavů, retence moči a inkontinence) (tab. 3).

Na receptorové úrovni byla u seniorů pozorována vyšší citlivost receptorů pro digoxin, warfarin, nitrazepam a vyšší citlivost k účinkům heparinu (tab. 5) [1,2].

Závěr

Uvedené změny farmakokinetiky a farmakodynamiky predisponují seniory k vyšší citlivosti k nežádoucím účinkům řady běžně předepisovaných léčiv. V přístupu ke starým nemocným je nutné si uvědomovat, že skupina seniorů je značně heterogenní, „chronologický" věk nekoreluje s věkem „funkčním" a věkem podmíněné změny farmakokinetiky a farmakodynamiky mají individuální charakter.

Podle publikovaných zahraničních studií je až 30 % všech polékových nežádoucích příhod předvídatelných [18] a až 70 % všech nežádoucích účinků u starých pacientů je závislých na dávce [12]. Podle těchto závěrů je tedy možné třetině nežádoucích reakcí předcházet správnou indikací léčiva v terénu polymorbidity a polyfarmakoterapie a dvě třetiny již zaznamenaných nežádoucích účinků eliminovat redukcí podávané dávky.

Respektováním základních farmakokinetických a farmakodynamických změn ve stáří a volbou terapeuticky bezpečných alternativ je možné vyhnout se řadě polékových komplikací u seniorů, a přispět tak k  vyšší kvalitě jejich života.

Literatura