Spotřeba antidepresiv v České republice ve srovnání s ostatními vyspělými zeměmi

Souhrn:
Antidepresiva patří mezi léky, jejichž spotřeba narůstá. Tento článek předkládá stručné charakteristiky jednotlivých podskupin antidepresiv užívaných v České republice (ČR) a porovnává trend spotřeby antidepresiv v ČR s trendy spotřeby antidepresiv v jiných zemích. V další části článku jsou porovnávány současné spotřeby jednotlivých účinných látek v ČR a v jiných vybraných zemích. V závěru se autoři snaží předpovědět, zda bude současný nárůst spotřeby pokračovat, a pokud ano, ve které podskupině antidepresiv k tomuto vzestupu dojde.

Key words: antidepressants – drug consumption – depression.

Summary:
Antidepressants are among the one of the groups of drugs with growing consumption. This article presents a brief characteristic of subgroups of antidepressants which are used in Czech Republic (CR) and compares the trends in consumption of antidepressants in CR with those in other countries. In the next part of the article, the current levels of consumption of individual active ingredients are compared between CR and selected countries. In conclusion, the authors try to predict whether the current increase in consumption of antidepressants in CR will continue, and if so, in which subgroup of antidepressants the increase will occur.

Úvod

V poslední době se ze sdělovacích prostředků dovídáme, že spotřeba antidepresiv v České republice (ČR) je abnormálně vysoká a že dále rychle narůstá. V tomto článku porovnáváme spotřebu antidepresiv v ČR se spotřebou v ostatních vyspělých zemích a u vybraných zemí porovnáváme strukturu spotřeby a dynamiku nárůstu jednotlivých podskupin antidepresiv.

Antidepresiva jsou v ČR nejčastěji předepisovanými léčivy na duševní onemocnění, jak ukazuje graf 1 vycházející z údajů Státního ústavu pro kontrolu léčiv (SÚKL) [1]. Celková spotřeba léčiv používaných při terapii duševních onemocnění činila v roce 2005 109,9 DDD (definovaná denní dávka) na 1 000 obyvatel a den (dále jen DDD/TID), z čehož 50 % tvořila antidepresiva. Antidepresiva jsou užívána při léčbě a sekundární prevenci deprese, ale i dalších duševních poruch, jako jsou například úzkostné a panické poruchy, a některá z nich se užívají i při dalších problémech, např. při tlumení chronických bolestí nebo při nespavosti (zpravidla tzv. off label) či v případě amitriptylinu k léčbě noční enurézy u dětí.

Celoživotní prevalence deprese v běžné populaci vyspělých zemí je odhadována na 5–16 %, jak uvádí Laňková a kol. [3]. Pracovní skupina Světové zdravotnické organizace (World Health Organization, WHO) International Consortium in Psychiatric Epidemiology [3] zjišťovala frekvenci výskytu duševních onemocnění v sedmi zemích světa, výsledky jsou uvedeny v tab. 1. Jednotliví respondeři mohli mít současně anxietu i poruchu nálady. Z poruch nálady je deprese zdaleka nejčastějším onemocněním.

Lewer a kol. [4] zjišťovali, na čem závisí frekvence užívání antidepresiv v populaci 27 evropských zemí, přičemž klíčovým zdrojem byl Eurobarometer 2010, kdy v každé zemi bylo dotazováno zhruba 1 000 osob, z nichž průměrně 7,2 % užívalo antidepresiva v posledních 12 měsících. Výsledky jsou znázorněny v grafu 2 a 3. Lewer a kol. zjistili, že častější užívání antidepresiv existuje v zemích s vysokými náklady na zdravotní péči a v takových zemích, kde jsou duševně nemocní považováni za nebezpečné. Naopak přesvědčení, že duševní onemocnění bývá nevyléčitelné a že by se takoví pacienti měli stydět, bylo častější v zemích s nižší frekvencí užívání antidepresiv. Zajímavé jsou rozdíly v tom, zda pacienti užívající antidepresiva tyto léky užívají pravidelně (což je žádoucí), nebo nikoliv, což by bylo možno hodnotit jako „non compliance“. V tomto sledování patřila ČR k zemím s nižší frekvencí užívání antidepresiv a s nejméně pravidelným užíváním antidepresiv. K tomu je třeba dodat, že se vždy jednalo o výpovědi jednotlivých responderů, které nebyly nijak ověřovány, možným bias může být i různá míra porozumění otázce a identifikace „antidepresiva“ samotným responderem nebo i tazatelem. V naší práci jsme čerpali údaje o spotřebách z oficiálních databází Organizace pro hospodářskou spolupráci a rozvoj (OECD) nebo z oficiálních institucí jednotlivých zemí.

Vývoj spotřeby antidepresiv a anxiolytik v České republice a charakteristika jednotlivých skupin antidepresiv

Vývoj spotřeby antidepresiv a anxiolytik v ČR je uveden v grafu 4, data jsou převzata ze SÚKL [1]. Zatímco spotřeba antidepresiv stoupá, spotřeba anxiolytik klesá, neboť u řady psychických poruch, které byly dříve léčeny anxiolytiky, jsou v současnosti podávána antidepresiva. Aktuálně je k dispozici řada antidepresiv s různým mechanismem účinku. To je výhodné, neboť jednou třídou léčiv nelze úspěšné léčit všechny pacienty. Důležitost úspěchu v léčbě znamená zmírnění utrpení pacientů a sekundárně i jejich rodinných příslušníků a je důležitou formou prevence sebevražednosti, jak uvádí Anders [5]. Významné přitom je, že účinnost antidepresiv na snížení výskytu deprese byla prokázána též z dlouhodobého hlediska: Colman a kol. [6] v populační studii v Kanadě zjistili, že pacienti s depresí, kteří byli v letech 1994–1997 léčeni antidepresivy, vykazovali v letech 2000–2007 nižší incidenci deprese než pacienti, kteří v letech 1994–1997 antidepresiva neužívali. Pro klinické působení antidepresiv je charakteristické, že se jejich účinek neprojeví bezprostředně po podání první dávky, ale s latencí několika dnů až 2–3 týdnů. Nejčastěji pozorovanými změnami vyvolanými dlouhodobým podáváním antidepresiv jsou snížení počtu (tzv. down regulace) adrenergních receptorů β₁ nebo snížení odezvy na podávání agonistů serotoninových receptorů 5 HT_1A (desenzibilizace).

Antidepresiva jsou členěna do následujících skupin:

Neselektivní inhibitory zpětného vychytávání monoaminů (I. generace antidepresiv, podle [5]), mezi něž patří zejména „klasická“ tricyklická (TCA) a tetracyklická antidepresiva. Jedná se o účinná antidepresiva, avšak mají řadu závažných nežádoucích účinků, a proto je jejich podávání pro mnoho pacientů nevhodné, nebo dokonce kontraindikované. Tato léčiva u nemocných s kardiovaskulárním onemocněním zvyšují kardiovaskulární úmrtnost, jejich anticholinergní působení způsobuje hypotenzi, sucho v ústech, tachykardii a deliria zejména u seniorů. Většina z těchto antidepresiv působí značný útlum duševních funkcí pacienta, při předávkování (např. v rámci suicidiálního pokusu) jsou tato léčiva značně toxická.

Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu neboli SSRI patří do III. generace antidepresiv. Oproti předchozí skupině jsou tyto léky mnohem bezpečnější při předávkování, nepůsobí sedativně (s výjimkou fluvoxaminu) a ani nepotencují účinek alkoholu. Indikační oblast tvoří zejména depresivní poruchy s přítomnosti úzkostné poruchy nebo bez ní. Od devadesátých let minulého století jsou SSRI považována za léčiva první volby též u úzkostných poruch i bez současně vyjádřené deprese (panická porucha, generalizovaná úzkostná porucha, sociální fobie). Prokázána je též jejich účinnost u post­traumatické stresové poruchy, obsedantně kompulsivní poruchy a u dalších poruch. V této indikaci byly do té doby používány především benzodiazepiny, které mají řadu nežádoucích účinků včetně vzniku závislosti. Přechod z benzodiazepinů na SSRI, který je jednou z příčin nárůstu preskripce antidepresiv, je proto třeba hodnotit pozitivně. Při nasazení SSRI je třeba začít s minimálními účinnými dávkami (které vystačí pro většinu pacientů) a tyto v případě potřeby zvyšovat, neboť rychlé zvýšení koncentrací serotoninu v synaptické štěrbině často vyprovokuje nebo násobí úzkost. Nevýhodou SSRI jsou jejich nežádoucí účinky serotoninového typu, které mohou vyústit v tzv. serotoninový syndrom, jenž může skončit úmrtím pacienta.

Inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) byly v minulosti významným obohacením terapeutické škály antidepresiv, avšak pro četné nežádoucí účinky a lékové interakce především neselektivních IMAO se od těchto léků v podstatě ustoupilo. V České republice je již řadu let registrován pouze moclobemid, který je selektivním inhibitorem MAO A. Moclobemid je tak mnohem bezpečnější než neselektivní IMAO, přesto je jeho spotřeba velmi nízká.

Jiná antidepresiva (ATC skupina N06AX)
tvoří pestrou skupinu léčivých látek se ­značně různým mechanismem účinku. Do IV. generace inhibitorů zpětného vstřebávání monoaminu jsou řazena léčiva, která zvyšují koncentraci dvou ze tří monoaminů:

• serotoninu a noradrenalinu (SNRI, tedy venlafaxin a duloxetin),
• dopaminu a noradrenalinu (DNRI, tedy bupropion).

Toto duální působení je podkladem pro vysokou účinnost zmíněných antidepresiv, což platí i pro mirtazapin, který je noradrenergním a specificky serotoninergním antidepresivem. Trazodon je serotoninovým antagonistou a inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu, patří do III. generace. Podobně jako mirtazapin působí více tlumivě, a je tedy indikován u pacientů s převažující úzkostí a insomnií. K novějším antidepresivům patří melatoninový agonista a selektivní serotoninový antagonista agomelatin a modulátor aktivity serotoninových receptorů vortioxetin.

Přehledné informace o antidepresivech užívaných v ČR podává tab. 2. Antidepresiva se stanovenými podmínkami úhrady mohou na účet veřejného zdravotního pojištění předepisovat pouze příslušní specialisté (např. psychiatr, neurolog atd.), ti však mají pravomoc předpis takového léku delegovat na jiné lékaře (např. na všeobecné praktické lékaře).

Podle Doporučených postupů psychiatrické péče III [7] mohou být lékem první volby následující antidepresiva:

• U depresivní poruchy bez psychotických příznaků SSRI, NaSSA, DNRI, SARI, MASSA, moclobemid nebo tianeptin. V běžné praxi se většinou začíná terapie SSRI, ev. mirtazapinem nebo trazodonem.
• U depresivní poruchy s psychotickými příznaky je doporučována kombinace tricyklických antidepresiv nebo SSRI nebo venlafaxinu s antipsychotiky I. generace, nebo SSRI či venlafaxin s risperidonem nebo s olanzapinem.

Po odeznění depresivní poruchy je třeba po určitou dobu podávat antidepresiva v rámci profylaxe relapsu.

Trendy spotřeby antidepresiv ve vybraných zemích světa

Graf 5 ukazuje spotřebu antidepresiv ve vybraných zemích světa v letech 2000 a 2013 tak, jak ji v publikaci Health at a Glance [8] zveřejnila OECD. Spotřeba je vyjádřena v DDD/TID.

Z grafu 5 je patrné, že mezi zeměmi existují značné rozdíly ve spotřebě antidepresiv. Zdaleka nejvyšší spotřebu vykazují Island, Austrálie a Portugalsko, nejnižší spotřeby jsou v Estonsku, v Jižní Koreji a v Chile. Health at a Glance uvádí, že spotřeby v jednotlivých zemích závisejí na prevalenci deprese, do jaké míry je deprese správně diagnostikována a léčena, a také na preferenci lékařů a pacientů, do jaké míry bude deprese léčena léčivy nebo nefarmakologickými přístupy. V zemích s nízkou spotřebou antidepresiv mohou uvedené údaje o spotřebě upozornit na neuspokojivou situaci v diagnostice a v léčbě deprese. Česká republika spolu se Slovenskem patřily v roce 2000 mezi země se spíše nízkou spotřebou antidepresiv, v důsledku následného nárůstu spotřeby se v roce 2013 obě země přiblížily k průměru sledovaných zemí. Nárůst celkových spotřeb antidepresiv je vcelku jednoznačným trendem ve všech zemích.

Trendy spotřeby jednotlivých skupin antidepresiv ve vybraných zemích Evropy a v Austrálii

Trendy spotřeby ukazuje graf 6. Byly vybrány ty státy, kde údaje o spotřebách léčiv jsou veřejně dostupné z webových stránek příslušných státních organizací v Austrálii [9], v Dánsku [10], v Estonsku [11], ve Finsku [12], v Nizozemsku [13], v Norsku [14] a ve Švédsku [15]; v ČR je takovou institucí SÚKL [1]. Pro rok 2015 nebyly v době tvorby článku ještě dostupné údaje v Austrálii, ve Finsku a v Nizozemsku, a proto byl použit údaj z roku 2014. Údaje o spotřebách v Nizozemsku v roce 2005 nejsou dostupné.

Z grafu 6 je patrné, že nejužívanějšími antidepresivy jsou SSRI; IMAO se užívají výjimečně (moclobemid), lékaři se patrně obávají jejich nežádoucích účinků či lékových interakcí a přecházejí spíše na novější „jiná“ antidepresiva, jejichž spotřeba stoupá nejrychleji (konkrétní skladba těchto antidepresiv viz tab. 5). Neselektivně působící antidepresiva jsou užívána i v současnosti, jejich spotřeba za posledních deset let příliš neklesá (s výjimkou ČR), neboť jejich vlastnosti jsou pro určité pacienty výhodné. Zajímavé je, že ve Finsku a v Norsku v posledních letech celková spotřeba antidepresiv nevzrostla, a že v Dánsku spotřeba antidepresiv dokonce mírně poklesla. Pokles byl v Dánsku zaznamenán ve skupině SSRI, a to z 56 na 48 DDD/TID, kdežto ve skupině jiných antidepresiv byl zjištěn mírný nárůst z 23 na 25 DDD/TID. V roce 2015 již došlo k zastavení celkového poklesu spotřeb antidepresiv na hodnotě 77 DDD/TID.

Spotřeba jednotlivých antidepresiv ve vybraných zemích Evropy a v Austrálii v posledním známém roce

Informace o spotřebách jsou aktualizovány za rok 2015, pro Austrálii, Finsko a Nizozemsko jsou pak aktualizovány za rok 2014.

Z tab. 3 je zřejmé, že amitriptylin, který patří k účinným antidepresivům s tlumivým působením, je a zůstává základním lékem pro vybrané skupiny pacientů. Dosulepin (Prothia­den), který tlumí méně, je užíván zejména v ČR a v Austrálii (v ostatních zemích obvykle není registrován).

Tabulka 4 ukazuje detailní složení preskripce jednotlivých SSRI ve sledovaných zemích. Jedná se o nejčastěji předepisovaná antidepresiva. Jejich účinek je podobný, nikoliv však zcela stejný. Fluvoxamin je jediným SSRI, které působí tlumivě, což může být pro určité pacienty výhodné. Zatímco většina SSRI má biologický poločas přibližně 24 hodin, biologický poločas fluoxetinu je 4–6 dnů, což má význam pro lékové interakce. Z farmakodynamických lékových interakcí je největším rizikem podávání SSRI s dalšími serotoninergními léčivy, jež může způsobit potenciálně fatální serotoninový syndrom. Další potenciálně rizikovou lékovou interakcí je možnost prodloužení intervalu QT a vzniku vzácné arytmie torsade de pointes zejména u citalopramu a escitalopramu, které je potencováno dalšími současně podávanými léky s podobným působením (např. haloperidol, clarithromycin, amiodaron ad.). Fluoxetin, paroxetin a sertralin jsou metabolizovány na CYP2D6, jejich plazmatické koncentrace zvyšují léky, které inhibují CYP2D6 (haloperidol, propafenon, dronedaron). Paroxetin, fluoxetin a také sertralin jsou inhibitory CYP2D6, což zvyšuje účinek současně podávaných léků, které jsou substráty CYP2D6 (typicky haloperidol a další neuroleptika, metoprolol a některé další beta blokátory aj.). Účinnost tramadolu a codeinu se však paroxetinem, fluoxetinem a sertralinem snižuje, protože inhibice CYP2D6 brání vzniku účinného metabolitu uvedených opioidů.

Tabulka 5 ukazuje, jaká antidepresiva z ATC skupiny „jiná antidepresiva“ (N06AX) jsou předepisována ve sledovaných zemích. Nejvyšší spotřebu ve všech zemích má venlafaxin, který patří k SNRI. Kromě prevence a léčby depresí se velmi osvědčil pro léčbu úzkostných a panických poruch, proto není jasné, která z indikací v praxi převažuje. Podmínkou úhrady v ČR je preskripce psychiatrem, sexuologem nebo neurologem (viz tab. 2), což při současných nízkých cenách (a tedy i nízkých úhradách) poněkud postrádá smysl. Na druhém místě spotřeb je mirtazapin, který je antagonistou presynaptických α₂ receptorů a který zvyšuje noradrenergní a serotoninergní neurotransmisi v centrálním nervovém systému. Zvýšení serotoninergní neurotransmise je specificky zprostředkováno receptory 5 HT₁, protože receptory 5 HT₂ a 5 HT₃ jsou mirtazapinem blokovány. Spotřeba mirtazapinu je kromě Estonska a Nizozemska ve sledovaných zemích výrazně vyšší než v ČR, neboť se podobně jako u venlafaxinu jedná o bezpečné a vysoce účinné antidepresivum. Příčinou nízké spotřeby v ČR je zřejmě fakt, že podmínky úhrady mirtazapinu v minulých letech doznaly určitého „kotrmelce“. Po snížení ceny a uvolnění preskripce v roce 2005 byla v roce 2011 jeho cena (i úhrada) ještě více snížena, ale z neznámých důvodů bylo opět zavedeno preskripční omezení L/PSY, SEX, NEU. Mirtazapin byl v tuto dobu praktickými lékaři bez problémů indikován a předepisován a byl též uveden v doporučených postupech Společnosti všeobecného lékařství (SVL) ČLS JEP [2]. Po dobu opětovného omezení mirtazapinu někteří z pacientů zřejmě místo něj dostávali trazodon, který má také tlumivý účinek. Trazodon patří k oblíbeným antidepresivům v podmínkách ČR, v jiných sledovaných zemích se nepředepisuje v takovém objemu. Na druhou stranu je možno spekulovat, že například v Austrálii je v indikaci trazodonu dotyčným pacientům předepisován ami­triptylin, který má ve zmíněné zemi řádově vyšší spotřebu než v ČR (viz tab. 3). Další zvláštností ČR je abnormálně nízká spotřeba duloxetinu (např. Cymbalta), který je duálním inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu a který též slabě inhibuje zpětné vychytávání dopaminu bez významné afinity k histaminergním, dopamin­ergním, cholinergním a adrenergním receptorům. Kromě deprese je duloxetin indikován k léčbě generalizované úzkostné poruchy a k léčbě diabetické periferní neuropatické bolesti. Naopak účinné antidepresivum tianeptin (např. Coaxil) je předepisováno zejména v ČR. Zajímavostí tianeptinu je, že na rozdíl od SSRI stimuluje zpětné vstřebávání serotoninu. Neovlivňuje serotoninové, adrenergní, dopaminové ani benzodiazepinové receptory, nemá tedy sedativní, anticholinergní ani hypotenzní účinky. Agomelatin (např. Valdoxan) je antagonista melatoninergních receptorů MT₁ a MT₂ a antagonista serotoninergních receptorů 5 HT_2C, a má tedy zcela jiné působení než ostatní antidepresiva. Výhodou nových léků se zcela odlišným působením je naděje pro ty pacienty, kteří dosud dostatečně nereagovali na podávání ostatních antidepresiv. Tab. 3–5 podle [9–15].

Očekávaný vývoj spotřeby antidepresiv v České republice

Očekávaný vývoj lze odvodit z následujících skutečností:

• Česká republika je zemí s nejvyšší dynamikou nárůstu spotřeby antidepresiv ze sledovaných zemí OECD [8] v letech 2000–2013, jak ukazuje tab. 6, a to zhruba na pětinásobek. Na druhém místě je Slovensko a na třetím místě pak Estonsko. Vysoká dynamika nárůstu spotřeby antidepresiv v ČR byla do značné míry dána nízkou hodnotou spotřeby v roce 2000 ve srovnání s vyspělými zeměmi OECD.
• Česká republika však zatím nedosahuje ani průměrné spotřeby antidepresiv v zemích OECD.
• Zvláštností ČR je, že pacienti léčení antidepresivy je v naší zemi užívají nepravidelně, jak zjistili Lewer a kol. [4]. Po zlepšení osvěty i zdravotní péče psychiatry a dalšími zdravotnickými profesionály v rámci reformy péče o duševní zdraví [16–18] lze předpokládat, že i při nezměněném počtu pacientů vzroste spotřeba o desítky procent. Zlepšení compliance pacientů s léčbou antidepresivy by ale v dalším období mohlo vést k určitému snížení spotřeby, neboť bude možno léčbu u příslušných kompenzovaných pacientů přerušit.
• V nedávné době došlo ke snížení ceny, a tedy i úhrady v klíčové skupině antidepresiv SSRI, což otevřelo finanční možnosti k úhradě dalších léků předepisovaných psychiatry i ostatními lékaři, jimž zdravotní pojišťovny stanovují finanční limity na preskripci (tyto limity ostatně nebyly v posledních letech uplatňovány). Nižší úhrady (ceny) antidepresiv povedou k dalšímu nárůstu spotřeby této skupiny léčiv.
• Není jasné, do jaké míry budou při léčbě mírných a středně těžkých depresí upřednostňovány nefarmakologické postupy před farmakoterapií. Lze však spekulovat, že v moderní uspěchané době bude i nadále většina pacientů dávat přednost farmakoterapii.

Graf 7 ukazuje křivku vývoje spotřeby antidepresiv s vypočteným trendem vývoje do roku 2020 v programu Excel. Polynomický typ modelace trendu poskytl nejvíce konzervativní výpočet vývoje spotřeby, lineární i jiné typy modelace ukazovaly ještě výraznější nárůst.

Z výše uvedeného můžeme logicky vyvodit, že i v dalších letech v ČR naroste spotřeba antidepresiv, a to zejména z kategorie „jiná antidepresiva“, která je nejrychleji rostoucí skupinou antidepresiv užívaných ve sledovaných zemích.