Stárnutí hemofilické populace – hledání odpovědí na nové otázky

Souhrn:
Pokroky v léčbě hemofilie, zavedení substituce koagulačními faktory, profylaxe a účinná léčba infekčních nemocí vedly k prodloužení délky života osob s hemofilií a ve vyspělých zemích k jejímu přiblížení běžné mužské populaci. Hemofiličtí pacienti ve středním a vyšším věku musejí čelit zdravotním problémům souvisejícím s hemofilií, jako je hemofilická artropatie, chronická bolest, invalidizace, následky chronické infekce HCV a HIV nebo pozdní výskyt inhibitoru faktoru VIII zejména u pacientů s lehkou formou hemofilie A. Zvyšující se počet těchto pacientů dnes postihují stejné nemoci související s vyšším věkem jako běžnou populaci – hypertenze, diabetes mellitus, renální onemocnění, kardiovaskulární choroby, malignity apod. Pro osoby s hemofilií nám stále chybějí doporučení založená na důkazech k léčbě onemocnění souvisejících s věkem. Současné léčebné strategie vycházejí z upravených doporučení určených pro běžnou populaci. Hemofiličtí pacienti vyžadují komplexní preventivní, diagnostický a léčebný přístup nejlépe v hemofilických centrech.

Key words: haemophilia, prophylaxis, aging, cardiovascular diseases

Summary:
Advances in haemophilia care, introduction of clotting factors replacement products, prophylactic treatment, and effective treatment of infectious diseases have led to increase in the life expectancy among persons with haemophilia, which is now close to general male population in industrial countries. Middle aged and older haemophilic patients must face haemophilia related medical problems such as haemophilic arthropathy, chronic pain, and disability, consequences of chronic HCV or HIV infection or late factor VIII inhibitor development, especially in patients with mild haemophilia A. A growing number of these patients today also suffer from the same age related diseases as general population – hypertension, diabetes mellitus, renal diseases, cardiovascular diseases, malignancies, etc. There is lack of evidence based guidelines for management of age related diseases in persons with haemophilia yet. Current treatment strategies are often based on adaptation of general guidelines used in the non haemophilic population. Haemophilia patients require comprehensive preventive, diagnostic, and therapeutic approach, preferably at haemophilia treatment centers.

Úvod

Délka života osob s vrozenou hemofilií A (deficit koagulačního faktoru VIII) i hemofilií B (deficit koagulačního faktoru IX) se za posledních sto let významně prodloužila. Zatímco v roce 1920 byla 11 let, v šedesátých letech minulého století 40 let, v tomto století se ve vyspělých zemích již téměř vyrovnává délce života běžné mužské populace [1]. Revoluci v léčbě hemofiliků způsobily průmyslově vyráběné koncentráty koagulačních faktorů VIII a IX, komerčně dostupné od začátku sedmdesátých let zejména ve Spojených státech amerických a v západní Evropě. Substituční léčba vyrobená z lidské plazmy byla ale i příčinou masového rozšíření pozitivity HIV (Human Immunodeficiency Virus, viru lidské imunodeficience) a HCV (virové hepatitidy C) v hemofilické populaci v osmdesátých letech minulého století a s nimi spojené zvýšené morbidity a mortality s poklesem střední délky života hemofiliků (např. v devadesátých letech v USA byl průměrný věk hemofilika při úmrtí 40 let) [2]. V současnosti používané nové technologie ošetření plazmy snižují riziko přenosu infekčních agens antihemofilickou léčbou na minimum a nové přípravky vyrobené rekombinantní technologií je prakticky eliminují. Dostupnost bezpečných substitučních přípravků, pokrok v léčbě infekčních komplikací, možnost domácí léčby a profylaktická aplikace faktorů mění charakter péče o osoby s hemofilií (PwH – z anglického Persons with Haemophilia). Pacienti, kteří dříve umírali na krvácivé komplikace, se nyní dožívají nemocí, s jejichž léčbou není v této specifické populaci dostatek zkušeností. Vzhledem k nízkému počtu těchto pacientů zatím chybí i řada doporučení na podkladě medicíny založené na důkazech. Téměř všichni hemofilici středního a vyššího věku trpí artropatií a chronickou bolestí, většina byla v minulosti nakažena HCV, HBV (virovou hepatitidou B) či HIV v souvislosti s aplikací plazmy, kryoprecipitátu či protivirově neošetřených koncentrátů faktorů. S věkem souvisí zvýšený výskyt hypertenze, obezity, diabetes mellitus, hyperlipoproteinemie, renálního selhání, ale i onkologických a kardiovaskulárních onemocnění, depresí a dalších diagnóz. U pacientů s lehkou formou hemofilie typu A starších 60 let stoupá i výskyt nejobávanější komplikace léčby hemofilie – inhibitoru koagulačního faktoru VIII. Zvýšené riziko hrozí v souvislosti s častější intenzivní substituční léčbou při chirurgických a jiných invazivních výkonech ve vyšším věku. V těchto situacích je proto nutné pečlivé monitorování výskytu inhibitoru po každém podání substituční léčby [3].

V České republice žije kolem jednoho tisíce pacientů s hemofilií, v rámci registru Českého národního hemofilického programu (ČNHP) je sledováno celkem 706 mužů s hemofilií A nebo B (234 dětí do 18 let, 472 dospělých). Průměrný věk registrovaných pacientů je 31 let, medián 27 let. Pacientů ve věku 46–65 let je v ČNHP registrováno 154 (21,8 %), pacientů starších 65 let je 38 (5,4 %). Nejstaršímu pacientovi je 92 let (lehká forma hemofilie), nejstaršímu pacientovi s těžkou hemofilií je 75 let (převzato z materiálu Výstupy ČNHP registru za rok 2014) [4].

Postižení pohybového aparátu a léčba bolesti

Hemofilici nyní starší 65 let neměli přístup k pravidelné substituční léčbě prakticky až do své dospělosti a pacienti ve věku 45 let a více nebyli dostatečně léčeni převážnou část svého dětství. Situace v ČR byla pro tyto pacienty ještě horší, ovlivněná dostupností koncentrátů koagulačních faktorů až po roce 1989 [5]. Většina těchto těžkých hemofiliků má v důsledku opakovaných kloubních krvácení 4–6 kloubů postižených hemofilickou artropatií (obvykle lokty, kolena a kotníky) [3,6]. Nadváha, osteoporóza a věkem podmíněná degenerativní artritida dále zhoršují celkový stav pohybového aparátu. U pacientů s těžkým krvácivým fenotypem je doporučena tzv. terciární profylaxe (pravidelná aplikace faktorů zahájená u dospělých pacientů v terénu již vzniklých kloubních postižení). Profylaxe sice nedokáže zastavit progresi hemofilické artropatie, významně však zlepší kvalitu života snížením počtu závažných krvácení (včetně kloubních) a redukcí bolesti. Účinná fyzioterapie u pacientů s hemofilií vede k dalšímu zlepšení jejich pohyblivosti a samostatnosti [7,8]. Je doporučena také suplementace vitaminem D a kalciem.

Léčba chronické bolesti u hemofilických pacientů je rovněž modifikována základní chorobou – často používaná neselektivní nesteroidní antiflogistika zvyšují riziko krvácení do gastrointestinálního traktu, bezpečnější jsou selektivní inhibitory cyclooxygenázy 2 (COX‑2) [9]. Doporučován je paracetamol podávaný samostatně (500–1 000 mg maximálně 6× denně, přičemž nesmí být překročena dávka 4 g/den) anebo v kombinaci s nižší dávkou tramadolu. Při silné bolesti se podávají vyšší dávky tramadolu (50–100 mg 3–4× denně), případně silné opioidy, ideálně pod vedením ambulance pro léčbu bolesti [2,10]. Ke snížení bolesti přispívají také ortopedické výkony – od méně invazivních, jako je artrodéza, artroskopická synovektomie a radiační synoviortéza, až po velké výkony včetně totálních endoprotéz kolenních a kyčelních kloubů. Díky možnosti substituční léčby včetně podávání přípravků s „bypassovým“ mechanismem účinku (tedy obcházejícím standardní cesty hemostázy při chybění koagulačního faktoru VIII či IX) jsou tyto výkony dnes dostupné i pro hemofilické pacienty s inhibitorem koagulačního faktoru VIII/IX.

Kardiovaskulární onemocnění

Studie Siboniho a kol. [6] uvádí, že u italských mužů ve věku 65–78 let je prevalence hypertenze významně vyšší u pacientů s hemofilií než u nemocných bez hemofilie. Prevalence aterosklerózy se jeví podobná, i když riziko úmrtí na kardiovaskulární choroby je u hemofiliků pravděpodobně nižší, což je vysvětlováno možným protektivním účinkem hypokoagulačního stavu, který vede ke snížené formaci trombů [10–12]. Hemofiličtí pacienti jsou vystaveni stejným rizikovým faktorům aterosklerózy jako běžná populace (např. vyšší věk, fyzická inaktivita a nadváha, kouření, diabetes mellitus, renální insuficience aj.). V současné době neexistují doporučení založená na důkazech pro léčbu a sekundární profylaxi kardiovaskulárních onemocnění u nemocných s hemofilií. V literatuře se objevují doporučení vytvořená na základě zkušeností s léčbou obecné populace s respektováním specifik krvácivých onemocnění. V léčbě akutního koronárního syndromu je při perkutánní koronární intervenci (PCI) doporučeno upřednostnit přístup z arteria radialis (méně krvácivých komplikací než přístup z arteria femoralis) s nutností substituční léčby koagulačním faktorem VIII/IX k cílové aktivitě minimálně 80 % po celou dobu aplikace heparinu. Případný výběr stentu je ovlivněn dobou nutné duální antiagregační léčby, typem léze a závažnosti hemofilie (bare metal stent, nové generace drug eluting stentů). Vzhledem k vyššímu riziku krvácivých komplikací není doporučeno používat pro antiagregační léčbu nová léčiva, jako je prasugrel nebo ticagrelor. Přednost je dávána použití clopidogrelu spolu s nízkou dávkou kyseliny acetylsalicylové (100 mg/den) [10,13]. Mannuci a kol. doporučují během trvání duální antiagregační léčby u závažnějších forem hemofilie profylaktickou aplikaci faktoru VIII/IX s udržením aktivity FVIII/IX minimálně 30 %, pro sekundární tromboprofylaxi podáváním kyseliny acetylsalicylové v nízkých dávkách doporučuje minimální aktivitu faktoru VIII/IX 5 % [10]. U vícečetných stenóz koronárních tepen (tzv. multivessel disease) a u stenózy levé koronární tepny je nutno uvažovat o provedení aortokoronárního bypassu stejně jako u nehemofilických pacientů. Samozřejmostí je udržování aktivity faktorů VIII/IX v normálním rozmezí (80–100 %) do zhojení operační rány s upřednostněním substituce faktorů kontinuální infuzí nad bolusovou aplikací. Pro léčbu akutního koronárního syndromu hemofiliků s inhibitorem je v literatuře k dispozici pouze několik doporučení expertů. Během PCI je navrhováno zajištění hemofilického pacienta bypassovými přípravky, jako je rFVIIa (aktivovaný rekombinantní faktor VII) v dávce 90–100 µg/kg tělesné hmotnosti podávané každé 3–4 hodiny během 24 hodin následovaných stejným dávkováním po dobu čtyř týdnů, tj. po dobu trvání duální antiagregační léčby; dalším přípravkem je koncentrát aktivovaného protrombinového komplexu (aPCC) v dávce 80 IU/kg tělesné hmotnosti podávané jednou za 12 hodin během 24 hodin následovaných stejným dávkováním po dobu čtyř týdnů. Pro vysoké riziko krvácení není doporučena duální antiagregační léčba, na druhou stranu zde existuje i zvýšené riziko trombózy v důsledku prodloužené profylaxe přípravky s bypassovým mechanismem účinku. Je doporučena pouze monoterapie kyselinou acetylsalicylovou v nízkých dávkách [14].

Dalším srdečním onemocněním, které lze u pacientů s hemofilií v souvislosti s rostoucím věkem očekávat častěji, je nevalvulární fibrilace síní. Rovněž zde vycházejí základní principy léčby ze strategie používané u nehemofilických pacientů – včetně snahy o obnovu sinusového rytmu kardioverzí s doprovodnou antikoagulační léčbou warfarinem s doporučenou hodnotou INR (International Normalized Ratio) 2,0 [10,13]. Po dobu antikoagulační léčby je doporučena profylaxe faktorem VIII/IX s udržováním aktivity převyšující hodnotu 30 %. Vedení antikoagulační léčby u pacientů s hemofilií typu B (faktor IX patří mezi K‑dependentní koagulační faktory) bude pravděpodobně náročnější. Při selhání kardioverze je navrhováno zhodnocení rizika kardioembolické cévní mozkové příhody vycházející ze zhodnocení skóre CHADS2 (z anglického C = congestive heart failure, H = hypertension, A = age ≥ 75 years, D = diabetes mellitus, S = stroke). U pacientů ve vysokém riziku kardioembolizace při dosažení skóre CHADS2 ≥ 2 je opět doporučena dlouhodobá antikoagulační léčba warfarinem se současnou profylaxí faktory VIII/IX s udržováním jejich aktivity nad hranicí 30 %. Ve skutečnosti však lze předpokládat, že (vzhledem k enormním nákladům na tuto profylaktickou léčbu zejména u pacientů s těžkou formou hemofilie) bude upřednostňována léčba kyselinou acetylsalicylovou, i když méně účinná, ale s nižší doporučenou minimální aktivitou faktorů VIII/IX (vyšší než 5 %) [10,13].

Jaterní onemocnění

Z celkového počtu 706 osob s hemofilií sledovaných v ČNHP má celkem 69 pacientů (9,8 %) v osobní anamnéze HBV a 134 pacientů (19 %) HCV. Oběma viry (HCV a HBV) bylo infikováno 6,5 % pacientů. Je známo, že více než 98 % pacientů intenzivně léčených poolovanými plazmatickými koagulačními faktory před rokem 1992 (rok zavedení metod virové inaktivace do výroby) bylo nakaženo HCV, podobně jako 66 % pacientů léčených kryoprecipitátem [3,15]. I když prevalence hepatitid je u pacientů s hemofilií v České republice ve srovnání s jinými zeměmi relativně nízká, jedná se o velmi významnou komorbiditu [5]. Infekce HCV přechází v 80–90 % do chronické fáze, u 20–30 % hemofiliků s chronickou HCV dochází k vývoji jaterní cirhózy, jejíž incidence rychle narůstá patnáct let po nákaze. Riziko jaterního selhání se významně zvyšuje s narůstajícím věkem [15,16]. Krvácení z jícnových varixů u pacientů s jaterní cirhózou, portální hypertenzí a vrozeným krvácivým stavem je častější a má závažnější průběh než u nehemofilických pacientů. V indikovaných případech by měla být zvážena včasná preventivní ligace jícnových varixů [10].

Pro další průběh chronické hepatitidy a pro léčebný úspěch je důležitá znalost nejen její aktivity, histologicky vyjádřené nekrózami, laboratorně zvýšenou sérovou aktivitou aminotransferáz, ale také stupeň fibrózy. V posledních letech narůstá snaha nalézt neinvazivní postupy, které by mohly nahradit jaterní biopsii, zejména s ohledem na její rizika a kontraindikace. Histologie je stále „zlatým standardem“ v diagnostice jaterní fibrózy, i když nové neinvazivní postupy, jako např. tranzientní elastografie (FibroScan), si již získávají své místo i při vyšetřování osob s krvácivým onemocněním [17]. Chronická infekce HCV je významným rizikovým faktorem pro vznik hepatocelulárního karcinomu, je proto doporučeno pravidelné vyšetřování alfa‑fetoproteinu a u pacientů s pozitivitou HCV ultrazvukové vyšetření jater v intervalu přibližně 6–12 měsíců [15,18].

Renální onemocnění

Chronické renální onemocnění patří u pacientů s hemofilií rovněž do kategorie „age‑related“ v souvislosti s řadou rizikových faktorů, jako je hematurie, hypertenze, diabetes mellitus, léčba nesteroidními antiflogistiky, infekce HIV apod. Lze rovněž očekávat nárůst počtu hemofiliků s potřebou chronické dialyzační léčby. Zvážit je třeba peritoneální dialýzu, která nevyžaduje vytvoření arteriovenózního zkratu a pravidelnou aplikaci heparinu při použití dialyzačního přístroje, nicméně je nutno počítat s větším rizikem peritoneální infekce zejména u pacientů s pozitivitou HCV a HIV. V případě přístrojové hemodialýzy je doporučena substituce koagulačními faktory s cílovou aktivitou 80 % faktoru VIII/IX před každým výkonem a po něm [10].

Nádorová onemocnění

U pacientů s hemofilií hrozí vyšší riziko vzniku hepatocelulárního karcinomu v souvislosti s infekcí HCV a non‑hodgkinských lymfomů asociovaných s HIV. Zvýšená incidence jiných nádorových onemocnění nebyla nalezena. V léčbě onkologických onemocnění je doporučen podobný postup jako u pacientů bez krvácivého onemocnění s nutností substituce koagulačními faktory před všemi invazivními výkony a s nutností profylaxe koagulačními faktory při nízkém počtu trombocytů. Indikována jsou rovněž věku odpovídající screeningová vyšetření malignit prostaty a tlustého střeva jako u běžné populace.

Závěr

Úspěchy dosažené v léčbě hemofilie ve vyspělých státech v posledních desetiletích vedou k téměř normální délce života u osob s hemofilií. Zároveň se objevují nové problémy, kterým je nutno čelit. Vyřešit otázky týkající se léčby klasických onemocnění vyššího věku, dlouhodobé profylaktické aplikace faktorů, odstranit problémy se zajištěním a udržením žilního přístupu k aplikaci koagulačních faktorů, řešit otázky týkající se druhého vrcholu výskytu inhibitoru u osob s lehčí formou hemofilie ve věku 60 a více let a řadu dalších bude i vzhledem k relativně nízkému počtu pacientů velmi obtížné a bude to vyžadovat rovněž určitý čas k získávání nových zkušeností a hledání nových možností. Aktivní screening onkologických onemocnění a kardiovaskulárních rizik a jejich včasná intervence může lékařům i hemofilickým pacientům v konečném důsledku ušetřit řadu problémů i nemalé finanční prostředky. Ukazuje se nutnost centralizace péče o tyto pacienty, jejichž léčba vyžaduje úzkou mezioborovou spolupráci, včetně vedení národních a mezinárodních registrů a databází, na základě jejichž dat bude možno vytvářet tzv. evidence based doporučení léčby na míru této specifické skupině pacientů.

Poděkování

Děkujeme Mgr. Petře Ovesné, Ph.D., z Institutu biostatistiky a analýz Lékařské a Přírodovědecké fakulty Masarykovy univerzity za zpracování a poskytnutí dat z ČNHP.