Statiny – nasadit již v období akutní koronární příhody?

Statiny blokují v buňkách tzv. endogenní syntézu cholesterolu na úrovni blokády jejího klíčového enzymu HMG-CoA reduktázy. Výsledkem je nejen stabilizace ateromového plátu, ale následně i obnovení fyziologické funkce endotelu. V konečném důsledku tak statiny přispívají k prevenci akutních koronárních syndromů. Proces stabilizace ateromového plátu probíhá postupně po dobu řádově měsíců. Na základě dosavadních studií se v současnosti doporučuje zahájení léčby statiny u pacientů přijatých k hospitalizaci pro akutní koronární příhodu (nestabilní AP, infarkt myokardu) co nejdříve – tj. již v době hospitalizace.

Statiny v posledních 10 letech zaujaly přední místo v léčbě hyperlipidémií, zejména hypercholesterolémií. Jejich hypolipidemický účinek spočívá v kompetitivní inhibici b-hydroxy-b-methylglutaryl-CoA reduktázy, klíčového enzymu endogenní syntézy cholesterolu v živočišných buňkách. Klinické studie

4S, CARE, LIPID, WOSCOPS,

AF-CAPS/TEX-CAPS, AVERT [1,2,3] jednoznačně ukázaly významnou úlohu statinů v sekundární i primární prevenci nejen ischemické choroby srdeční, ale též ischemické choroby dolních končetin a cévních mozkových příhod (obr. 1). Ve všech těchto studiích došlo k významnému poklesu celkové i kardiovaskulární mortality a dále k redukci i následných komplikací, např. reinfarktů, zhoršení anginy pectoris či potřeby revaskularizačních výkonů. Ve zmíněných sekundárně preventivních studiích, které trvaly přibližně 6 let, byla léčba statiny zahajována většinou 3–6 měsíců po infarktu myokardu. Ve studii 4S (se simvastatinem) došlo po 6 letech ke snížení celkové mortality o 30 %, studie CARE a LIPID (obě s pravastatinem) zaznamenaly zhruba po 6 letech pokles v ukazateli  „kardiovaskulární úmrtí nebo nefatální infarkt myokardu" o 24 %. Zmíněné studie však nesledovaly pacienty právě v období prvních 12–16 týdnů po akutním infarktu myokardu.

Tuto mezeru se snažila vyplnit studie MIRACL (Myocardial Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering) [4], multicentrická studie probíhající v letech 1997–99 na 122 pracovištích 4 kontinentů. Zařazeno bylo 3 086 dospělých pacientů (starších 18 let), kteří byli přijati k hospitalizaci pro akutní non-Q IM či nestabilní AP. Randomizace probíhala do 4 dnů od přijetí k hospitalizaci, poté byl pacientům nasazen atorvastatin v dávce 80 mg/den nebo placebo a byli nadále sledováni po dobu 16 týdnů. Primární cíl studie byl definován jako jeden z následujících ukazatelů: smrt nebo nefatální IM nebo srdeční zástava a potřeba  KP resuscitace nebo symptomatické zhoršení AP vyžadující rehospitalizaci. V 16. týdnu pak bylo možné konstatovat, že ve skupině léčené atorvastatinem se alespoň jeden z uvedených primárních ukazatelů vyskytl ve 14,8 % případů, zatímco v placebové skupině u 17,4 % jedinců, tzn. že léčbou bylo dosaženo snížení rizika o 16 % (95% interval spolehlivosti od 0 % do 30 %). Tento pokles byl způsoben snížením zejména symptomatického zhoršení AP vyžadujícího rehospitalizaci v době sledování (obr. 2). Nedošlo však ke statisticky významnému ovlivnění závažných komplikací, jako je smrt, nefatální IM či resuscitace pro srdeční zástavu. Atorvastatin  nesnížil potřebu revaskularizačních postupů (PTCA/CABG) ani výskyt kardiálního selhání. Za zmínku stojí snížení výskytu cévních mozkových příhod v léčené skupině, i když se jednalo o relativně malá čísla. Mezi léčenou a placebovou skupinou se rozdíly v relativním počtu rekurentních symptomatických obtíží začaly objevovat až od 5. týdne. Strmá křivka akutních závažných komplikací (především smrt) zejména v 1. týdnu po IM nebyla léčbou atorvastatinem ovlivněna. Zdá se tedy, že statin není schopen v tak krátké době stabilizovat ateromový plát.

Stenestrand a Wallentin publikovali na počátku roku 2001 retrospektivní studii, ve které si všímali roční mortality u pacientů, evidovaných ve švédském registru pacientů, kteří byli hospitalizováni ve švédských nemocnicích pro první akutní infarkt myokardu v letech 1995–1998 [5]. Do studie byli vybráni pacienti mladší 80 let, kteří nezemřeli v průběhu hospitalizace na tento první infarkt. Srovnáváno bylo 5 528 pacientů, kterým byla v době dimise (nebo již před tím) nasazena léčba statinem, a 14 071, kteří statin v době dimise neměli uvedený ve své medikaci. Roční mortalita ve skupině bez statinové léčby byla 9,3 % (1 307 úmrtí) oproti 4 % (219 úmrtí) ve statinové skupině. Při regresní analýze za účelem odbourání ostatních kofaktorů se ukázalo, že časná léčba statiny je spojena se statisticky významným snížením celkové mortality za 1 rok (RR 0,75; 95% CI 0,63–0,89; p = 0,001).

Další publikovaná zahraniční studie srovnává hospitalizační mortalitu u pacientů, kteří v době přijetí pro akutní infarkt již užívali statin (44 pacientů) nebo jim byl nasazen během prvních 24 hodin (22 pacientů), a u pacientů, kteří před přijetím ani v prvním dni hospitalizace statin nedostávali (198 pacientů). Ve skupině pacientů užívajících statin (tj. celkem 66 pacientů) byla hospitalizační mortalita 1,5 %, zatímco ve skupině bez statinu 8,6 % (p = 0,05). Obě skupiny se statisticky nelišily věkem ani rozložením pohlaví. Rozdíl nebyl ani v počtu předchozích infarktů myokardu v anamnéze, revaskularizačních výkonů ani v počtu ST elevací při přijetí [6].

Mechanismem, kterým přispívají statiny k prevenci akutních koronárních syndromů, je tzv. stabilizace ateromového plátu. Statiny působí tím, že blokují v buňkách tzv. endogenní syntézu cholesterolu na úrovni blokády jejího klíčového enzymu HMG-CoA reduktázy. Nedostatek endogenního cholesterolu v buňkách vede k expresi genů pro

LDL částice, které jsou pak ve zvýšené míře vychytávány z oběhu (zejména v játrech). To má za následek pokles koncentrace LDL cholesterolu v plazmě a přímými i nepřímými mechanismy i zvýšení tzv. reverzního transportu cholesterolu z periferních tkání do jater (obr. 3). V tzv. nestabilním ateromovém plátu se estery cholesterolu nacházejí zejména uvnitř tzv. pěnových buněk (modifikovaných makrofágů). Při léčbě statiny dochází díky aktivaci reverzního transportu cholesterolu do jater (zprostředkovávají zejména lipoproteiny o vysoké hustotě – HDL) k tomu, že se množství cholesterolu v plátu snižuje, ten  není nadále již tolik křehký a náchylný k rupturám. Plát je zpevněn přítomností kolagenních a elastických vláken, produkovaných buňkami hladkého svalstva medie, které migrovaly do intimy v rámci reparačních změn uvnitř plátu. Dochází v něm  ke snížení genové exprese a snížení aktivace metaloproteináz, enzymů degradujících mezibuněčnou matrix obsahující kolagenní vlákna. Tato matrix je produkována buňkami hladkého svalstva medie, které migrovaly do intimy za účelem zpevnění plátu [7–12].

Při stabilizaci plátu nedochází jen mechanicky k jeho zpevnění, ale zároveň dochází i k obnovení fyziologické funkce endotelu. Spočívá v normální odpovědi na dilatační podněty (zejména lokální produkce NO) a v antitrombotické aktivitě (např. zvýšení produkce tPA, snížení PAI-1 a cytoadhezivních molekul). Na úrovni cytokinů a růstových faktorů dochází pak v plátu ke snížení počtu zánětlivých buněk, snížení aktivace makrofágů a jejich přeměny v pěnové buňky. Ve stabilizovaném plátu dochází i ke snížení exprese buněčných adhezivních molekul (VCAM-1), intercelulárních adhezivních molekul (ICAM-1) a endotelových adhezivních molekul pro leukocyty (E-selektin), (tab. 1).

Podle NCEP (National Cholesterol Education Programe) se v USA u pacientů při sekundární prevenci doporučuje snížit hodnotu LDL cholesterolu pod 2,6 mmol/l (tab. 2). Hodnota HDL cholesterolu by přitom měla být vyšší než 1,1 mmol/l a hodnota triacylglycerolů alespoň pod 2,0 mmol/l. Ve studii MIRACL byla podávána maximální denní dávka atorvastatinu (80 mg), a to i těm pacientům, kteří by dosáhli cílových hodnot LDL cholesterolu 2,6 mmol/l i při nižším dávkování. Bylo by jistě zajímavé zjistit, zda by nižší dávky statinu u vybraných pacientů s jen nadhraničními hodnotami cholesterolu měly stejný účinek na snížení sledovaných rizikových parametrů.

Proces stabilizace ateromového plátu probíhá postupně po dobu řádově měsíců (obr. 5). Zhruba za 4 měsíce nastupuje statisticky významné zlepšení anginózních příznaků u pacientů s ICHS,  intermitentních klaudikací u ischemické choroby dolních končetin a snížení rizika náhlých cerebrovaskulárních příhod. Redukce závažných koronárních příhod (kardiovaskulární mortalita, nefatální infarkt myokardu) se začíná objevovat průměrně  po 0,5–2,5 letech léčby statiny [3,5,6,14]. Vzhledem k tomu, že proces stabilizace ateromového plátu nastupuje postupně až po určité době po zahájení terapie statiny, platí u pacientů se zjištěnou  ICHS, ICHDK, CMP zásada: Čím dříve, tím lépe. U pacientů přijatých k hospitalizaci pro akutní koronární příhodu (nestabilní AP, infarkt myokardu) se dnes doporučuje nasazení statinů již v době hospitalizace.