Statiny v sekundární prevenci ICHS

Objev statinu značí jeden z největších pokroku kardiovaskulární farmakoterapie. Statiny představují léky volby u nemocných s ICHS, ICH tepen dolních končetin a nemocných s cerebrovaskulárním onemocněním. Pro jejich příznivý účinek na celkovou i kardiovaskulární mortalitu svědčí četné studie uvedené v přehledu. Statiny jsou vhodné i v léčbě nemocných s diabetes mellitus 2. typu i bez klinických známek aterosklerózy, protože výrazně snižuje vaskulární mortalitu těchto rizikových nemocných. Přehled uvádí i nelipidové mechanismy pusobení statinu. Statiny vedou i k poklesu nefatálních cévních mozkových příhod. Přehled přináší též doklady pro nutnost jejich nasazení u nemocných s akutním koronárním syndromem. Studie poslední doby pak ukazují, že statiny jsou účinné i u nemocných s tzv. „normálními" hodnotami LDL cholesterolu. Porovnání agresivní léčby (atorvastatin 80 mg) oproti standardní léčbě (pravastatin 40 mg) dokazuje u nemocných s akutním koronárním syndromem podstatně větší účinnost agresivní léčby statiny oproti standardní léčbě. Tato otázka je však předmětem dalších dosud probíhajících studií. Statiny jsou léky volby nemocných s ICHS či jinou formou klinicky manifestní aterosklerózy a u diabetiku 2. typu. V primární prevenci se používají jen u nemocných s vysokým kardiovaskulárním rizikem.

Statiny představují velice účinná hypolipidemika. Brání syntéze cholesterolu v játrech a dalších tkáních. Snižují výrazně celkový cholesterol a LDL cholesterol. Snižují rovněž i triglyceridy, zejména jsou-li zvýšeny, a mírně zvyšují HDL cholesterol.

Dukazy o významu statinu v sekundární prevenci

ICHS – mortalitní studie

První studií, která prokázala nejen snížení koronární morbidity a mortality, ale také celkové mortality, byla skandinávská studie 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) [1]. Cílem této studie u 4 444 nemocných s ICHS (především nemocných po infarktu myokardu) bylo zjistit vliv hypolipidemické léčby simvastatinem na koronární mortalitu. Hladina celkového cholesterolu účastníku studie 4S činila 5,5–8,0 mmol/l. Výsledky studie ukazuje tab. 1.

Výsledky studie 4S [1] přesvědčily značnou část doposud „skeptických" kardiologu, kteří byli ovlivněni první studií farmakologické prevence řízenou WHO u 15 000 pacientu s clofibrátem [2]. Clofibrátová studie totiž sice jako první zjistila, že snížení celkového cholesterolu dokáže snížit výskyt koronárních příhod, celková mortalita však byla vyšší, i když nevýznamně, právě v clofibrátové skupině.

Studie 4S prokázala, že léčba simvastatinem výrazně snížila celkovou i koronární mortalitu u nemocných po infarktu myokardu. Léčba simvastatinem i významně snížila ve studii 4S nutnost revaskularizačních výkonu myokardu (aortokoronárního bypassu nebo PTCA) o 37 % (p <0,00001). Ve studii 4S [1] nedošlo ke zvýšení mortality z jiných příčin včetně úmrtí na rakovinu, sebevraždy, traumatu či jiné příčiny. Tato studie vyvrátila některé obavy z negativního pusobení léčby statiny na jiná nežli kardiovaskulární onemocnění.

Analýza vztahu relativního rizika koronární příhody a počáteční hladiny cholesterolu nebo LDL cholesterolu ukázala také, že ve studii 4S nebyl nalezen vztah mezi počáteční hladinou cholesterolu či LDL cholesterolu a snížením výskytu koronárních příhod. Relativní riziko koronárních příhod bylo sníženo rovnoměrně ve všech 4 kvartilech hodnot LDL cholesterolu.

Podle studie 4S [3] bylo příznivé ovlivnění koronární mortality vlivem hypolipidemické léčby simvastatinem u osob s hladinou cholesterolu 5,5–6,5 mmol/l obdobné jako u osob s hladinami cholesterolu 6,5–8,0 mmol/l.

Další 2 velké studie, studie CARE (Cholesterol and Recurrent Events) [1] a studie LIPID [5] potvrdily nálezy studie 4S i u nemocných s ICHS, kteří měli méně zvýšený celkový cholesterol, což mělo své logické duvody v tom, že významná část nemocných má v době vzniku akutního infarktu myokardu jen nevýrazně zvýšenou hladinu cholesterolu. Vzájemné porovnání velkých sekundárně preventivních studií se statiny ukazuje, že nejvíce rizikoví pacienti s ICHS byli ve studii 4S.

Za zvláštní zmínku stojí použité dávky statinu v uvedených studiích. Ve studii 4S [1] byly dvě třetiny nemocných léčeny dávkou 20 mg simvastatinu, a jedna třetina pak dokonce dávkou 40 mg simvastatinu. Ve studii CARE [4] pak byli nemocní léčeni dávkou 40 mg pravastatinu. Duvody jsou nasnadě: snaha o maximální pokles LDL cholesterolu.

Doporučení hypolipidemické léčby vychází z výše uvedených duvodu z toho, že farmakologická hypolipidemická léčba je na prvním místě u osob s manifestní ischemickou chorobou srdeční, tedy v sekundární prevenci.

Přehled všech hlavních 3 dvojitě slepých, placebem kontrolovaných studií léčby statiny v sekundární prevenci ICHS ukazují tab. 2 a 3.

Tab. 3 ukazuje přehledně, že léčba statiny vedla ve všech 3 studiích k výraznému a významnému snížení koronární mortality, a navíc snížila výrazně i počet revaskularizací myokardu (PTCA/ CABG) o 20–37 %. Ještě duležitější je skutečnost, že celková mortalita poklesla rovněž významně ve 2 z těchto 3 studií; pouze ve studii CARE byl pokles celkové mortality nevýznamný.

Porovnání studie 4S [1] a studie CARE [4] ukazuje, že větší dopad měla hypolipidemická léčba ve studii 4S [1], kde celková mortalita klesla o 30 % a koronární mortalita o 42 %. Změny celkové mortality byly ve studii CARE [4] s pravastatinem nevýznamné; vysvětlením je skutečnost, že nemocní ve studii CARE [4] měli výrazně nižší stupeň rizika (nižší hladinu cholesterolu a LDL cholesterolu, vysoký počet revaskularizovaných nemocných a vyšší počet nemocných léčených kyselinou acetylsalicylovou).

Studie MRC/BHF – Heart Protection Study [6]

Studie MRC/BHF (Heart Protection Study) [6] byla britskou randomizovanou, placebem kontrolovanou megastudií. Hodnotila vliv 40 mg simvastatinu u 20 536 osob ve věku 40–80 let. Studie zahrnovala nemocné s vysokým rizikem koronární nemoci během dalších 5 let ve věku 40–80 let. Do studie byly zařazeny následující skupiny nemocných:

– nemocní s ICHS,

– nemocní s okluzivním postižením jiných tepen nežli koronárních (karotidy, ICH tepen dolních končetin),

– pacienti s diabetes mellitus (1. i 2. typu),

– muži starší 65 let s léčenou hypertenzí.

Ze zařazených pacientu 8 510 nemocných bylo po infarktu myokardu, 4 869 pacientu mělo jinou anamnézu ICHS, 157 nemocných nemělo ICHS, 1 822 nemocných mělo cerebrovaskulární onemocnění, 3 985 mělo diabetes mellitus a 2 860 nemocných s léčenou hypertenzí starších 65 let nemělo ICHS. Pacienti neměli mít podle svých praktických lékařu indikaci ani kontraindikaci k léčbě statiny a měli koncentraci celkového cholesterolu 3,5 mmol/l a vyšší. 6 888 osob vykazovalo koncentraci LDL cholesterolu nižší než 3 mmol/l.

Tab. 4 ukazuje hlavní výsledky studie Heart Protection Study (HPS) [6].

Všechny projevy ICHS byly sníženy v této studii o 25,9 % a také výskyt revaskularizace myokardu byl významně nižší ve skupině pacientu léčených simvastatinem. Cévní mozkové příhody byly sníženy o 26 % [6]. Při hodnocení výsledku studie Heart Protection Study [6] je nutné navíc vzít v úvahu, že v pruběhu studie stoupal počet nemocných v placebové skupině léčených rovněž statiny. Po 6 letech bralo již 38 % nemocných z placebové skupiny některý statin a v aktivně léčené skupině pokleslo procento nemocných adherujících k léčbě simvastatinem na konci studie na 81 % výchozího souboru. Při korekci na tyto skutečnosti by skutečný dopad ve studii HPS byl vyšší a snižoval by výskyt vaskulárních příhod o jednu třetinu [6]. Duležitým nálezem studie HPS [6] bylo také potvrzení příznivých účinku statinu u žen.

Léčba statiny u starších nemocných

Je známo, že korelace mezi koncentrací celkového cholesterolu a koronární mortalitou slábne u starších osob. Z tohoto pohledu nebylo tedy jasné, zda statiny mohou být stejně účinné u starších jako u mladších nemocných.

Ve 3 sekundárně preventivních velkých studiích se statiny provedli autoři analýzu podskupin starších nemocných s ICHS. Ve studii 4S [1] bylo snížení kardiovaskulární mortality stejně veliké – 37 % ve věkové skupině nemocných mladších 60 let jako ve věkové skupině 60–70 let. Rovněž výskyt fatálních a nefatálních infarktu myokardu byl snížen v obou věkových skupinách obdobně (-34 % a -29 % resp.). Nejvyšší dosažený věk u nemocných ve studii 4S na jejím konci činil 76 let.

Rovněž ve studii CARE [4] byl výskyt koronárních příhod snížen léčbou pravastatinem u nemocných ve věkové skupině 60–75 let spíše více nežli u nemocných mladších 60 let (o 20 % u mladších a o 27 % u starších). Nejvyšší věk účastníka studie činil v této studii na jejím konci 81 let.

Další sekundárně preventivní studií byla australsko-novozélandská studie LIPID [5]. Z celkem 9 014 nemocných bylo 2 168 ve věkové skupině 65–69 let (n = 2 168) a 1 728 ve věkové skupině 70–75 let. Nejvyšší dosažený věk účastníka studie na jejím konci činil 82 let. Léčba pravastatinem snížila výskyt fatálních a nefatálních infarktu myokardu ve všech věkových skupinách, pouze v nejstarší věkové skupině (70–75 let) bylo snížení výskytu fatálních a nefatálních infarktu myokardu poněkud menší.

Analýza podskupin starších nemocných poskytuje dostatek dukazu o bezpečnosti léčby statiny u starších osob; léčba totiž trvala pruměrně 5–6 let. Navíc dříve zmíněné věkové skupiny označovaly věk na počátku studií; nemocní na konci studií byli o 5–6 let starší.

Účinnost léčby statiny na vaskulární příhody u starších nemocných prokázala nade vši pochybnost megastudie Heart Protection Study. Tato studie totiž zahrnovala 6 000 pacientu starších 70 let. Léčba 40 mg simvastatinu vedla k významnému snížení vaskulárních příhod ve všech věkových skupinách. Snížení bylo patrné i ve věkové skupině 70–74 let a ve věkové skupině nemocných 75letých a starších bylo spíše větší než u mladších pacientu.

Nedávno dokončená studie PROSPER u senioru [7] byla sekundárně preventivní studií, která porovnala léčbu 40 mg pravastatinu s placebem u 5 804 nemocných s ICHS nebo další klinicky manifestní formou aterosklerózy nebo s vysokým rizikem vzniku ICHS (kouření, hypertenze nebo diabetes) ve věkové skupině >70 let. Cílem této dvojitě slepé, placebem kontrolované studie bylo zjistit, zda dlouhodobá léčba pravastatinem sníží riziko větších vaskulárních příhod (koronárních úmrtí, nefatálních infarktu myokardu nebo fatální či nefatální cévní mozkové příhody.) Léčba pravastatinem vedla k snížení primárního cíle o 20 % po pruměrné době 3,2 roky sledování. Výskyt koronárních příhod byl snížen o 19 % a koronární mortalita se snížila o 24 %.

Studie PROSPER [7] však zjistila zvýšení výskytu malignit v pravastatinem léčené skupině o 25 % (8,5 % – n = 245 vs 6,8 % – n = 199, p <0,05). Celkový výskyt malignit byl však nižší, než by se očekávalo v této věkové skupině, nebyl zvýšen specifický druh nádoru, a navíc metaanalýza všech studií provedených s pravastatinem nezjistila, že by pravastatin zvyšoval výskyt nádoru.

Statiny však u mají u starších nemocných i příznivé účinky na cévní mozkové příhody. Je otázkou, zda příznivé účinky statinu v prevenci TIA a cévních mozkových příhod souvisí s ovlivněním lipidu, nebo spíše cévní stěny, či obou.

Je třeba zduraznit, že vliv statinu na osteoporózu, na výskyt kostních fraktur stejně jako na výskyt demence aterosklerotického puvodu nebo Alzheimerovy choroby je zatím pouze hypotetický a musí být potvrzen, nebo naopak vyloučen prospektivními studiemi.

Závěrem lze shrnout, že analýza vyšších věkových podskupin velkých sekundárně preventivních studií ukazuje jednoznačně, že léčba statiny vede ke snížení fatálních a nefatálních koronárních příhod. Absolutní riziko je u starších nemocných s ICHS větší, proto stejné snížení relativního rizika vede u starších nemocných k zachránění více životu. Léčba statiny je proto oprávněná i u starších nemocných s ICHS. Předpokladem je jinými onemocněními nesnížená životní expektace alespoň po několik roku, jinými slovy chybění jiného závažného onemocnění zkracujícího život.

Závisí účinek na výchozí hodnotě celkového a LDL cholesterolu?

Studie HPS [6] zjistila překvapivě, že snížení výskytu vaskulárních příhod bylo obdobné u nemocných s ruznou výchozí úrovní celkového nebo LDL cholesterolu. Příznivý účinek léčby 40 mg simvastatinu byl pozorován jak u nemocných s výchozí koncentrací LDL cholesterolu ≥3,0 mmol/l, tak u nemocných s výchozí koncentrací LDL cholesterolu <3,0 mmol/l. Z léčby profitovali i nemocní s výchozí koncentrací LDL cholesterolu nižší než 2,6 mmol/l!

Již dřívější studie Post Coronary Artery Bypass Graft Trial [8] ukázala, že agresivní snížení LDL cholesterolu má větší význam nežli středně velké snížení LDL cholesterolu v prevenci progrese aterosklerózy jak ve štěpu ve vena saphena, tak v prevenci progrese koronární aterosklerózy na nativních koronárních tepnách (sledováno na LMCA).

Je velmi duležité, že snížení koronárního rizika bylo obdobné jak u nemocných s vysokým výchozím LDL cholesterolem, tak u osob s normálním nebo nízkým LDL cholesterolem.

Bezpečnost léčby statiny

Studie HPS [6] dále potvrdila bezpečnost statinu, zjištěnou i dřívějšími sekundárně preventivními studiemi léčby statiny [1,4,5] a vyloučila někde ještě panující obavy z toho, že by snížení cholesterolu mohlo negativně ovlivnit výskyt maligních onemocnění nebo jiných nekardiovaskulárních příčin úmrtí (trauma, suicidium). Výskyt malignit činil ve studii HPS 3,42 % vs 3,28, rozdíl nevýznamný. Ani jeden z nemocných ve studii nezemřel na rabdomyolýzu. Výskyt zvýšení kreatinfosfokinázy (CKP) na více než desateronásobek horního limitu normy činil 0,09 % v aktivně léčené skupině a 0,05 % v placebové skupině. Studie Heart Protection Study použila simvastatin, ale výsledky pravděpodobně představují „class" efekt. Ve studii byla použita vyšší 40mg dávka simvastatinu.

Léčba PTCA, nebo léčba statiny? Správně položená otázka?

Výsledky studie AVERT (Atorvastatin versus Revascularization Treatment) [9] ukázaly, že pro nemocné se stabilizovanou formou ICHS představuje agresivní snížení koncentrace LDL cholesterolu pod 2,6 mmol/l významný prospěch (omezení nutnosti následné PTCA). Incidence kardiovaskulárních příhod a intervencí (nefatální infarkt myokardu, aortokoronární bypass, PTCA, zhoršení anginy pectoris) byla ve skupině nemocných léčených atorvastatinem snížena o 36 % v porovnání se skupinou léčenou angioplastikou s obvyklou následnou péčí. Tuto studii [9] však nelze interpretovat jako porovnání PTCA a atorvastatinu, protože se jednalo vesměs o nemocné, u kterých by PTCA běžně indikována vubec nebyla. Pruměrné koncentrace LDL cholesterolu činily 2,0 mmol/l ve skupině atorvastatinové a 3,1 mmol/l ve skupině léčené PTCA. Zatím neexistují data o validním porovnání těchto 2 zpusobu léčby ICHS. Domnívám se však, že duležitější je aplikace obou zpusobu léčby a snaha o energičtější léčbu dyslipidémií u nemocných po PTCA.

Léčba po PCI a léčba statiny

Léčba statiny přináší velký prospěch nemocným po PCI, jak to prokázala studie LIPS 2002 (Lescol Intervention Prevention Study) [10]. V této randomizované prospektivní placebem kontrolované studii vedla léčba 80 mg fluvastatinu během 3–4 let ke snížení větších kardiovaskulárních komplikací o 22 %. Výsledky této studie ukazují, že také pacienti léčení invazivně by měli současně být léčeni statiny. Není otázkou, zda léčba statiny, nebo léčba PTCA, ale při léčbě PTCA vždy též léčit statiny.

Další mechanismy pusobení statinu

Snížení koronárního rizika při léčbě statiny muže být zpusobeno nejen snížením hladiny lipidu, ale i dalšími mechanismy. Tab. 5 některé ukazuje.

Hypercholesterolémie vedoucí k endoteliální dysfunkci narušuje vazomotorickou regulaci cév. Abnormální vazomotoriku lze při hypercholesterolémii nalézt nejen v koronárních cévách, ale také v cévách předloktí a podkolení. Pusobení statinu na endoteliální funkci částečně nezávisí na snížení LDL cholesterolu. Jak simvastatin, tak lovastatin vedou k aktivaci transkripce genu pro NO syntázu v kulturách lidských endoteliálních buněk [11]. Endoteliální funkce se také zlepšuje u primátu po takové dávce pravastatinu, která neovlivňuje LDL cholesterol [12].

Ateroskleróza je chronické zánětlivé onemocnění [13] charakterizované přítomností monocytu/makrofágu a T lymfocytu v aterosklerotických lézích, a dále proliferací buněk hladkého svalstva, tvorbou extracelulární matrix a novotvorbou cév [14]. Přibývá dukazu o protizánětlivém pusobení statinu. Mezi markery zánětu patří C-reaktivní protein (CRP). Pacienti se zvýšenou úrovní CRP mají vyšší riziko vzniku kardiovaskulárních komplikací. Léčba pravastatinem ve studii CARE byla provázena jen mírným snížením rizika u nemocných bez zvýšení CRP, avšak vedla k výraznému snížení rizika u nemocných s pozitivními známkami zánětu [15]. Během 5letého sledování nemocných ve studii CARE došlo ke zvýšení CRP u všech nemocných léčených placebem, naproti tomu koncentrace CRP poklesla zhruba o 40 % ve skupině nemocných léčených pravastatinem [15]. Dlouhodobě vykazují statiny protizánětlivý účinek ve stěnách tepen, který snižuje riziko akutní koronární příhody snížením náchylnosti vulnerabilního koronárního plátu k ruptuře [16].

Ruptura koronárního plátu a eroze představují spouštěcí mechanismy koronární trombózy při akutním infarktu myokardu, nestabilní angině pectoris a náhlé smrti. Nestabilní koronární pláty jsou charakteristické jádrem plátu bohatým na lipidy, obsahujícím četné lipidy naplněné makrofágy – pěnové buňky, tenkou fibrózní slupku a sníženou syntetickou kapacitu buněk hladkého svalstva. Tenká fibrózní slupka naléhající na lipidové jádro nestabilního plátu obsahuje vysoce variabilní počet zánětlivých buněk (makrofágu, T lymfocytu a žírných buněk), které jsou převážně lokalizovány na rameni plátu. Cytokinová stimulace (IL-1, TNF-a) makrofágu a buněk hladkého svalstva vede k sekreci ruzných proteáz (metaloproteináz matrix), které degradují hlavní komponenty extracelulární matrix, jako intersticiální kolagen, elastin a proteoglykany [16].

Statiny inhibují syntézu cholesterolu makrofágu in vitro a snižují aktivaci makrofágu, tvorbu pěnových buněk a trombogenicitu plátu.

Hypercholesterolémie je také provázena hyperkoagulačním stavem a zvýšenou reaktivitou destiček v místě cévního poškození.

Snížení mortality v časné fázi léčby statiny není asi zpusobeno jen vlivem na lipidy, ale také účinky statinu na imunitní reakce, na metabolismus makrofágu, proliferaci buněk hladkého svalstva, které mohou být nezávislé na hladině lipidu. Statiny mohou též zlepšovat hemoreologické a hemostatické vlastnosti krve a vazomotoriku cév [17].

Pleiotropní účinky statinu lze úplně inhibovat přidáním mevalonátu, částečně je lze potlačit přidáním transfarnesolu nebo geranyl-geraniolu do experimentálního systému. To ukazuje na to, že další metabolity cholesterolové kaskády regulují buněčné děje patrně mechanismem isoprenylovaných proteinu [17].

Existují také rozdíly mezi jednotlivými statiny. Zatím však nevíme, zda mají klinický význam. Fluvastatin a simvastatin (ale nikoliv pravastatin) inhibují esterifikaci cholesterolu v makrofázích, což muže vést ke snížení tvorby pěnových buněk. Všechny statiny kromě pravastatinu vedou k inhibici proliferace myocytu cévní stěny.

Vliv na cévní mozkové příhody

Léčba statiny navíc vede ke snížení výskytu cévních mozkových příhod, jak to nejdříve prokázaly studie 4S [1] (snížení o 28 %) a studie CARE [4] (snížení o 31 %). Tyto výsledky pak byly potvrzeny v megastudii HPS [6]. Tab. 6 ukazuje výsledky této studie týkající se výskytu cévních mozkových příhod.

V této studii vedla léčba simvastatinem ke snížení nejen ischemických cévních mozkových příhod, ale také hemoragických cévních mozkových příhod. Je však třeba přiznat, že absolutní počet hemoragických cévních mozkových příhod nebyl velký. Naproti tomu rozdíl ve výskytu ischemických příhod byl výrazný, činil 35,6 %.

Nicméně zbývá řada otázek. Zatím není známo, zda energická léčba dyslipidémie dokáže též snížit výskyt fatálních cévních mozkových příhod. I tak je však prukaz výrazného snížení nefatálních cévních mozkových příhod vlivem léčby statiny velice významný a znamená novou možnost snížení výskytu ischemických nefatálních cévních mozkových příhod.

Snížení cholesterolu zpomaluje progresi extrakraniální aterosklerózy karotických tepen a muže stabilizovat aterosklerotické pláty v karotických tepnách. řada studií totiž prokázala snížení progrese aterosklerózy v karotických tepnách vlivem léčby statiny [18–20]. Ke snížení výskytu cévních mozkových příhod muže dojít i jiným mechanismem. Hypolipidemická léčba tím, že snižuje výskyt infarktu myokardu, vede ke snížení výskytu systolické dysfunkce levé komory srdeční, a tím ke snížení výskytu arytmií a možnosti vniku embolií do mozku z levé komory srdeční [20].

Agresivní léčba statiny u osob s ICHS muže tedy zabránit vzniku cerebrovaskulárních příhod, nebo je alespoň oddálit. Hypoteticky se uvažuje o protizánětlivých účincích hypolipidemické léčby, pozitivním ovlivnění endotelu a oslabení protrombotického pusobení.

Léčba statiny při diabetes mellitus

Pacienti s diabetem 2. typu mají ve srovnání s nediabetickými pacienty při jakékoliv úrovni celkového cholesterolu dvojnásobně až čtyřnásobně vyšší riziko ICHS [21]. Podle Haffnera a kol. [22] je kardiovaskulární riziko u diabetiku bez ICHS stejně vysoké jako u nemocných s ICHS bez diabetu. Tyto výsledky byly získány ve studii 1 373 pacientu po infarktu myokardu bez diabetu a 1 059 pacientu s diabetem 2. typu, ale bez klinických známek ICHS. Incidence infarktu myokardu byla v pruběhu 7 let u diabetiku bez anamnézy ICHS stejná jako u pacientu po infarktu myokardu bez diabetu [22].

Vysoké riziko diabetu 2. typu zpusobuje 2–4krát vyšší mortalitu na kardiovaskulární choroby, třikrát vyšší výskyt cévních mozkových příhod, vyšší výskyt ischemické choroby tepen dolních končetin (zvláště u mužu kuřáku) a vyšší výskyt diabetické kardiomyopatie a srdečního selhání oproti nemocným bez diabetu. Až 80 % diabetiku umírá na aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění.

Ateroskleróza postupuje rychleji u diabetiku. Výskyt koronárních příhod je u diabetes mellitus i bez předchozí anamnézy ICHS stejný jako u nemocných bez diabetu po předchozí koronární příhodě [21]. Abnormality lipidu u diabetiku jsou charakterizovány snížením HDL cholesterolu a zvýšením triglyceridu, přičemž hodnoty celkového a LDL cholesterolu se neliší od hodnot v populaci. Účinek léčby statiny je však u diabetiku s ICHS bui stejný, nebo větší nežli u nediabetiku s ICHS (tab. 7).

Uvedené studie ukazují, že léčba statiny vede ke stejnému snížení koronárního rizika u nemocných s diabetem jako u nemocných bez tohoto rizika.

Studie Heart Protection Study [23] zahrnovala 20 536 nemocných, z čehož 5 963 pacientu mělo diabetes mellitus typu 2 nebo 1. Ve studii byli nemocní s ICHS i bez ní. Incidence koronárních příhod u 2 912 diabetiku bez ICHS či jiné klinicky manifestní formy aterosklerózy byla zhruba o 25 % nižší u nemocných léčených 40 mg simvastatinu oproti placebové skupině. Po úpravě výsledku vzhledem k dodržování léčebného režimu byl simvastatinem snížen výskyt koronárních příhod o jednu třetinu. Přibližně 5 let léčby simvastatinem v dávce 40 mg zabránilo koronárním příhodám, cévním mozkovým příhodám nebo jiným vaskulárním příhodám u 70 z 1 000 pacientu s diabetem ve věku 40 let a více.

Lze konstatovat obecně, že léčba statiny u diabetiku sníží jejich kardiovaskulární riziko na úroveň stejně starých osob bez diabetu.

Dosavadní výsledky vedly autory amerických doporučení k tomu, že i u diabetiku doporučují statiny jako léky první volby [24]. Nicméně i nízká koncentrace HDL cholesterolu je považována za významné riziko.

Cílová koncentrace LDL cholesterolu u ICHS nebo jiných klinicky zjevných forem aterosklerózy a u diabetu podle doporučení NCEP III z roku 2001 [21]

Cílovou koncentrací LDL cholesterolu u ICHS nebo jiných klinicky zjevných forem aterosklerózy a u diabetiku jsou hodnoty <2,6 mmol/l. Podle evropských doporučení je cílem léčby u ICHS dosažení koncentrací celkového cholesterolu <4,5 mmol/l a LDL cholesterolu <2,5 mmol/l. U většiny pacientu je pro dosažení koncentrace LDL cholesterolu pod 2,5 mmol/l zapotřebí zahájit farmakologickou léčbu. Proto je k dosažení léčebného cíle možné zahájit léčbu hypolipidemiky souběžně s režimovými opatřeními. Tato doporučení se shodují s českými doporučeními uveřejněnými o několik měsícu dříve [25] v tom, že nemocné s diabetem považují i bez zjevného kardiovaskulárního onemocnění za stejně rizikové jako nemocné s klinickými známkami ICHS.

Dřívější doporučení české společnosti pro aterosklerózu z roku 1997 [26] již stanovila obdobné cílové hodnoty LDL cholesterolu v sekundární prevenci ICHS, které činily £2,5 mmol/l. Tyto cílové hodnoty LDL cholesterolu odpovídají současným požadavkum.

Také poslední guidelines české kardiologické společnosti o diagnostice a léčbě akutního infarktu myokardu doporučují podávat statiny všem nemocným s příjmovou koncentrací LDL cholesterolu >2,6 mmol/l [27]. Zda má být zahájena léčba statiny v akutní fázi akutního infarktu bez ohledu na hladinu lipidu, je méně jasné, i když řada autoru se přiklání k léčbě u všech nemocných s ICHS vzhledem k pravděpodobnému protizánětlivému pusobení statinu nejen celkově, ale hlavně i lokálně v místě ateromatózních plátu.

Kdy zahájit hypolipidemickou léčbu u nemocných s ICHS?

Jedinou velkou prospektivní studií sledující vliv časné agresivní hypolipidemické léčby byla studie MIRACL [28]. Během 4měsíční doby byl kumulativní výskyt ischemických příhod snížen léčbou vysokou dávkou atorvastatinu (80 mg) o 16 % (relativní riziko 0,84, 14,8 % versus 17,4 %, p = 0,048). Hlavní účinek léčby představovalo 26% snížení výskytu zhoršující se anginy pectoris s novými objektivními známkami ischémie vyžadujícími urgentní přijetí do nemocnice (6,2 % vs 8,4 %, RR 0,74, p = 0,02 [28]). Významné bylo též snížení výskytu nefatálních cévních mozkových příhod během této krátké doby o 50 % (0,8 % vs 1,6 %, p = 0,045, n 22 vs 9, byť absolutní počet cévních mozkových příhod nebyl velký) [28].

Další argument pro časné zahájení hypolipidemické léčby u nemocných s akutním infarktem myokardu představují data Švédského registru koronární péče (Swedish Register of Cardiac Intensive Care – Register of Information and Knowledge About Swedish Heart Intensive Care Admissions – RIKS-HIA) [29]. Registr poskytuje v současnosti informace z 58 švédských nemocnic v letech 1995–1998. Registr zahrnul 14 071 nemocných s akutním infarktem myokardu bez statinu a 5 528 nemocných léčených statiny. Statiny tedy bylo léčeno 39,3 % nemocných. Data registru demonstrovala podstatně nižší mortalitu nemocných, u nichž byla časně po akutním infarktu myokardu zahájena léčba statiny. Po jednom roce byla nekorigovaná úmrtnost 9,3 % (1 309 úmrtí) ve skupině bez statinu a 4,0 % (219 úmrtí) ve skupině léčené statiny. Po regresní analýze zohledňující zkreslující činitele bylo zjištěno, že časné zahájení léčby statiny během hospitalizace je spojeno s poklesem jednoroční úmrtnosti o 25 % (p = 0,001) u pacientu, kteří byli hospitalizováni pro akutní infarkt myokardu a dožili se propuštění z nemocnice [29]. Snížení úmrtnosti vlivem statinu nastalo bez ohledu na pohlaví, anamnézu diabetes mellitus, předchozí infarkt myokardu, chronické srdeční selhání, infarkt s elevací úseku ST nebo bez ní, léčbu diuretiky, b-blokátory a antikoagulancii [29]. Data tohoto švédského registru ukazují na souboru 19 599 nemocných po akutním infarktu myokardu význam časné léčby statiny.

Zahájení léčby již během hospitalizace má řadu výhod. V době, kdy nemocný i jeho rodina se soustředí na kardiovaskulární riziko nemocného, posiluje zahájení hypolipidemické léčby vědomí pacientu i jejich rodinných příslušníku o nutnosti takové léčby [30]. Nemocné lze během hospitalizace snadno přesvědčit o nutnosti hypolipidemické terapie a lze je též snadno motivovat. Zlepšení hypolipidemické a ostatní farmakologické léčby bylo provázeno významným snížením koronárních

příhod.

Zajímavý byl program CHAMP (Cardiac Hospitalization Atherosclerosis Management Program) prováděný v univerzitní nemocnici v Los Angeles [30]. Cílem programu bylo zahájení sekundárně preventivní léčby včetně hypolipidemické léčby během hospitalizace Před zahájením programu bylo jen 6 % nemocných s ICHS propuštěno z nemocnice s hypolipidemickou léčbou, po zavedení programu CHAMP bylo plných 86 % pacientu s ICHS propuštěno z nemocnice s hypolipidemickou léčbou [30] (tab. 8).

Z tab. 8 je vidět výrazný vzestup počtu nemocných po infarktu myokardu léčených hypolipidemickou léčbou. Cílové hodnoty LDL cholesterolu <2,6 mmol/l dosáhlo v 1. roce po propuštění 58 % nemocných, oproti pouze 6 % před zahájením programu CHAMP. V téže době výskyt úmrtí a nefatálního infarktu myokardu poklesl z dřívějších 14,8 % na 7,3 % (p <0,01) [31]. Autoři programu CHAMP zjistili, že k hypolipidemické léčbě adherovalo po 2 letech 77 % nemocných, pakliže byla zahájena v nemocnici, oproti jen 40 %, pokud byla zahájena později v ambulancích lékařu [31].

Zajímavé jsou i výsledky analýzy studie PRISM [32]. Studie PRISM sledovala u nemocných s bolestí na hrudi v předchozích 24 hodinách a prokázanou koronární nemocí vliv léčby antagonistou destičkových receptoru II b/IIIa tirofibanem. Z celého souboru 3 232 nemocných měli autoři k dispozici data o léčbě statiny u 1 616 nemocných. Pacienti, kteří byli léčeni statiny po 6 měsícu před vznikem akutního koronárního syndromu, měli daleko příznivější pruběh oproti nemocným neléčeným statiny – riziko úmrtí a infarktu myokardu bylo sníženo o plných 51 % v prvních 30 dnech sledování (relativní riziko 0,49, 95% CI 0,21–0,86, p = 0,004) [32]. Neméně zajímavé bylo zjištění, že přerušení léčby statiny po přijetí do nemocnice výrazně zvýšilo riziko úmrtí nebo infarktu myokardu – relativní riziko 2,93, 95% CI 1,64–6,27, p = 0,005), pozorované v prvých 30 dnech po přijetí do nemocnice [32]. Nepříznivý účinek přerušení byl pozorován již v prvém týdnu po vzniku symptomu a nezávisel na koncentraci celkového cholesterolu. V multifaktoriální analýze autoři prokázali, že pouze zvýšení troponinu, změny úseku ST a léčba statiny tvořily nezávislé prediktory prognózy nemocných s akutním koronárním syndromem v následujících 30 dnech. Podle Marona a kol. [33] lze tyto výsledky vysvětlit protizánětlivým lokálním i celkovým pusobením statinu.

Existuje i řada dalších údaju uvedených na jiném místě dokládajících nutnost zahájení léčby statiny u všech nemocných s ICHS při potvrzení této diagnózy [34,35,36].

Vývoj léčby ICHS hypolipidemiky, a zvláště statiny, v české republice

V roce 1995 bylo léčeno hypolipidemiky v české republice jen 12,5 % nemocných po infarktu myokardu, za 4 roky to již bylo 47,8 % nemocných (p <0,001) [37,38]. Náš soubor v roce 1999/2000 zahrnuje 1 400 nemocných po infarktu myokardu a/nebo revaskularizaci

myokardu.

Tab. 9 ukazuje výskyt hypolipidemické farmakoterapie v jednotlivých skupinách nemocných řazených podle výše celkového cholesterolu obdobně jako před 4 lety. V roce 1995 existovali i nemocní, kteří nedostávali hypolipidemickou farmakoterapii při koncentraci celkového cholesterolu >7,0 mmol/l. Ani skladba hypolipidemik neodpovídala současným trendum a v léčbě drtivě převažovaly fibráty.

Výskyt normálních hodnot celkového cholesterolu u ICHS výrazně a významně stoupl v roce 1999. Zatímco v roce 1995 jen 21,4 % mužu a 15,4 % žen mělo celkový cholesterol 5,2 mmol/l a nižší (nyní jsou žádoucí hodnoty celkového cholesterolu <5 mmol/l), v roce 1999 procento nemocných s hladinou celkového cholesterolu 5,2 mmol/l a nižší stouplo statisticky významně (p <0,001) na 47,5 %. Tento výsledek byl pochopitelně primárně zpusoben daleko častějším používáním farmakologické léčby hyperlipidémií. V roce 1995 bylo léčeno hypolipidemiky jen 12,5 % nemocných, za 4 roky to již bylo 47,8 % nemocných (p <0,001) [37,38].

Změnila se i skladba používaných hypolipidemik. Statiny tvořily v roce 1995 jen 7,5 % všech hypolipidemik užívaných u nemocných po infarktu myokardu [38], v roce 1999 [37] užívalo statiny již plných 81,8 % nemocných po infarktu myokardu. Procento fibrátu pokleslo z puvodních 89,5 % všech hypolipidemik v roce 1995 na 17,5 % v roce 1999.

Zdaleka ještě není dosaženo optimální situace. I když hypolipidemiky je nyní léčena prakticky polovina nemocných, pouze polovina nemocných dosahuje cílových hodnot celkového cholesterolu. Podávají se namnoze nízké dávky statinu neumožňující dosažení cílových hodnot LDL cholesterolu. Statiny se méně používají v léčbě starších nemocných po infarktu myokardu, i když jsou i v této kategorii nemocných účinné. Výskyt obezity v našem souboru 1 400 nemocných po infarktu myokardu a/nebo po revaskularizaci myokardu pozorovaný v letech 1999–2000 byl rovněž vysoký a činil 26,3 % u mužu a 34,0 % u žen [37]. Nadváhu (BMI >26) vykazuje naprostá většina našich nemocných – 79,7 % mužu a 75,9 % žen. Nadváhu však vykazuje i velká část nemocných po infarktu myokardu v Evropě, jak ukazují data EUROASPIRE I a II [39].

Zlepšení kardiovaskulární farmakoterapie vyplyne ještě lépe ze srovnání s daty v roce 1991. V roce 1991 bylo léčeno hypolipidemiky jen 0,5 % nemocných po infarktu myokardu [40].

Bohužel však u nemocných po infarktu myokardu jsou často přítomny nadváha a otylost podobně jako Evropě a překvapivá je nedostatečná kontrola hypertenze. V Evropě se pruměrně léčí více nemocných hypolipidemiky nežli u nás (61 % vs 47,8 % v čR, nejvíce v Holandsku – přes 70 %). Situace v USA však není lepší. Údaje z USA zahrnující 138 001 nemocných po akutním infarktu myokardu propuštěných z 1 470 nemocnic v USA během roku 1998–1999 ukazují, že jen 31,7 % nemocným byla předepsána hypolipidemická léčba [41].

Nežádoucí účinky statinu

Zhoršení hladin jaterních enzymu opětovně zjištěné je velice raritní a jeho výskyt se pohybuje kolem 0,5 % ve statiny léčených skupinách, oproti 0,2–0,3 % v placebem léčených skupinách [42]. Nejvýznamnějším, ale vzácným nežádoucím účinkem je myositis a rabdomyolýza [43]. Tab. 10 uvádí přehled hlášených fatálních rabdomyolýz v USA [44].

Jedinou výjimkou nízkého výskytu myositid při léčbě statiny byl cerivastatin, kde výskyt fatálních rabdomyolýz byl 20–50krát vyšší nežli po ostatních statinech. Cerivastatin byl proto stažen z praxe. Po fluvastatinu se nevyskytla ani jedna fatální rabdomyolýza. Počet nefatálních rabdomyolýz byl pochopitelně vyšší; podle Thompsona a kol. [45] činil výskyt rabdomyolýz v letech od 1. 1.1990 do 31. 3. 2002 ve světě 3 339, z nichž bylo smrtelných 7,6 % (tj. 260, přičemž po cerivastatinu to bylo kolem 100 zemřelých). Riziko myopatie se zvyšuje, pokud dochází k inhibici metabolismu statinu, ke které vede kombinace statinu nebo fibrátu s léčivy, která inhibují enzymatický systém cytochromu P-450, zejména izoformu CYP 3A4. Inhibice metabolismu CYP 3A4 totiž zvyšuje plazmatické koncentrace statinu nebo fibrátu. Tab. 11 ukazuje seznam léčiv zvyšujících riziko myopatie provázející léčbu statiny.

Monitorace nežádoucích účinku podle ACC/AHA/NHLBI [46] vyžaduje stanovit  CPK před zahájením léčby, vzhledem k tomu, že k myopatii predisponuje hypotyreóza, je třeba u symptomatických pacientu stanovit TSH. Rutinní sledování CPK se nedoporučuje. Informovat pacienty je nezbytné. Léčba se má přerušit při výskytu symptomu a hladině CPK vyšší než desateronásobek horního limitu normy. Při vzniku potíží a zvýšení hladin CPK mezi trojnásobkem a desateronásobkem pak sledovat CPK každý týden.

Myopatie se však nevyskytuje pouze u ojedinělých nemocných léčených statiny, ale vyskytuje se i při léčbě fibráty [46]. Riziko myopatie je dokonce při léčbě fibráty vyšší. Relativní riziko myopatie činí pro fibráty 42,6 a pro statiny jen 7,6 [47].

Léčba kombinované hyperlipidémie

V terapii kombinované hyperlipidémie se postupuje následovně:

– dominuje-li zvýšení koncentrace LDL cholesterolu a koncentrace triglyceridu je <4,0 mmol/l, jsou statiny léky volby;

– dominuje-li zvýšení koncentrace

triglyceridu a eventuálně nižší koncentrace HDL cholesterolu, podávají se fibráty;

– u nemocných s těžší formou kombinované hyperlipidémie je kombinace statinu a fibrátu vhodná. Ze statinu je vhodný fluvastatin vykazující minimální výskyt rabdomyolýzy a z fibrátu fenofibrát [48,49] nebo bezafibrát, nikoliv však gemfibrozil. Pryskyřice mohou zvyšovat koncentraci triglyceridu a vyvolat hypertriglyceridémii, proto jsou u kombinované hyperlipidémie méně vhodné. Vhodným léčivem bude ezetimib – zatím není dostupný na našem trhu.

Stanovení hladin lipidu

U nemocných s akutním koronárním syndromem je třeba provést stanovení hladin lipidu ihned, nejpozději během 24 hodin. LDL cholesterol později klesá a tento pokles muže trvat i několik týdnu.

Nevhodný odběr krve ke stanovení lipidu je po prvních 24 hodinách akutního koronárního syndromu až do konce 3. měsíce, dále po 3 měsíce po operaci či po těžkém interkurentním onemocnění a po 3 týdny po méně závažném interkurentním onemocnění.

Přehled statinu

Tab. 12 ukazuje farmakokinetické vlastnosti statinu [50]. Rosuvastatin je nový velice účinný statin, který se má letošního roku (2004) objevit na našem trhu. Snižuje LDL cholesterol až o 63 %. Studie STELLAR porovnávala ruzné dávky rosuvastatinu s ruznými dávkami atorvastatinu, simvastatinu a pravastatinu. Rosuvastatin má zvyšovat HDL cholesterol více než některé jiné statiny. Jednalo se však jen o 6týdenní studii. Je kontraindikován u těžkého ledvinného selhání a u pacientu s aktivním onemocněním jater. Běžná počáteční dávka je 10 mg (používá se v rozmezí 10–40 mg). Probíhá celá řada studií, z nichž studie týkající se mortality a morbidity (uvádíme je v naší práci) by měly také potvrdit bezpečnost rosuvastatinu [64].

Význam nízkého HDL cholesterolu v léčbě ICHS

Nízká koncentrace HDL cholesterolu je silným nezávislým prognostickým faktorem. Nízká koncentrace HDL cholesterolu je definována koncentrací nižší než 1,0 mmol/l. Nízká koncentrace HDL cholesterolu má několik příčin; některé z nich mají spojitost s inzulinovou rezistencí: hypertriglyceridémie, nadváha a obezita, nedostatek tělesného pohybu (cvičení zvyšuje HDL cholesterol) a diabetes mellitus 2. typu [51]. Mezi další příčiny patří kouření cigaret a velmi vysoký obsah sacharidu ve stravě (více než 60 % kalorického obsahu). Také některá léčiva vedou ke snížení HDL cholesterolu. Patří mezi ně anabolické a gestační kortikosteroidy, neselektivní a částečně též kardioselektivní b-blokátory (nikoliv však b-blokátory s ISA) a genetické faktory (primární hypoalfalipoproteinémie).

Primárně preventivní studie AFCAPS/ TexCAPS [52] zjistila, že lovastatin zabránil vzniku prvé akutní koronární příhody u mužu i u žen s pruměrnými hodnotami LDL cholesterolu a nízkými hodnotami HDL cholesterolu. Pacienti nacházející se v nejnižších 2 tertilech hodnot HDL cholesterolu v této studii vykazovali z léčby lovastatinem největší profit [52].

Je zajímavé, že analýza koronarografické studie LCAS se 40 mg fluvastatinu u nemocných s ICHS demonstrovala, že fluvastatin zpomaloval podstatně více progresi aterosklerózy u nemocných s ICHS a HDL cholesterolem <0,9 mmol/l nežli u nemocných s HDL cholesterolem ≥>0,9 mmol/l [53].

Léčebným opatřením je především úprava tělesné hmotnosti a zvýšení tělesné aktivity u pacientu s metabolickým syndromem. Pokud je nízká koncentrace HDL cholesterolu spojena s vysokou koncentrací triacylglycerolu (2,2 až <5,6 mmol/l), je léčba zaměřena na dosažení cílové koncentrace

non-HDL cholesterolu. V úvahu padá kombinace statinu a fibrátu nebo léková forma s řízeným uvolňováním fluvastatinu (XL) v dávce 80 mg (zvyšující HDL cholesterol až o 21 % [54] nebo atorvastatin ve vyšší dávce. Je-li koncentrace triglyceridu nižší než 2,0 mmol/l, hovoříme o izolované nízké koncentraci HDL cholesterolu. U těchto nemocných zvažujeme podání léčiv, která koncentraci HDL cholesterolu zvyšují (fibráty nebo fluvastatin XL 80 mg nebo vyšší dávka atorvastatinu).

Zpráva NCEP III 2001 neuvádí cílové koncentrace HDL cholesterolu. Poměr celkového cholesterolu/HDL cholesterolu by neměl přesahovat 5 [24].

Význam tělesné aktivity jako součásti zdravého zpusobu života je zcela nesporný jak z hlediska kontroly hmotnosti, tak z hlediska kontroly glycidového metabolismu i zvýšení HDL cholesterolu. Hladina HDL cholesterolu se zvyšuje vlivem tělesného tréninku a je též vyšší při mírné spotřebě alkoholu, zejména pak červeného vína.

Aditivní příznivý účinek statinu a kyseliny acetylsalicylové (ASA)

Nedávná metaanalýza 5 randomizovaných studií sekundární prevence pravastatinem v dávce 40 mg zahrnuje 73 900 pacientu/let [55]. Záměrem metaanalýzy bylo zjistit, zda pravastatin a ASA mají aditivní příznivé účinky. Metaanalýza se opírala především o 2 velké sekundárně preventivní studie CARE (4) a LIPID [5], které již byly zmiňovány výše.

Metaanalýza ukázala, že pravastatin + ASA sníží výskyt fatálních infarktu myokardu o 31 % více nežli samotný pravastatin; snížení výskytu nefatálních infarktu myokardu při léčbě kombinací pravastatinu a ASA bylo o 26 % větší nežli při léčbě samotným pravastatinem.

Ve studii LIPID [5] (9 014 pacientu s předchozím infarktem myokardu nebo nestabilní anginou pectoris) bylo 82,7 % pacientu léčeno ASA, ve studii CARE [4] (4 159 nemocných s předchozím infarktem myokardu) bylo ASA léčeno 83,7 % nemocných. Dále byly do metaanalýzy zařazeny angiografické studie s pravastatinem (REGRESS [56], PLAC I [57] a PLAC II [58], ty však tvořily jen 4 % celého souboru nemocných v metaanalýze. Výsledky této metaanalýzy, která se opírala hlavně o výsledky studií LIPID a CARE, ukazuje tab. 13.

Ve studiích LIPID a CARE bylo snížení relativního rizika kombinací pravastatin + ASA vs ASA nápadně podobné. Další rozbor této metaanalýzy ukázal, že kombinace pravastatinu s ASA byla provázena větším příznivým účinkem, než by činil pouhý aritmetický součet účinku obou látek Ve všech 5 studiích ukázal rozbor, že kombinace pravastatinu s ASA vede k většímu poklesu fatálních a nefatálních infarktu myokardu o 31 % oproti ASA samotné. Kombinace pravastatinu a ASA pak vede k většímu poklesu fatálních a nefatálních infarktu o 26 % oproti léčbě pravastatinem samotným. Metaanalýza má pochopitelně svá úskalí. Pacienti nebyli k léčbě ASA randomizováni, byli randomizováni pouze k léčbě pravastatinem, nebo placebem. Jedná se o retrospektivní observační analýzu. Nicméně výsledky jsou zajímavé a budeme očekávat další rozbory jiných statinových studií v podobném smyslu.

Porovnání intenzivního snížení lipidu se středně velkým snížením lipidu statiny u nemocných s akutním koronárním syndromem

V letošním roce byly uveřejněny 2 studie zabývající se touto otázkou – studie PROVE-IT a studie REVERSAL

Studie PROVE-IT IT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy) [59] byla 24měsíční randomizovanou, dvojitě slepou, paralelní studií, porovnávající standardní léčbu pravastatinem v dávce 40 mg u pacientu s LDL cholesterolem >3,2 mmol/l a intenzivní léčbu 80 mg atorvastatinu u 4 162 hospitalizovaných nemocných s akutním koronárním syndromem (akutním infarktem myokardu nebo nestabilní anginou pectoris). Medián LDL cholesterolu dosaženého během léčby činil 2,46 mmol/l při léčbě pravastatinem a 1,60 mmol/l při léčbě vysokou dávkou atorvastatinu. Intenzivní léčba 80 mg atorvastatinu vedla k významnému snížení relativního rizika kombinovaného cíle (celková mortalita, nestabilní AP, revaskularizace myokardu, cévní mozková příhoda) o 16 % (p = 0,005). Snížení LDL cholesterolu při léčbě 80 mg atorvastatinu bylo o 32 % větší nežli při léčbě 40 mg pravastatinu.

Studie REVERSAL [60] pak porovnala vliv intenzivní léčby 80 mg atorvastatinu se standardní léčbou 40 mg pravastatinu na progresi koronární aterosklerózy hodnocenou intrakoronárním dopplerem. Studie REVERSAL zjistila, že zatímco intenzivní léčba 80 mg atorvastatinu zastavila progresi koronární aterosklerózy, 40 mg pravastatinu progresi ovlivnilo minimálně.

Obě studie tedy shodně ukazují, že intenzivní léčba je výhodnější nežli léčba standardními dávkami pravastatinu. V klinické praxi pak existují četní nemocní s ICHS, kteří bui nejsou vubec léčeni statiny, nebo jsou léčeni nejnižšími dávkami statinu.

Studie ALLIANCE (Aggressive Lipid-Lowering Initiation Abates New Cardiac Events) [52] byla populační, otevřenou, randomizovanou studií zahrnující 2 443 nemocných ve věku 18–75 let. Jedná se o sekundárně preventivní studii. V této studii, zatím jen přednesené na kongresu American College of Cardiology v New Orleans v březnu 2004, byla porovnána obvyklá zdravotnická péče, která mohla zahrnovat léčbu statiny včetně atorvastainu, s intenzivní léčbou atorvastatinem s cílem dosáhnout koncentrace LDL cholesterolu 2,06 a nižší ve skupině léčené atorvastatinem. Výsledky studie ukázaly snížení výskytu kombinovaného cíle (srdeční úmrtí, infarkt myokardu a cévní mozková příhoda) o 17 % (p <0,001) intenzivní léčbou atorvastatinem za 52 měsícu po randomizaci. Riziko nefatálního infarktu myokardu bylo sníženo intenzivní léčbou atorvastatinem dokonce o 47 % oproti běžně léčené skupině. Výskyt nežádoucích účinku se nelišil mezi oběma porovnávanými skupinami.

Výsledky všech těchto 3 studií svědčí ve prospěch intenzivní léčby statiny, konkrétně atorvastatinem. Tyto studie mohou znamenat výrazné zlepšení léčby koronární nemoci, povedou nejen ke zlepšení hypolipidemické léčby, ale také zvýší náklady na léčbu statiny.

Některé dosud probíhající studie

se statiny [51]

Studie u akutních koronárních syndromu

A to Z studie (Aggrastat to Zocor) v iniciální fázi A zkoumá účinek inhibitoru destičkových receptoru GP II./IIIa tirofibanu (Aggrastat) + nefrakcionovaného heparinu nebo nízkomolekulárního heparinu. Pozdější Z část studie bude randomizovat 4 500 nemocných s akutním koronárním syndromem bez výrazněji zvýšeného cholesterolu na skupinu léčenou vysokou dávkou simvastatinu (40 mg denně po 30 dní, poté 80 mg denně) a na skupinu nemocných léčenou nejprve placebem po 1 měsíc, a poté simvastatinem v dávce 20 mg denně. Primárním cílem studie je kombinovaný cíl: kardiovaskulární úmrtí + infarkt myokardu + další hospitalizace pro akutní koronární syndrom + cévní mozková příhoda.

Studie PACT zahrnuje 10 000 nemocných s akutním koronárním syndromem, kteří budou léčeni bui pravastatinem, nebo placebem, přičemž léčba bude zahájena v prvních 24 hodinách přijetí nemocného a bude trvat 1 měsíc. Do studie budou zavzati všichni nemocní bez ohledu na hodnoty celkového cholesterolu.

Studie u diabetes mellitus

Studie ASPEN (The Atorvastatin Study for Prevention of Coronary Heart Disease Endpoints in NIDDM). Studie ASPEN je dvojitě slepá, randomizovaná, paralelní studie 2 421 pacientu s diabetes mellitus 2. typu (věk 40–75 let), která porovná léčbu 10 mg atorvastatinu s léčbou placebem u pacientu po infarktu myokardu nebo bez něho. Studie měla skončit v roce 2003.

Studie CARDS (The Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) je dvojitě slepá, randomizovaná studie 2 840 mužu a žen věkové skupiny 40–75 let s diabetes mellitus 2. typu bez ICHS, která porovnala vliv léčby 10 mg atorvastatinu s léčbou placebem na výskyt větších koronárních příhod a revaskularizací. Do studie byli zařazeni diabetici s 1 dalším rizikovým faktorem ICHS s LDL cholesterolem £4,1 mmol/l a triglyceridy £6,8 mmol/l. Studie byla předčasně ukončena v roce 2003 pro významný příznivý účinek zjištěný ve skupině léčené atorvastatinem.

Studie 4D (The Determination of Cardiovascular Endpoints in NIDDM Dialysis Patients Study) je německá, randomizovaná, dvojitě slepá, paralelní studie zhruba 1 200 pacientu s diabetes mellitus 2. typu léčených renální dialýzou po dobu <2 let. Do studie jsou zařazeni nemocní, muži i ženy, věkové skupiny 18–80 let s LDL cholesterolem 2,1–5,0 mmol/l a triglyceridy <11,4 mmol/l. Cílem studie je zjistit, zda léčba 20 mg atorvastatinu sníží kardiovaskulární mortalitu a nefatální infarkty myokardu více než léčba placebem. Očekávané zakončení studie je v roce 2004.

Studie sledující vliv agresivní léčby statiny

Studie TNT (Treating to New Target) představuje randomizovanou, dvojitě slepou studii s paralelními skupinami u 10 000 pacientu s ICHS,