Studie ENSURE‑AF

Souhrn:
U pacientů s fibrilací síní se stále častěji užívají nová antikoagulancia spíše než antagonisté vitaminu K – warfarin v prevenci tromboembolických příhod. Ve velkých randomizovaných studiích byl srovnáván účinek nových antikoagulancií s warfarinem u nevalvulární fibrilace síní, kdy nová antikoagulancia byla účinnější a bezpečnější než warfarin. Existuje pouze jedna prospektivní studie s rivaroxabanem u pacientů podstupujících kardioverzi z důvodu fibrilace síní (X‑VeRT). ENSURE‑AF je největší prospektivní randomizovanou studií, která srovnává edoxaban, přímý inhibitor koagulačního faktoru Xa, s enoxaparinem/warfarinem u pacientů s fibrilací síní podstupujících časnou nebo odloženou elektrickou kardioverzi. Primární cílový ukazatel (cévní mozková příhoda, systémová embolizace, infarkt myokardu a mortalita z kardiovaskulárních příčin) se vyskytl u pěti (< 1 %) nemocných léčených edoxabanem a u 11 (1 %) pacientů léčených enoxaparinem a warfarinem. Primární bezpečnostní cílový ukazatel (velké krvácení a méně závažné klinicky relevantní krvácení) se vyskytl u 16 (1 %) pacientů léčených edoxabanem a u 11 (1 %) nemocných léčených enoxaparinem a warfarinem. Studie ENSURE‑AF prokazuje bezpečnost i účinnost edoxabanu ve srovnání s enoxaparinem/warfarinem při elektrické kardioverzi nevalvulární fibrilace síní.

Key words: atrial fibrillation – anticoagulation – edoxaban – warfarin – cardioversion.

Summary:
In patients with atrial fibrillation new anticoagulants are increasingly used, than vitamin K antagonists – warfarin in the prevention of thromboembolic events. In large randomized studies was compared the effect of new anticoagulant and warfarin in non‑valvular atrial fibrillation, when the new anticoagulants were more effective and safer than warfarin. There is only one prospective trial with rivaroxaban in patients undergoing cardioversion for atrial fibrillation (X‑Vert). ENSURE‑AF is the largest prospective, randomized trial comparing edoxaban, direct factor Xa inhibitor, with enoxaparin/warfarin in patients with atrial fibrillation undergoing early or deferred electrical cardioversion. The primary endpoint (stroke, systemic embolism, myocardial infarction and mortality from cardiovascular causes) occurred in 5 (< 1%) patients treated with edoxaban and 11 (1%) treated with enoxaparin and warfarin. The primary safety endpoint (major bleeding and non‑major clinically relevant bleeding) occurred in 16 (1%) patients treated with edoxaban and in 11 (1%) patients treated with enoxaparin and warfarin. ENSURE-AF trial demonstrating the safety and efficacy of edoxaban compared to enoxaparin/warfarin when electrical cardioversion non‑valvular atrial fibrillation.

Úvod

Cévní mozková příhoda (CMP) je druhou nejčastější příčinou úmrtí na celém světě, je zodpovědná za zhruba 6,2 milionu úmrtí každý rok. Pacienti s fibrilací síní (FS) mají dvakrát vyšší mortalitu a asi 3‒5× vyšší riziko vzniku CMP než populace se sinusovým rytmem. Pravděpodobnost, že CMP bude fatální, je u pacientů s FS dvakrát vyšší než u pacientů bez FS [1‒4]. Pokud FS trvá déle než 48 hodin nebo je nejasného stáří, je u pacienta vzhledem k riziku vzniku tromboembolické nemoci nutná antikoagulační léčba. Pokud je nastavena adekvátní účinná antikoagulace, tzn. alespoň tři týdny účinná warfarinizace s hodnotou INR (mezinárodní normalizovaný poměr) 2‒3 nebo podání nových perorálních antikoagulancií (new oral anticoagulants, NOAC), potom je riziko vzniku tromboembolie v souvislosti s elektrokardioverzí či medikamentózní kardioverzí nízké (0‒1 %). Zatím byla data výskytu tromboembolických příhod u pacientů podstupujících kardioverzi k dispozici pouze z metaanalýz substudií s NOAC (studie s dabigatranem, rivaroxabanem, apixabanem) a pouze z jedné randomizované studie X VeRT s rivaroxabanem, která zahrnula celkem 1 504 nemocných a byla prezentována v roce 2014 [5,6]. Proto bylo třeba další randomizované prospektivní studie k potvrzení účinnosti a bezpečnosti NOAC u pacientů s nevalvulární fibrilací síní podstupujících elektrickou kardio­verzi.

Edoxaban je perorální inhibitor koagulačního faktoru Xa, jehož účinnost a bezpečnost byla sledována ve dvou velkých klinických studiích ve srovnání s warfarinem. V roce 2013 byla prezentována klinická studie ENGAGE AF TIMI 48 s 21 105 pacienty, v níž se podával edoxaban oproti warfarinu u pacientů s nevalvulární FS z důvodu prevence tromboembolických příhod [7]. V roce 2014 byla představena studie Hokusai VTE s 8 292 pacienty, v níž se podával edoxaban v porovnání s warfarinem u pacientů s hlubokou žilní trombózou a/nebo s plicní embolií [8]. V obou studiích byla dávka edoxabanu 60 mg jednou denně. Pokud byl přítomen jeden nebo více rizikových faktorů jako středně závažná porucha funkce ledvin (clearance kreatininu [CrCl] 30‒50 ml/min), tělesná hmotnost ≤ 60 kg nebo současná medikace specifickými inhibitory P-glykoproteinu (verapamil, chinidin, dronedaron), byla dávka edoxabanu redukována ze 60 mg na 30 mg jednou denně. V obou studiích u téměř 30 000 pacientů byl edoxaban účinnější a bezpečnější než warfarin.

Studie ENSURE AF

ENSURE AF (EdoxabaN vs. warfarin in sub­jectS UnderRgoing cardiovErsion of Atrial Fibrillation) byla mezinárodní multicentrická, prospektivní randomizovaná, otevřená klinická studie probíhající v 239 centrech v 19 zemích Evropy a Severní Ameriky [9]. Centrum na Interní kardiologické klinice FN Brno, jehož hlavním zkoušejícím byl profesor Špinar a studijní koordinátorkou docentka Lábrová, patřilo k největším na světě. Účelem této studie bylo porovnat edoxaban se standardní antikoagulační terapií ‒ warfarinem a enoxaparinem ‒, aby se zjistilo, zda je léčba edoxabanem bezpečná a účinná v prevenci CMP a systémových embolizací u pacientů s FS podstupujících elektrickou kardioverzi. Očekávalo se, že edoxaban bude v účinnosti srovnatelný s warfarinem a bude přinejmenším stejně bezpečný jako warfarin ve vztahu k výskytu krvácení.

Charakteristika souboru, metodika a cílové ukazatele

Studie ENSURE AF probíhala od března 2014 do října 2015, bylo do ní zařaze­no 2 119 nemocných s nevalvulární FS, 1 095 pacientům byl podáván edoxaban a 1 104 pacientům byl podáván enoxaparin/warfarin. Uspořádání studie ukazuje obrázek 1, počet randomizovaných pacientů obrázek 2. ENSURE AF srovnávala podání 60 mg edoxabanu jednou denně se strategií enoxaparin/warfarin u nemocných s nevalvulární FS podstupujících elektrickou kardioverzi. Dávka edoxabanu byla u rizikových pacientů redukovaná stejně jako ve studii ­ENGAGE ­AF TIMI 48 u nemocných s FS nebo ve studii Hokusai VTE u hluboké žilní trombózy či plicní embolie ze 60 mg na 30 mg jednou denně.

Pro zařazení do studie ENSURE AF musela FS trvat nejméně 48 hodin a nesměla být delší než 12 měsíců a zároveň se nemuselo jednat o nově diagnostikovanou FS, skóre CHA₂DS₂ VASc (index rizika vzniku tromboembolických komplikací u nemocných s FS) bylo ≥ 2 a pacienti byli indikovaní k elektrické kardioverzi. Vzhledem k tomu, že mohli být zařazeni i jedinci s recidivujícími FS, mohla být antikoagulace zahájena již před zařazením do studie nebo se mohlo jednat o novou terapii. Pokud byla hodnota INR 2‒3, nebyli pacienti ve větvi s warfarinem překryti léčbou enoxaparinem. Jestliže v této větvi došlo během tří týdnů před kardioverzí k poklesu hodnoty INR pod 2, tak se opět přechodně podával enoxaparin do účinné hodnoty INR a od užití enoxaparinu mohla být elektivní kardioverze naplánována za další tři týdny.

Průměrný věk pacientů ve skupině s edoxabanem byl 64 let, 84 % nemocných bylo ve věku nižším než 70 let, více než polovina zařazených (66 %) byli muži, 81 % pacientů mělo perzistentní FS (trvání FS > 7 dnů a < 1 rok), 63 % nemocných bylo v době zařazení do studie antikoagulováno: 47 % užívalo warfarin a 14 % NOAC, průměrná hodnota skóre CHA₂DS₂ VASc byla 2,6. V průběhu studie se hodnota warfarinu nacházela v terapeutickém rozmezí u 70,8 % léčených, což je vynikající úroveň antikoagulační léčby. Z komorbidit byla nejčastěji přítomna hypertenze – v 78 %, srdeční selhání se vyskytovalo ve 43 %, diabetes ve 20 %, ateroskleróza koronárních tepen v 17 %, proběhlá CMP nebo tranzitorní ischemická ataka byla zaznamenána u 6 % jedinců. V demografických datech a základní charakteristice se větev s warfarinem od skupiny s edoxabanem významně nelišila. Modifikovanou charakteristiku souboru ukazuje tabulka 1.

Pacienti indikovaní k elektrické kardioverzi byli dle rozhodnutí zkoušejícího zařazeni k časné nebo odložené kar­dio­ver­zi. V obou skupinách byli nemocní randomizováni k terapii edoxabanem nebo enoxaparinem/warfarinem v poměru 1 : 1. Před časnou kardioverzí byla provedena transezofageální echokardiografie (TEE), pokud byl zjištěn trombus v levé síni, byla elektrická kardioverze kontraindikována a pacient ve studii nepokračoval. Po TEE mohla být elektrická kardioverze provedena nejpozději do tří dnů. Edoxaban se podával v dávce 60 mg jednou denně, pouze u 9 % pacientů byla dávka redukována na 30 mg. Pokud se podávala první dávka edoxabanu v den kardioverze, byla medikována 2‒12 h před jejím provedením. Odložená kardioverze byla provedena po minimálně třítýdenní antikoagulaci. Studijní medikace se podávala 28 dnů a potom nemocní přecházeli na warfarin dle protokolu studie nebo na léčbu jiným dostupným NOAC. Dalších 30 dnů představoval bezpečnostní interval.

Primární účinnostní složený cílový ukazatel zahrnoval vznik CMP, systémové embolizace, infarktu myokardu a mortalitu z kardiovaskulárních příčin ve skupině s edoxabanem oproti podání enoxaparinu/warfarinu v časovém období od randomizace do konce sledování, tzn. 58 dnů po kardioverzi. Primárním bezpečnostním cílovým ukazatelem bylo velké krvácení a přítomnost klinicky významného menšího krvácení po alespoň jedné dávce léčiva.

Výsledky studie

Výsledky studie ENSURE AF byly prezentovány v roce 2016 na kongresu ­Evropské kardiologické společnosti (European So­cie­ty of Cardiology, ESC) v Římě a publikovány ve stejném roce v odborném časopise Lancet. Primární složený cílový ukazatel se vyskytl u pěti (< 1 %) nemocných léčených edoxabanem a u 11 (1 %) pacientů léčených enoxaparinem a warfarinem (nesignifikantní) [10]. Výsledky primárního složeného cílového ukazatele ukazuje tabulka 2 a graf 1.

Primární bezpečnostní cílový ukazatel se vyskytl u 16 (1 %) pacientů léčených edoxabanem a u 11 (1 %) nemocných léčených enoxaparinem/warfarinem (nesignifikantní), jak uvádí tabulka 3. Výskyt jak složeného primárního účinnostního, tak bezpečnostního cílového ukazatele prokazuje bezpečnost i účinnost edoxabanu při elektrické kardioverzi nevalvulární fibrilace síní. Výsledky nebyly závislé na tom, zda se jednalo o kardioverzi časnou, kontrolovanou TEE, nebo o kardioverzi odloženou.

Závěr

ENSURE AF je největší prospektivní ran­domizovanou klinickou studií s antiko­agu­lační léčbou u elektrické kardioverze provedené z důvodu nevalvulární fibrilace síní prokazující bezpečnost i účinnost edoxabanu ve srovnání s terapií enoxaparinem/warfarinem. Při používání NOAC se nemůžeme laboratorně přesvědčit, zda je antikoagulace účinná, zda pacient medikaci užívá pravidelně, proto je nutné se nemocného na tuto informaci zeptat a zaznamenat ji do dokumentace. Pokud je compliance k léčbě NOAC nejasná, je lépe kardioverzi odložit a vyloučit nález trombu pomocí TEE nebo provést specifické testy na přítomnost přímých inhibitorů trombinu (Hemoclot test) nebo inhibitorů koagulačního faktoru Xa. Nález trombu při TEE je kontraindikací k provedení kardioverze. Nově je kontraindikací k výkonu rovněž přítomnost „sludge“ v oušku levé síně. Kardioverze je indikována, pokud je v levé síni přítomen pouze spontánní echokontrast a v případě, jestliže dojde k rozpuštění trombu v srdečních od­dílech.

Práce byla podpořena projektem
(Ministerstva zdravotnictví ČR) koncepčního rozvoje
výzkumné organizace 65269705 (FN Brno).