Studie PIONEER AF‑PCI: rivaroxaban v léčbě pacientů s fibrilací síní a s perkutánní koronární intervencí

Souhrn:
PIONEER AF‑PCI byla mezinárodní, randomizovaná, otevřená studie, která u 2 214 pacientů s fibrilací síní, jimž byla provedena perkutánní koronární intervence s implantací stentu, zkoumala bezpečnost a účinnost standardní kombinace antikoagulační léčby antagonisty vitaminu K a duální protidestičkové léčby ve srovnání s nízkou dávkou rivaroxabanu v kombinaci s inhibitorem destičkového receptoru P2Y12 a s velmi nízkou dávkou rivaroxabanu v kombinaci s duální protidestičkovu léčbou. Výskyt primárního bezpečnostního cílového ukazatele – klinicky významného krvácení – byl nižší u obou skupin léčených rivaroxabanem ve srovnání se standardní léčbou. Výskyt kombinace kardiovaskulární mortality, infarktů myokardu a cévních mozkových příhod byl ve všech třech skupinách podobný. V následné post hoc analýze byl u obou léčebných strategií s rivaroxabanem prokázán nižší výskyt celkové mortality a rehospitalizací ve srovnání se standardní antitrombotickou léčbou.

Key words: atrial fibrillation – percutaneous coronary intervention – dual antiplatelet therapy – PIONEER AF‑PCI trial.

Summary:
PIONEER AF‑PCI was an international, randomized, open‑label trial investigating safety and effectiveness of standard anticoagulation with vitamin K antagonist plus dual antiplatelet therapy in comparison to low‑dose rivaroxaban plus platelet P2Y12 receptor inhibitor or very‑low‑dose rivaroxaban plus dual antiplatelet therapy in 2,124 patients with atrial fibrillation who underwent percutaneous coronary intervention with stent implantation. The rates of primary safety outcome – clinically significant bleeding – were lower in both groups receiving rivaroxaban than in the group receiving standard therapy. The rates of death from cardiovascular causes, myocardial infarction, or stroke were similar in the three groups. In post‑hoc analysis, all‑cause death or rehospitalization was lower with both rivaroxaban‑based strategies compared with standard antithrombotic therapy.

Úvod a cíl studie

Perorální antikoagulancia účinněji než protidestičková léčba snižují výskyt trom­bo­em­bo­lic­kých komplikací u pacientů s fibrilací síní. Duální ­protidestičková léčba je naopak účinnější v redukci výskytu ischemických příhod u pacientů po perkutánních koronárních intervencích s implantací stentů. Obě klinické situace se často vyskytují společně, což nastoluje otázku vhodné strategie antitrombotické léčby v těchto případech. Kombinace antikoagulační léčby antagonisty vitaminu K a duální protidestičkové léčby je však zatížena značným rizikem krvácivých komplikací. Jak naznačila studie WOEST, jednou z cest může být vynechání kyseliny acetylsalicylové a podávání kombinace perorálního antikoagulancia s monoterapií inhibitorem destičkového receptoru P2Y₁₂ [1].

S nástupem nových přímých perorálních antikoagulancií se otevírají nové mož­nosti hledání optimální kombinační antitrombotické léčby u pacientů, kteří trpí fibrilací síní a různými manifestacemi ischemické choroby srdeční, jež vedou k akutním nebo elektivním perkutánním koronárním in­terven­cím s implantacemi stentů. První dokončenou studií v této důležité indikaci je PIONEER AF PCI. Cílem této studie bylo porovnat bezpečnost a účinnost přímého inhibitoru aktivovaného koagulačního faktoru X rivaroxabanu ve dvou dávkovacích režimech v kombinaci s různými schématy podávání protidestičkové léčby s tradiční antikoagulační léčbou, založenou na kombinaci perorálních antagonistů vitaminu K ve spojení s duální protidestičkovou léčbou.

Pacienti a metodika

Do studie byli zařazováni pacienti s pa­roxysmální, perzistentní i permanentní ne­valvulární fibrilací síní, kterým byla pro akutní koronární syndrom nebo pro stabilní anginu pectoris provedena perkutánní koronární intervence s implantací stentu. Podle vlastního uvážení hodnotitele bylo ještě před randomizací rozhodnuto o plánovaném trvání fáze duální protidestičkové léčby (1, 6 nebo 12 měsíců) a o typu podávaného inhibitoru destičkového receptoru P2Y₁₂ (klopidogrel, prasugrel nebo tikagrelor). Pacienti byli poté do 72 hodin po odstranění cévního přístupu a při hodnotě INR (international normalized ratio, mezinárodní normalizovaný poměr) ≤ 2,5 randomizováni do jedné ze tří skupin antitrombotické léčby (obr. 1):

Skupina 1: kombinace nízké dávky rivaroxabanu (15 mg nebo 10 mg při snížené funkci ledvin) jednou denně a monoterapie inhibitorem receptoru P2Y₁₂ po dobu dvanácti měsíců.

Skupina 2: velmi nízká dávka rivaroxabanu (2,5 mg dvakrát denně) + duální protidestičková léčba (kyselina acetylsalicylová v nízké dávce 75–100 mg + inhibitor receptoru P2Y₁₂) v trvání jednoho, šesti nebo dvanácti měsíců podle rozhodnutí hodnotitele, s následným podáváním rivaroxabanu 15 mg (nebo 10 mg při snížené funkci ledvin) jednou denně v kombinaci s nízkou dávkou kyseliny acetylsalicylové až do konce studie po uplynutí dvanácti měsíců.

Skupina 3: antikoagulační léčba antagonisty vitaminu K s cílovou hodnotou INR 2,0–3,0 po dobu 12 měsíců v kombinaci s duální protidestičkovou léčbou (kyselina acetylsalicylová v nízké dávce + inhibitor receptoru P2Y₁₂) v trvání jednoho, šesti nebo dvanácti měsíců podle rozhodnutí hodnotitele, s následným podáváním kombinace antagonisty vitaminu K a nízké dáv­ky kyseliny acetylsalicylové až do konce studie po uplynutí dvanácti měsíců.

Studie byla zaměřena především na zkoumání bezpečnosti jednotlivých strategií antitrombotické léčby. Primárním sledovaným cílovým ukazatelem byl proto výskyt klinicky významných krvácivých komplikací (kombinace závažných i méně závažných krvácení podle klasifikace TIMI a krvácení vyžadujících lékařský zásah). Sekundárním cílovým ukazatelem pak byla účinnost léčby hodnocená jako incidence kardiovaskulární mortality, infarktů myokardu a všech typů cévních mozkových příhod [2].

Do studie bylo zařazeno 2 124 pacientů s průměrným věkem 70 let. Žen bylo 25 %, třetina pacientů měla diabetes mellitus. Průměrné skóre CHA₂DS₂ VASc bylo 3,7, průměrné HAS BLED skóre ­by­lo 3,0. Dů­vo­dem k provedení perkutánní koronární intervence byl ve více než polovině případů akutní koronární syndrom, zbývající pacienti měli stabilní an­gi­nu pectoris. Zhruba dvěma třetinám nemocných byly implantovány lékové stenty. Před randomizací zvolené trvání duální protidestičkové léčby bylo jeden měsíc u 16 %, šest měsíců u 35 % a dvanáct měsíců u 49 % pacientů. K léčbě inhibitorem receptoru P2Y₁₂ byl v naprosté většině případů vybrán klopidogrel (93 %), u 5 % pacientů tikagrelor a u 2 % prasugrel.

Výsledky

Primární sledovaný bezpečnostní ukazatel (incidence klinicky významného krvácení) se vyskytl u 16,8 % pacientů ve skupině 1, u 18 % ve skupině 2 a u 26,7 % ve skupině 3. Poměr rizik při srovnání skupiny 1 se skupinou 3 byl 0,59, p < 0,001. Při srovnání skupiny 2 se skupinou 3 byl poměr rizik 0,63, p < 0,001 (graf 1). Nižší výskyt krvácivých komplikací u obou skupin léčených rivaroxabanem ve srovnání s léčbou založenou na podávání antagonistů vitaminu K se projevil konzistentně i ve všech hlavních zkoumaných podskupinách pacientů. Obě skupiny pacientů léčené rivaroxabanem měly také nižší výskyt krvácivých komplikací definovaných podle kritérií ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) nebo ­GUSTO (Global Utilization of Streptokinase and t PA for Oc­cluded Coronary Arteries).

Studie PIONEER AF PCI nebyla vzhledem k velikosti souboru schopna odlišit rozdíly v účinnosti jednotlivých léčebných strategií. Incidence kardiovaskulární mortality, infarktů myokardu a cévních mozkových příhod tak byla u všech tří skupin pacientů podobná: 6,5 % ve skupině 1, 5,6 % ve skupině 2 a 6,0 % ve skupině 3, p > 0,05 (graf 2) [3]. Při následné post hoc analýze však byl zjištěn statisticky významně nižší výskyt kombinace celkové mortality a rehospitalizací v obou rivaroxabanových skupinách: 34,9 % ve skupině 1, 31,9 % ve skupině 2 a 41,9 % ve skupině 3 (skupina 1 versus skupina 3: poměr rizik 0,79, p = 0,008, skupina 2 versus skupina 3: poměr rizik 0,75, p = 0,002) [4].

Závěry pro praxi

Pacienti s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstupují perkutánní koronární intervenci s implantací stentu, potřebují účinnou antikoagulační i protidestičkovou léčbu. Jejich kombinace však zároveň výrazně zvyšuje riziko krvácení. Proto je hledání vhodné strategie antitrombotické terapie u této poměrně časté klinické situace nadmíru aktuální. V současné éře nových perorálních antikoagulancií zatím není k dispozici dostatek informací z kontrolovaných klinických studií, který by umožnil jasná doporučení. Studie ­PIONEER ­AF PCI je významným pokrokem při hledání optimální antitrombotické léčby v této indikaci, neboť přináší první informace o bezpečnosti kombinace protidestičkové a antikoagulační léčby založené na podávání přímého perorálního antikoagulancia ve srovnání s tradiční duální protidestičkovou léčbou kombinovanou s antagonisty vitaminu K. Oba dávkovací režimy rivaroxabanu, které byly použity ve studii, byly spojeny se statisticky významně nižším výskytem krvácení při srovnatelném výskytu nejdůležitějších kardiovaskulárních komplikací. Další analýzy pak dokonce naznačily redukci počtu rehospitalizací při podávání rivaroxabanu.

Studie PIONEER AF PCI je zároveň dalším dokladem pro možnost vynechání kyseliny acetylsalicylové z kombinační antitrombotické léčby a podávání antikoagulancií v kombinaci pouze s inhibitory receptoru P2Y₁₂. Otazník se však stále vznáší nad optimální dávkou rivaroxabanu v této klinické situaci. Obě dávky použité ve studii jsou nižší, než je dávkování, které je v současné době schváleno pro prevenci tromboembolických komplikací u fibrilace síní. Proto jsou s napětím očekávány výsledky v současné době probíhajících studií, které zkoumají různé kombinace protidestičkové léčby s dalšími přímými perorálními antikoagulancii u podobných populací pacientů jako ve studii PIONEER AF PCI.