Studie PRAGUE‑18

Souhrn:
Multicentrická randomizovaná studie PRAGUE‑18 byla prvním přímým srovnáním účinnosti a bezpečnosti prasugrelu a tikagreloru u pacientů s akutním infarktem myokardu léčeným primární nebo neodkladnou perkutánní koronární intervencí. Studie nepotvrdila hypotézu, že jeden z léků je účinnější a/nebo bezpečnější než druhý. Diference ve výskytu sledovaných cílových ukazatelů byla minimální a klinicky irelevantní.

Key words: prasurgel – ticagrelor – acute myocardial infarction – primary percutaneous coronary intervention – emergent percutaneous coronary intervention.

Summary:
Multicenter randomized trial PRAGUE-18 represented the first direct comparison of prasurgel versus ticagrelor effectiveness and safety in patients who suffered acute myocardial infarction treated with primary or emergent percutaneous coronary intervention. The trial did not confirm the hypothesis that one of these drugs was more effective and/or safer than the other. The differences concerning evaluated endpoints were minimal and clinically irrelevant.

Výsledky studie PRAGUE 18, která srovnávala účinnost a bezpečnost prasugrelu a tikagreloru u pacientů s akutním infarktem myokardu (AIM) řešeným primární nebo neodkladnou perkutánní koronární intervencí (PCI), byly poprvé prezentovány v sekci Hotline výročního sjezdu Evropské kardiologické společnosti v roce 2016 v Římě. Simultánně s prezentací studie byly výsledky dostupné v článku, který byl publikován v časopise Circulation [1]. Uspořádání studie bylo navrženo s dvěma hlavními cíli: 1. přímé („head to head“) srovnání účinnosti a bezpečnosti prasugrelu a tikagreloru, 2. zjištění podílu pacientů, u kterých je léčba novými inhibitory P2Y₁₂ změněna na léčbu klopidogrelem, důvody této změny a její důsledky. Prezentovaná data představují výsledky analýzy hospitalizační fáze (primární cílový ukazatel) a prvních 30 dnů (hlavní sekundární cílový ukazatel). Celková doba sledování ve studii je jeden rok a končí v květnu 2017.

Multicentrická randomizovaná studie PRAGUE 18 je akademickým projektem, na jehož řešení spolupracovalo 14 kardiocenter v České republice (spolupracující pracoviště a řešitelé studie jsou uvedeni níže) s dostupností PCI 24 hodin denně 7  dní v týdnu. Studie je nezávislým projektem a byla realizována bez jakékoliv podpory farmaceutického průmyslu. Řešitelé studie se do projektu zapojili bez nároku na honorář, pouze z vědeckého nadšení.

Vstupní a vylučovací kritéria

Vstupními kritérii pro účast ve studii byly AIM indikovaný k emergentní (do 120 minut od přijetí do kardiocentra) koronaro­grafii ± PCI a podepsaný informovaný souhlas. Diagnóza AIM byla stanovena na základě klinického stavu (přítomnost symptomů) a EKG nálezu elevace segmentů ST nejméně ve dvou souvisejících svodech o více než 1 mm nebo ­deprese úseku ST nejméně ve třech svodech o více než 2 mm nebo nově vzniklý blok Tawarova raménka. Kritérii vylučujícími účast pacienta ve studii byly: anamnéza cévní mozkové příhody (CMP), závažné krvácení v posledních 6 měsících, indikace k perorální antikoagulační léčbě (např. fibrilace síní, umělá chlopeň, plicní embolie apod.), podání ≥ 300 mg klopidogrelu nebo jakéhokoliv jiného protidestičkového léku (kromě kyseliny acetylsalicylové a nižší dávky klopidogrelu) před randomizací, nízká hmotnost (< 60 kg) u staršího pacienta (> 75 let; tj. přítomnost obou charakteristik u jednoho nemocného), středně těžká nebo těžká porucha funkce jater, současná léčba silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazol, klaritromycin, nefazodon, ritonavir, atazanavir), hypersenzitivita na prasugrel či tikagrelor. Hemodynamická nestabilita nebyla vyřazovacím kritériem účasti ve studii.

Léčba

Dávkovací schéma pro pacienty randomizované k léčbě prasugrelem bylo 60 mg jako nasycovací dávka a dále udržovací dávka 10 mg podávaná jedenkrát denně. U pacientů starších 75 let a u těch s tělesnou hmotností méně než 60 kg byla udržovací dávka prasugrelu snížena na 5 mg jedenkrát denně. Přítomnost obou parametrů vedoucích ke snížení dávky prasugrelu u jednoho pacienta byla kritériem vylučujícím účast pacienta ve studii. Pacientům zařazeným do studijního ramene s tikagrelorem byla podána úvodní nasycovací dávka 180 mg a dále pokračovali v léčbě udržovací dávkou 90 mg podávanou dvakrát denně.

Léčba iniciální dávkou (loading dose) byla zahájena ihned po příchodu do kardiocentra (zpravidla přímo na katetrizační sál) a po podepsání informovaného souhlasu. V individuálních případech, kdy lékař na základě znalosti předchozích vyšetření nemohl vyloučit nutnost urgentní chirurgické revaskularizace, byla léčba podána po provedení koronární angiografie a bezprostředně před PCI. Délka léčby studijními léky byla pacientům doporučena na dobu 12 měsíců. Vyžadována byla současná terapie kyselinou acetylsalicylovou v doporučené dávce 100 mg denně.

Studie umožňovala pacientům, kteří nebyli schopni snášet náklady spojené s dlouhodobou léčbou studijní medikací, přechod na klopidogrel, který je plně hrazen pojišťovnou a nepředstavuje pro pacienty finanční zátěž.

Cílové ukazatele studie

Kombinovaný primární cílový ukazatel sledovaný ve studii byl definován jako smrt, reinfarkt, revaskularizace infarktové tepny, CMP, významné krvácení vyžadující transfuzi nebo prodlužující hospitalizaci za období 7 dnů po zařazení do studie (reflektoval průběh hospitalizační fáze). Hlavním sekundárním cílovým ukazatelem byl výskyt smrti z kardiovaskulárních příčin, nefatálního infarktu myokardu nebo CMP v průběhu sledovaného období. Dalšími sledovanými ukazateli byla definitivní trombóza stentu (definice podle kritérií Academic Research Consortium). Výskyt krvácení definovaný kritérii TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) a BARC (Bleeding Academic Research ­Consortium) představoval sekundární ukazatel pro srovnání bezpečnosti studovaných léků.

Předčasné ukončení studie

Na základě kalkulace velikosti souboru pro průkaz stanovené hypotézy a klinicky relevantní diference (2,5 %) ve výskytu sledovaného primárního ukazatele bylo plánováno zařazení 1 250 pacientů do každého z ramen studie. Interim analýza vedla k rozhodnutí ukončit studii předčasně z důvodu tzv. futility („marnosti”). Rozdíl ve výskytu cílového ukazatele mezi srovnávanými skupinami byl výrazně nižší než očekávaný klinicky významný rozdíl a s pokračujícím náborem pacientů se snižoval a stabilizoval na klinicky zcela bezvýznamné hodnotě (0,1 %).

Charakteristika souboru pacientů

Do studie bylo zařazeno celkem 1 230 pacientů. Základní charakteristiky souboru, nestudijní kardiovaskulární medikace, čas

mezi vznikem symptomů a příchodem do nemocnice, charakteristiky spojené s primární PCI a periprocedurální nestudijní antitrombotická léčba byly mezi srovnávanými skupinami vyvážené. Akutní infarkt myokardu s elevacemi úseku ST nebo s novým blokem Tawarova raménka byly indikací primární PCI v obou srovnávaných skupinách u 94,6 % pacientů. Téměř všichni pacienti zařazení do studie (99,2 %) podstoupili primární PCI (radiální přístup byl využit u dvou třetin nemocných). Nejméně jeden stent byl implantován 96 % studijní populace, lékový stent byl implantován u 68,1 % pacientů zařazených do studie. Téměř 4 % pacientů v každém ze srovnávaných ramen byla v čase randomizace v kardiogenním šoku a 5,2 % na umělé plicní ventilaci.

Výsledky studie

Rozdíl ve výskytu primárního cílového ukazatele mezi pacienty léčenými prasugrelem a tikagrelorem byl nevýznamný (4,0 % vs. 4,1 %, p = 0,939) (tab. 1). Nevýznamný byl i rozdíl ve výskytu jednotlivých komponent primárního cílového ukazatele (ve výskytu smrti, reinfarktu, urgentní revaskularizace infarktové tepny, CMP, významného krvácení vyžadujícího transfuzi nebo prodlužujícího hospitalizaci).

Výskyt klíčového sekundárního cílového ukazatele (kardiovaskulární smrt, nefatální infarkt myokardu nebo CMP) v průběhu 30 dnů od randomizace se nelišil významně mezi pacienty léčenými prasugrelem a tikagrelorem (2,7 % a 2,5 %, p = 0,864) (tab. 1). Výsledky byly konzistentní pro primární i klíčový sekundární cílový ukazatel napříč analyzovanými podskupinami (interakce pro vliv věku ≥ 75 let, přítomnosti diabetes mellitus, kardiogenního šoku či třídy > II dle Killipa před procedurou byly statisticky nevýznamné).

Krvácení, které nebylo ve vztahu k aortokoronárnímu bypassu, bylo zaznamenáváno v průběhu celého sledování. Rozdíl ve výskytu krvácení, které bylo klasifikováno podle kritérií TIMI a BARC, nebyl rovněž významný (tab. 2).

Závěr

Přímé srovnání prasugrelu a tikagreloru ve studii PRAGUE 18 nepodpořilo hypotézu, že jeden z léků je účinnější nebo bezpečnější než druhý v prevenci ischemických a krvácivých příhod v akutní fázi infarktu myokardu léčeného primární nebo neodkladnou PCI. Pozorovaný výskyt hlavních ukazatelů byl srovnatelný, bez průkazu klinicky relevantního rozdílu mezi léčenými prasugrelem a léčenými tikagrelorem.

Řešitelé studie

III. interní kardiologická klinika, 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha: Zuzana Moťovská, Petr Widimský, Jiří Knot, Jaroslav Ulman, František Bednář, Martin Kameník, Petra Paulů, Dana Bílková, Teodora Víchová, Robin Králík, Karel Vondrák, Václav Bufka, Pavel Osmančík, Dalibor Heřman, Petr Štros, Karol Čurila, Petr Toušek, Tomáš Buděšínský.

I. interní kardioangiologická klinika, ICRC, LF MU a FN u sv. Anny, Brno: Ota Hlinomaz, Petra Kramáriková, Markéta Beranová, Ladislav Groch, Jan Sitar, Michal Rezek, Jiří Seménka, Martin Novák, Jiří Sikora, Blanka Fischerová.

Kardiologické oddělení FN a LF UK, Plzeň: Milan Hromádka, Richard Rokyta, Jan Pospíšil.

Kardiologické centrum Agel, Pardubice: Ivo Varvařovský, Martin Pavolko, Martin Ráchela, Jan Málek, Vladimír Rozsíval, Vojtěch Novotný, Tomáš Lazarák, Jan Matějka.

Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno-Bohunice: Petr Kala, Roman Miklík, Lumír Koc, Petr Jeřábek, Otakar Boček, Roman Štípal, Jan Kaňovský, Martin Polo­czek, Robert Cyprian.

I. interní klinika, LF UK a FN Hradec Králové: Jaroslav Dušek, Jan Hůlka, Josef Šťásek.

Kardiologické oddělení, Nemocnice České Budějovice: Frantisek Toušek, Ladislav Pešl, Aleš Kovařík, Dita Nováková, Martina Zitová, Milan Slapnička, Radek Krejčí, Tomáš Romsauer, Tomáš Sattran.

Kardiologické oddělení, Nemocnice Karlovy Vary: Bohumil Majtan, Michal Paďour, Alexandr Schee, Roman Ondrejčák, Zdeněk Peroutka.

Kardiocentrum Agel, Nemocnice Pod­lesí, Třinec: Marian Branny, Alexandra Vodzinská, Jindřich Černý, Jan Indrák, Miroslav Hudec, Marek Palowski, Radim Špaček‚ Daniel Matouš.

II. interní klinika – klinika kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN, Praha: Stanislav Šimek, Jan Bělohlávek.

Kardiovaskulární oddělení, FN Ostrava: Jan Mrózek, Martin Porzer, Pavel Kukla.

Kardiologické oddělení, Masarykova Nemocnice a UJEP, Ústí nad Labem: Pavel Červinka, Andrej Kupec, Marian Bystroň.

I. interní kardiologická klinika, FN Olo­mouc: Jiří Ostřanský, Martin Sluka.

Kardiocentrum, Nemocnice Na Homolce, Praha: Martin Mates, Bohumil Majtan, Pavel Formánek, Petr Kmoníček, Karel Kopřiva, Ondřej Aschermann.