Subklinická hypotyreóza a deprese

Deprese se projevuje více než dva týdny trvajícími příznaky, mezi které se podle Diagnostického a statistického manuálu Americké psychiatrické asociace z roku 1994 řadí: smutek po většinu dne, snížení zájmu ve většině denních aktivit, insomnie nebo hypersomnie, psychomotorická retardace nebo agitovanost, změny chuti k jídlu, neúmyslný úbytek nebo přírůstek váhy, únava nebo ztráta energie po většinu dne, pocit bezcennosti nebo viny, problémy s koncentrací a pamětí, myšlenky na smrt nebo sebevražedné tendence [1]. Hypotyreózy se nejčastěji dělí na subklinickou a manifestní formu. Subklinická forma je charakterizována jako zvýšení TSH (thyreotropního hormonu) při normálních hladinách T3 (trijodthyroninu) a T4 (thyroxinu). Její prevalence byla sledována v mnoha studiích (např. The Whickham survey, The Colorado Thyroid Disease Prevalence Study apod.) a v populaci se odhaduje kolem 6 % [2–6]. Může se projevovat kromě příznaků specifických pro štítnou žlázu např. zvýšeným rizikem pro vznik fibrilace síní a některými neurologickými a psychiatrickými symptomy. Whickham survey provedená na 2779 probandech ve Velké Británii ve 12letém sledování ukazuje, že progrese subklinické formy hypotyreózy do klinicky manifestní formy je kolem 2–5 % ročně [7].

Úvod

Porucha funkce štítné žlázy může být provázena depresí. O tomto fenoménu již bylo nashromážděno mnoho materiálu [8–11]. Literatura nejčastěji uvádí normální nebo snížené hladiny T3 a T4, dále sníženou odpověď tyreotropního hormonu (TSH) na stimulaci TRH (hormon hypotalamu uvolňující thyreotropin) u depresivních probandů [12]. „Otupená" odpověď TSH na podání TRH se vyskytuje zhruba u 30 % pacientů trpících těžkou depresivní epizodou [13, 14]. Způsob měření uvedené změny v odpovědi hypotalamo-hypofyzo-tyreoidální (HPT) osy, resp. její hypotalamo-hypofyzární části může být dvojí. Jedná se buď o prostý stimulační test podáním TRH a sledováním následného vzestupu plazmatické koncentrace TSH, nebo o kombinovaný T3/TRH test, kdy 9 hodin před podáním TRH předchází podání 40 mg trijodthyroninu (T3). Při druhém způsobu získáme informace o úrovni negativní zpětné vazby zprostředkované tyreoidními receptory (TR) (vzestup TSH není tak výrazný a je funkcí citlivosti TR).

Je rovněž zajímavé, že byla prokázána negativní korelace mezi hladinami TSH a aktivitou metabolismu glukózy v mozku nebo celkovou krevní mozkovou perfuzí [12]. Zdá se tedy, že metabolismus mozku je při zvýšené hladině TSH (vypovídající o snížené dostupnosti T hormonů) podobně utlumen jako metabolismus periferních tkání. V uvedené práci autoři hypotetizují o tom, že dospělý mozek může být citlivý i na fyziologické výchylky v činnosti štítné žlázy a tímto způsobem uvedený endokrinní systém souvisí s psychikou. Uvedené důvody vedly již několikrát k formulování hypotézy o tzv. mozkové hypotyreóze jako jednom z etiopatogenetických faktorů deprese.

Často je dáván do souvislosti metabolismus serotoninu s funkcí štítné žlázy a depresí [15]. O spojitosti manifestní hypotyreózy s depresí můžeme najít v literatuře mnoho zmínek včetně kazuistik, role subklinické hypotyreózy je stále ještě nejasná [16]. Někteří autoři uvádějí zvýšenou hladinu TSH a normální hladinu T4 u depresivních pacientů. Chuire ve studii provedené na 451 probandech konstatuje, že zvýšená hodnota TSH v séru zvyšuje riziko deprese dvojnásobně [17]. Většina pacientů v této studii s elevovaným TSH má subklinickou hypotyreózu.

Diskutována bývá také souvislost farmakorezistentního depresivního onemocnění a hodnot T3, jak dokazuje např. Russell na vzorku 25 mužů a 50 žen. Podle tohoto autora existuje negativní korelace mezi hladinou trijodthyroninu a dobou do znovuobjevení se depresivní epizody (při statistické významnosti p = 0,04) [18]. Toto neplatí ovšem pro hladiny thyroxinu. Jinými slovy: depresivní pacienti s vyššími hladinami T3 budou déle v remisi do znovuobjevení se depresivní fáze a tento fakt je nezávislý na hladině T4. Dostupné prameny uvádějí, že augmentující terapie trijodthyroninem při léčbě deprese znamená pro pacienty větší šanci k dosažení remise. Bývá udáváno, že cca 25 % pacientů trpících farmakorezistentní depresí může z augmentace T3 profitovat [19].

S depresí a anxietou bývá dáváno do souvislosti autoimunitní postižení štítné žlázy. Dokazuje to např. studie provedená na 222 subjektech ve věku nad 18 let [20], ve které byl signifikantně vyšší výskyt elevace protilátek proti tyreoidální peroxidáze (aTPO) jak u probandů s úzkostnými poruchami (OR 4,2 (95; 1,9–38,8), p = 0,001), tak s depresí (OR 2,9 (95; 1,4–6,6), p = 0,011). Autoři vyvozují, že v budoucnu bude mít laboratorní vyšetření aTPO velký význam ke zhodnocení rizika vzniku poruch nálady a úzkostných poruch a obráceně, tedy psychiatři by měli u pacientů s uvedenými poruchami více pomýšlet na autoimunitní chorobu štítné žlázy.

Haggerty ve starší studii ukazuje, že protilátky proti štítné žláze nejsou zvýšeny u pacientů s unipolární depresí ani u pacientů s mánií, ale u bipolární deprese nebo smíšené epizody [21]. Data jsou hodnotná, neboť se jednalo o jednu z prvých studií, kde byla v metodice použita kontrolní skupina zdravých probandů. Nevýhodou ovšem bylo, že k detekci koncentrace protilátek proti štítné žláze byla použita metoda erytrocytární hemaglutinační assay, která je poměrně málo senzitivní ve srovnání s novějšími chemoluminiscenčními metodami.

Funkce HPT osy pravděpodobně ovlivňuje odpověď na léčbu antidepresivy třídy SSRI [22]. V citované práci je na malém souboru 19 pacientů trpících velkou depresí ukázáno, že nízké hladiny TSH korelují s větší mírou antidepresivního terapeutického efektu sertralinu a fluoxetinu. Zároveň bylo zjištěno, že v důsledku léčby uvedenými SSRI preparáty došlo k poklesu hladin periferních T hormonů, ovšem úroveň tohoto poklesu nesouvisela s účinností antidepresivního působení SSRI. Autoři v závěru vyvozují, že hladina sérového TSH na počátku léčby SSRI může být prediktorem úspěchu léčby (nižší hladina – větší šance na zaléčení deprese).

Srovnáním rozdílného efektu podávání suprafyziologických dávek thyroxinu (postupná titrace do dávky 500 mg pro die) u depresivních a zdravých pacientů se zabýval Bauer na souboru 13 depresivních probandů a 13 kontrol [23]. U zdravých jedinců se vyskytly signifikantně častěji nežádoucí účinky a 5 z nich muselo z tohoto důvodu přerušit léčbu. Depresivní probandi (současně léčení antidepresivy) měli méně nežádoucích účinků a žádný nebyl nucen z důvodu jejich výskytu léčbu přerušit. Je rovněž zajímavé, že hladiny T hormonů byly v průběhu léčby signifikantně vyšší u zdravých kontrol než u pacientů léčených pro depresi.

Ostatní vztahy subklinické hypotyreózy

Dobře je popsán vztah mezi klinickou formou hypotyreózy a dyslipidémií, která je rizikovým faktorem aterosklerózy [24]. The Colorado Thyroid Disease Prevalence Study ukazuje, že z celkového počtu 25 292 probandů, kteří se této studie zúčastnili, se u 2336 probandů se subklinickou hypotyreózou a u 114 s klinicky manifestní hypotyreózou nacházejí signifikantně vyšší hladiny celkového cholesterolu než u 22 842 eutyreoidních kontrol [4]. Jako hranice pro uznání subklinické hypotyreózy byla v této studii stanovena hodnota TSH 5,1 mIU/l. Potenciálně toxický efekt l-thyroxinu se objevil i ve dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích zaměřených na substituci u pacientů se subklinickou hypotyreózou [25, 26]. Uzzan ve starší metaanalýze uvádí, že lze pozorovat snížení minerální kostní denzity (BMD) při supresivní terapii T hormony u postmenopauzálních žen.

Překvapivě jinak reaguje kostní tkáň u premenopauzálních pacientek, kde sledujeme snížení BMD u substituční terapie T hormony [27]. Subklinická hypotyreóza ovlivňuje srdeční funkci, a to jak systolickou, tak diastolickou fázi [28]. Subklinická hypotyreóza ovlivňuje i biochemické procesy energetického metabolismu svalové tkáně [29]. Zvýšené protilátky proti tyreoidální peroxidáze znamenají vyšší riziko vzniku manifestní hypotyreózy. Názory na to, zda je dobré subklinickou formu hypotyreózy léčit, nebo ne, nejsou ještě stále jednotné.

Problematika léčby

I když je často prováděn rutinní screening funkce štítné žlázy u depresivních pacientů, jeho přínos je sporný [30]. V době psaní článku neexistuje žádná studie prokazující benefit léčby subklinické hypotyreózy l-thyroxinem. Argumentem proti této léčbě často bývá vznik iatrogenní hyperfunkce štítné žlázy. Především u starších pacientů nastupuje dále problém polypragmazie a lékových interakcí. Nízké TSH je zejména u pacientů starších 60 let považováno za rizikový faktor vzniku fibrilace síní [31]. V literatuře se setkáváme s názorem, že je vhodné léčit subklinickou formu hypotyreózy, pokud hladina TSH dosáhne nad 10 mIU/l při opakovaných měřeních [32]. Existují práce, které považují léčbu subklinické formy hypotyreózy za odůvodněnou, zejména pro její spojitost s aterosklerózou [33]. Rozhodovací algoritmus pro léčbu subklinické hypotyreózy uvádí např. Adlin (obr. 1).

Autor nedoporučuje screening subklinické hypotyreózy pro celou populaci, ale připouští možnost screeningu u žen a osob starších 60 let. Elevace TSH se současnou normální hodnotou T4 opravňuje k opakovanému vyšetření hladin uvedených hormonů v pravidelných intervalech nebo k léčbě nízkými dávkami levothyroxinu [34]. Léčba subklinické hypotyreózy ovlivňuje pozitivně systolickou i diastolickou srdeční funkci [35, 36]. Zmiňme ještě práci, která analyzuje dostupné údaje z literatury o provedených studiích a dospívá k závěru, že substituční léčba T4 hormonem u pacientů s mírnou tyreoidální dysfunkcí snižuje koncentrace celkového a LDL cholesterolu v séru a tím i kardiovaskulární riziko [37].

Z druhé strany máme údaje o ovlivnění HPT osy léčbou antidepresivy. Na rozdíl od dřívějších údajů, které možný vztah naznačovaly, recentní data tento vztah spíše nepotvrzují. Schüle a kol. sledovali změny v TRH a kombinovaném T3/TRH stimulačním testu po 4 týdnech léčby 50 mg sertralinu na souboru 20 pacientů trpících těžkou depresí [38]. Neshledali přitom změny v odpovědi HPT osy a i po rozdělení souboru na respondéry a non-respondéry nebyl mezi uvedenými podskupinami rozdíl. Nicméně naše vlastní sledování (viz dále) potvrdilo signifikantní pokles titru protilátek proti tyreoidální peroxidáze (aTPO) po 3 týdnech léčby sertralinem.

Naše vlastní výsledky

Naše studie využila data získaná z epidemiologické studie provedené v roce 2004. Jako kritérium pro hodnocení přítomnosti deprese jsme vybrali Zungovu sebeposuzovací škálu (ZSDS), která je zlatým standardem při posuzování přítomnosti zvýšené depresivity [39] a kromě vysoké senzitivity se vyznačuje i vysokou specificitou [40]. ZSDS je jediný z podobných dotazníků, který má arbitrárně stanovenou hranici pro konstatování patologické míry depresivity. Jako hlavní kritérium pro konstatování deprese jsme tedy zvolili SDS index Zungovy sebeposuzovací škály. Za hraniční je považována hodnota SDS indexu ≥≥ 50, která byla definována v manuálu Zungovy stupnice.

Parametry štítné žlázy byly stanovovány následujícím způsobem: TSH (Immunotech – IRMA), aTPO (Immunotech – IRMA), fT4 (AXIM Abbot – MEIA). Pro konstatování subklinické, resp. klinické hypotyreózy jsme použili „cut off" TSH > 3,86 mIU/l.

Výsledky byly zpracovávány standardními statistickými metodami (vícečetná regrese a Mantel-Haenszel test).

Kritéria pro konstatování patologické depresivity dle ZSDS splňovalo 31 % nemocných zařazených do souboru. Z celkového počtu 302 vyšetřených byla subklinická hypotyreóza laboratorně detekována u 26 nemocných (19 žen a 7 mužů, tj. 8,6 % souboru), z toho klinicky manifestní forma hypotyreózy u 3 pacientů (ženy). V tomto vzorku (n = 26) nacházíme 14 probandů (54 %), kteří vykazují zvýšenou míru depresivity dle Zungova dotazníku.

V souboru probandů bez patologie štítné žlázy (n = 276) nacházíme 81 probandů (29 %) zvýšeně depresivních. V celém souboru je 95 depresivních probandů, z toho 14 probandů (15 %) splňuje kritéria pro konstatování hypotyreózy (11 pacientů subklinická, 3 pacienti manifestní forma hypotyreózy).

Je pravděpodobné, že deprese se zhoršuje s rostoucí mírou hypotyreózy, což dokládá mimo jiné také jedna kazuistika z našeho souboru, kdy pacientka s TSH > 50 mIU/l trpěla těžkou depresí (SDS = 65). V našem vzorku však významně převládala subklinická forma hypotyreózy. Nález jedenácti probandů se subklinickou hypothyreózou ve skupině 95 probandů s SDS indexem ≥≥ 50 znamená 12% prevalenci této poruchy mezi „depresivními", což koresponduje s literárními údaji, které uvádějí 10 % subklinických hypotyreóz u depresivních pacientů [41]. Z uvedené skupiny probandů vykazujících screeningově (SDS index ≥≥ 50) zvýšenou depresivitu bylo 50 probandů vyšetřeno psychiatrem. Z nich 29 klinicky depresivních bylo farmakologicky léčeno sertralinem (SSRI). Po léčbě došlo u těchto pacientů k signifikantnímu poklesu protilátek proti tyreoidální peroxidáze (aTPO).

Závěr

Otázku, zda vyhledávat plošně subklinickou formu hypotyreózy v populaci, v tomto článku nezodpovíme, k dispozici nejsou ještě potřebná data. Domníváme se ovšem, že je vhodné, aby pacienti se subklinickou hypotyreózou byli systematicky sledováni, a to zvláště ti, u nichž je vyšší titr aTPO. Rovněž je podstatné, aby byla zkvalitněna mezioborová spolupráce mezi endokrinology a psychiatry. Hlavně na straně psychiatrů by měla být věnována větší pozornost subklinické hypotyreóze. Ale i interní obory by měly více pomýšlet na riziko psychických poruch u pacientů se subklinickou hypotyreózou, především na riziko rozvoje deprese.

Výsledková část tohoto sdělení byla podpořena granty IGA MZ 7434-3 a IGA MZ 7534-3.