Subkutánní aplikace léčiv v léčbě karcinomu prsu

Trastuzumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka, která je standardem v léčbě nemocných s HER2-pozitivním karcinomem prsu. Její zavedení v léčbě metastatického HER2-pozitivního karcinomu prsu v kombinaci s cytotoxickými látkami významně zlepšilo prognózu těchto nemocných. Důležitým momentem bylo její zavedení do adjuvantní a následně i do neoadjuvantní léčby. Nově se setkáváme se subkutánní formou této monoklonální protilátky, jejíž noninferiorita vůči intravenózní formě byla prokázána v klinické studii HannaH. Subkutánní trastuzumab přináší srovnatelnou účinnost i bezpečnost a oproti intravenóznímu podání poskytuje větší komfort a časovou úsporu pacientkám i ošetřujícímu personálu. V současnosti se v subkutánní formě klinicky zkoušejí i jiné protinádorové léky.

Úvod

V současné době je stále více kladen důraz na kvalitu života nemocných, snahu minimalizovat čas strávený v nemocničním prostředí a na zjednodušení aplikační cesty léků. Subkutánní aplikace léčiv představuje praktickou a jednoduchou alternativu intravenózního podávání. Přínos subkutánního podávání ve srovnání s intravenózním byl prokázán již v léčbě imunitní insuficience. Několik klinických studií u nemocných léčených dříve intravenózními imunoglobuliny prokázalo, že subkutánní podávání imunoglobulinů je pohodlnější, zlepšuje kvalitu života a spokojenost s léčbou. Subkutánní podávání bylo shodně preferováno nemocnými, navíc zkrácení doby strávené v nemocnici přináší prospěch i zdravotnickému systému [1]. Ukazuje se, že subkutánní podání v onkologii bude mít vzhledem k dlouhodobému charakteru léčby své důležité místo. Subkutánní trastuzumab je v léčbě HER2-pozitivního karcinomu prsu již schválen, jiné protinádorové léky v subkutánní formě jsou předmětem klinických studií.

Subkutánní trastuzumab

Přes vývoj nových cílených molekul zůstává trastuzumab v léčbě HER2-pozitivního karcinomu prsu hlavním lékem, a to v adjuvantní, neoadjuvantní i paliativní indikaci. Jeho schválení bylo průlomem v léčbě tohoto onemocnění, přineslo s sebou ale i prodloužení celkové doby léčby. Trastuzumab se aplikuje v intravenózní infuzi jednou týdně nebo jedenkrát za tři týdny, v závislosti na léčebném schématu. Délka podání infuze je při první aplikaci 90 minut, pokud je aplikace bezproblémová, pak při následujících aplikacích činí 30 minut. Podávání trastuzumabu je časově nejnáročnější ze všech režimů používaných v současné době v klinické onkologii.

Nedávno publikované výsledky klinické studie PHARE neprokázaly noninferioritu podávání trastuzumabu po dobu šesti měsíců, a podávání trastuzumabu po dobu dvanácti měsíců tak zůstává standardní dobou v adjuvantní indikaci v léčbě HER2-pozitivního karcinomu prsu [2]. Navíc u některých nemocných s metastatickým onemocněním může být doba prodloužena i na několik let [3]. Užívání takového dlouhodobého režimu je velmi náročné pro ošetřující personál, systém zdravotní péče a zejména pro nemocné. Nutnost opakovaných aplikací v dlouhodobém horizontu s sebou nese také nemalé problémy s žilním přístupem.

Klinická studie HannaH

HannaH je randomizovaná otevřená multicentrická klinická studie fáze III, která hodnotila účinnost, farmakokinetiku a bezpečnost subkutánního podání trastuzumabu ve srovnání s intravenózní aplikací v neoadjuvantní léčbě pacientek s HER2-pozitivním karcinomem prsu. Cílem studie bylo prokázat noninferioritu subkutánní formy trastuzumabu ve srovnání s formou intravenózní pomocí dvou primárních cílů – farmakokinetiky (předoperační hladina látky) a účinnosti (kompletní patologická odpověď). Noninferiorita byla prokázána v obou sledovaných primárních cílech. Nežádoucí účinky ve studii byly shodné se známým bezpečnostním profilem trastuzumabu [4].

Klinická studie HannaH hodnotí subkutánní trastuzumab v neoadjuvantní indikaci, jež umožňuje relativně rychlé zhodnocení léčby pomocí ukazatele kompletní patologické odpovědi, který koreluje s dlouhodobou účinností léčby. Význam této studie ale neoadjuvantní indikaci přesahuje. Výhody subkutánního podávání se uplatní zejména u pacientek, jimž je podáván samotný trastuzumab, tedy v udržovací fázi adjuvantní léčby nebo léčby metastatického onemocnění. Subkutánní podávání, které je možné i v místě bydliště proškolenou zdravotní sestrou, se tak velmi dobře uplatní v našem systému centralizační péče o pacientky s HER2-pozitivním karcinomem prsu.

Subkutánní aplikace trastuzumabu se jeví jako výhodnější především díky menší časové náročnosti a absenci zajištění žilního vstupu. Nová forma trastuzumabu je speciálně upravena pomocí rekombinantní lidské hyaluronidázy (rHuPH20). Význam rHuPH20 spočívá v přechodné hydrolýze hyaluronanu v podkožní matrix, vedoucí ke snížení viskozity a k lepšímu vstřebávání podkožně podaného léku do systémové cirkulace. Subkutánně se trastuzumab podává ve fixní dávce (600 mg/5 ml) během 5 minut bez nutnosti nasycovací dávky.

Klinická studie PrefHer

PrefHer je prospektivní randomizovaná klinická studie, která porovnávala intravenózní a subkutánní podání trastuzumabu a prokázala, že i většina nemocných preferuje subkutánní aplikaci. Do studie byly zařazeny nemocné po absolvování operace prsu a po skončení chemoterapie (neoadjuvantní nebo adjuvantní), které byly randomizovány do skupiny s intravenózní aplikací 4 cyklů trastuzumabu s následnou aplikací 4 cyklů trastuzumabu subkutánní cestou (injekční jehlou nebo samoaplikátorem), nebo do skupiny s obrácenou sekvencí aplikace trastuzumabu, tedy nejprve s podáním 4 cyklů subkutánně (opět injekční jehlou nebo samoaplikátorem) následovaným aplikací 4 cyklů trastuzumabu intravenózně. Z 236 hodnocených nemocných jich subkutánní podání upřednostnilo 216, pouze 16 pacientek zvolilo intravenózní formu a 4 nemocné byly bez preference. Hlavními důvody preference subkutánní formy aplikace uváděnými v dotaznících byly časová úspora, snížená bolestivost a menší dyskomfort léčby [5].

Závěr

Klinické studie HannaH a PrefHer prokázaly, že nový způsob podání trastuzumabu subkutánní injekcí přináší srovnatelnou účinnost a bezpečnost, a navíc také větší komfort a lepší kvalitu života nemocných. Pro ošetřující personál představuje významnou úsporu času, nezanedbatelné není ani snížení nákladů na zdravotní péči. V mnoha zemích musí nemocné pro léčbu intravenózním trastuzumabem cestovat do specializovaných center i stovky kilometrů, subkutánní trastuzumab by mohl být podáván v ambulanci praktického lékaře, zdravotní sestrou nebo by si jej mohla nemocná aplikovat sama.

Subkutánní trastuzumab se stává předzvěstí nového přístupu v cílené léčbě nádorových onemocnění. V současné době jsou k dispozici velmi slibná data potvrzující bezpečnost a účinnost subkutánního rituximabu [6]. Rituximab je standardní součástí léčby prakticky všech nemocných s nehodgkinskými lymfomy s pozitivitou antigenu CD20. V současné době je podáván jak v kombinaci s chemoterapií, tak i samotný v rámci udržovací léčby (u folikulárního lymfomu a lymfomu z plášťových buněk) s cílem prodloužit období bez progrese a celkové přežití nemocných. Standardní je dosud intravenózní podání léku. Klinické studie fáze III se subkutánním rituximabem již probíhají.