Sympatoadrenergní blokáda v léčbě hypertenze

Autonomní nervový systém je hlavním řídicím systémem organismu, kde zastává jednak funkci regulační (reguluje činnost jednotlivých orgánů), jednak funkci integrační (koordinuje činnost jednotlivých orgánů navzájem). Je tvořen třemi základními částmi: sympatickým nervovým systémem, parasympatickým a nonadrenergním, noncholinergním autonomním nervovým systémem. Vzhledem k nutnosti snížit zvýšenou sympatickou aktivitu u pacientů s esenciální hypertenzí je vhodné preferovat léčiva, která dobře kontrolují jak krevní tlak, tak i srdeční frekvenci a mají navíc dlouhodobý a stabilní účinek. Výhodou se zdá být centrální forma působení. Mezi léčiva, jejichž místem působení jsou jednotlivé části sympatického nervového systému, řadíme a-blokátory, b-blokátory, non-dihydropyridinové blokátory kalciového kanálu, dále též inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu a centrálně působící antihypertenziva.

Úvod

Autonomní nervový systém (ANS) je hlavním řídicím systémem organismu, kde zastává jednak funkci regulační (reguluje činnost jednotlivých orgánů), jednak funkci integrační (koordinuje činnost jednotlivých orgánů navzájem). Kombinací regulačních a integračních funkcí ANS představuje hlavní regulační mechanismus, který udržuje integritu organismu jako celku. Porušení rovnováhy ANS hraje důležitou, často klíčovou, roli u mnoha kardiovaskulárních onemocnění [1–4] – obr. 1.

Struktura autonomního nervového systému

ANS je tvořen třemi základními částmi: sympatickým adrenergním nervovým systémem (SANS), parasympatickým a nonadrenergním, noncholinergním autonomním nervovým systémem. Sympatický nervový systém se dělí na dalších pět podskupin (tab. 1, 2).

Parasympatický nervový systém tvoří funkční protiváhu sympatiku a částečně i cirkulujícím katecholaminům. Z hlediska patofyziologie hypertenze je jedním z nejdůležitejších účinků parasympatiku baroreflexní regulace krevního tlaku. Vysokotlaké baroreceptory jsou uloženy v aortě a v sinus caroticus, nízkotlaké baroreceptory v oblasti pravé síně a plicnice. Vysokotlaké baroreceptory reagují zejména na změnu tlaku, nízkotlaké na změnu objemu. Z oblasti vysokotlakých baroreceptorů jsou informace přiváděny cestou IX. a X. hlavového nervu do CNS, kde se zakončují zejména u neuronů nucleus tractus solitarii, část také v hypotalamu. Podráždění vysokotlakých baroreceptorů vede jednak k oslabení výstupů z tzv. rostrální ventrolaterální formace (RVF), jednak dochází ke stimulaci nucleus ambiguus, což je hlavní jádro nervus vagus regulující činnost srdce. Výsledkem stimulace baroreceptorů je tedy vzestup aktivity parasympatiku a pokles aktivity sympatiku, čímž se vrací krevní tlak k normě (obr. 2).

Z klinického hlediska je důležité, že vlákna parasympatiku jdou pouze k srdci, avšak nikoliv k cévám [5]. Na srdci se vyskytují pouze v síních a v oblasti AV junkce. Na srdečních komorách a cévách tak může být zprostředkován účinek parasympatiku pouze nepřímo, a to oslabením tonu sympatiku. Nonadrenergní, noncholinergní autonomní nervový systém má jako mediátor vazoaktivní intestinální polypeptid, jehož hlavním účinkem je bronchodilatace.

ANS je mimo jiné unikátní svou schopností jak okamžité (vteřiny až minuty), tak i trvalé (dny a roky) kontroly krevního tlaku (obr. 3).

Hypertenze a ANS

Pokud přestaneme nahlížet na hypertenzi pouze jako na „zvýšený krevní tlak", ujasní se nám, že zvýšení krevního tlaku jak u primární, tak u sekundární hypertenze je pouhým projevem mnoha systémových procesů s přidruženými nervovými, oběhovými a metabolickými abnormalitami. Opakovaně bylo prokázáno, že dlouhodobě působící stres vede ke zvýšené stimulaci autonomních nervových center v oblasti hypotalamu. Dochází k poruše rovnováhy mezi tonem sympatiku a parasympatiku, výrazně se zvyšuje aktivita sympatiku. Odtud je nadměrná aktivita sympatiku přenášena do periferie prostřednictvím tří základních os (obr. 4).

Všechny tři osy se podílejí na patofyziologii vysokého krevního tlaku (TK). Kombinací vazokonstrikce, poruchy endoteliální funkce a hypertrofie stěny cévní dochází ke zvýšení periferní rezistence, která se zvýšeným minutovým objemem vede k vzestupu klidových i zátěžových hodnot TK. Na tyto změny může organismus krátkodobě reagovat pomocí baroreceptorů. Trvá-li nadměrné dráždění baroreceptorů delší dobu, dojde ke zmenšení jejich citlivosti. Celý systém se nastaví na vyšší úroveň hodnot krevního tlaku, což je jeden z prvních kroků, ke kterému dochází při fixaci hypertenze. Dále se v regulaci TK uplatňuje vztah vazokonstrikčních a vazodilatačních působků [6]. Jako poslední možnost účinné regulace je regulace ledvinami. Zvýšená stimulace sympatických receptorů v ledvinách vede ke zvýšenému uvolňování reninu, jehož výsledkem je mimo jiné vzestup hladiny angiotenzinu II a aldosteronu. Dochází k dalšímu prohloubení vazokonstrikce a k retenci tekutin. Porucha funkce ledvin pak znamená selhání nejdůležitějšího dlouhodobého regulačního faktoru, který udržuje přiměřené hodnoty TK, čímž se bludný kruh uzavírá a vznik hypertenze bez účinné intervence je nezvratný. Zvýšená aktivita sympatického nervového systému se uplatňuje rovněž ve vývoji poruch glukózového a lipidového metabolismu [7–9] – obr. 5.

Poznání vlivu zvýšené aktivace SANS v patofyziologii vzniku esenciální hypertenze a kardiovaskulárních chorob vůbec zákonitě vedlo k vyvinutí metod a diagnostických postupů, které by dokázaly význam této poruchy relativně spolehlivě hodnotit. Metody hodnocení (dys)funkce autonomního nervového systému je možné dělit na základní, které lze běžně provádět v ambulantní praxi, a na speciální, které vyžadují speciální přístrojové vybavení (tab. 3, 4).

Nejpřesnější metodou hodnocení aktivity sympatického adrenergního nervového systému a jeho ovlivnění léčbou představuje tzv. mikroneurografie, která umožňuje přímé měření aktivity sympatických vláken jdoucích ke kosterním svalům (tzv. MSNA – muscle sympathetic nerve activity) nebo ke kůži (tzv. SSNA – skin sympathetic nerve activity). Jde však o metodu vysoce náročnou na vybavení a zkušenosti pracoviště – obr. 6.

Existuje i řada méně přesných, avšak relativně jednoduchých metod, kterých lze využít v ambulantní i klinické praxi. Vzhledem k tomu, že autonomní nervový systém významně ovlivňuje kolísání krevního tlaku a srdeční frekvence, je většina z nich založena právě na sledování těchto dvou veličin. Stále větší pozornost se v poslední době věnuje klidovému měření srdeční frekvence a krevního tlaku, které patří zcela neprávem mezi podceňované diagnostické metody. Zvýšená klidová srdeční frekvence, která je dána prakticky pouze zvýšením sympatické aktivity, se tak jeví důležitým indikátorem nejen tonu sympatiku, ale i stupně metabolicko-endokrinní rozlady vůbec, a to se všemi důsledky, které z toho pro kardiovaskulární systém a prognózu pacienta vyplývají. Nízká hodnota srdeční frekvence je proto podle některých autorů považována za možný ukazatel dlouhověkosti [3]. Lze tedy konstatovat, že hodnocení reakce srdeční frekvence a krevního tlaku na klid a na statickou, dynamickou a ortostatickou zátěž představují jednoduché, ale přitom velmi cenné ukazatele stavu sympatické tonizace, které lze provádět i v běžné ambulantní praxi. Tyto parametry mohou poskytnout informace například o účinném nastavení léčby. Měření srdeční frekvence v klidu a po zátěži navíc zvládne i většina pacientů v rámci automonitoringu.

Sympatický nervový systém ovlivňuje mnoho regulačních mechanismů a zároveň jeho aktivita může být modifikována řadou fyziologických, patologických či léčebných faktorů. Základní a v podstatě jedinou opravdu kauzální léčbou je důsledné dodržování režimových opatření, která zamezí stimulaci hypotalamus-hypofýza a hypotalamus-kmen. Mezi základní režimová opatření patří především pravidelná životospráva, dodržování biorytmů, střídmá strava, vyhýbání se stresu a dostatek dynamické pohybové aktivity (plavání, rychlá chůze, běh, cyklistika, v zimě běžky – a to alespoň 3x týdně 30 minut). Zajímavý se zdá být účinek hlubokého pomalého dýchání a dalších praktik jógy. Pokud režimová opatření nestačí, je potřeba přistoupit k léčbě farmakologické. Ze skupiny látek, které ovlivňují autonomní nervový systém, se jeví jako výhodnější látky s centrálním účinkem na ANS, protože nestačí pouze blokovat periferní receptor. Základní podmínkou pro dobrý průnik do centrálního nervového systému je lipofilita. Léčiva, která účinně blokují hyperaktivitu sympatiku, musí nejen ovlivňovat krevní tlak, ale i normalizovat srdeční frekvenci. Vysoká aktivita sympatiku, jejímž projevem je zvýšená klidová srdeční frekvence, se vyskytuje přibližně u třetiny hypertoniků. Tito hypertonici představují zvýšeně rizikovou skupinu a jejich léčbě by měla být věnována větší pozornost. Vzhledem k nutnosti snížit zvýšenou sympatickou aktivitu u pacientů s esenciální hypertenzí je vhodné preferovat léčiva, která dobře kontrolují jak krevní tlak, tak i srdeční frekvenci, a mají navíc dlouhodobý a stabilní účinek. Výhodou se zdá být centrální forma působení [5]. Mezi léčiva, jejichž místem působení jsou jednotlivé části sympatického nervového systému, řadíme a-blokátory, b-blokátory, non-dihydropyridinové blokátory kalciového kanálu, dále též inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu a centrálně působící antihypertenziva.

a-blokátory

První skupinu tvoří látky, které snižují krevní tlak blokádou periferních postsynaptických a1- i a2-receptorů (neselektivní – phentolamin, phenoxybenzamin). S úspěchem se užívají k předoperační léčbě feochromocytomu, avšak u esenciální hypertenze mají minimální účinek. Druhou, modernější, skupinu tvoří selektivní blokátory a1-receptorů (prazosin, metazosin, doxazosin, terazosin). Tyto látky blokují aktivaci postsynaptických a1-receptorů cirkulujícími katecholaminy nebo katecholaminy uvolňovanými z nervových zakončení. Blokáda má za následek dilataci rezistenčních i kapacitních cév. Hypotenzní účinek spočívá v poklesu periferní cévní rezistence. Vzniklá vazodilatace vede jen k mírné reflexní stimulaci srdeční frekvence a minutového srdečního výdeje. K většímu vzestupu minutového srdečního výdeje nedochází díky současnému snížení žilního návratu. Chybění tachykardie po podávání a1-blokátorů je vysvětleno dostupností presynaptických a2-receptorů, které jsou schopné vázat neurotransmitery, a tak inhibovat další uvolňování noradrenalinu. Potenciálně výhodné působení a-blokátorů zahrnuje i léčbu hypertrofie prostaty, příznivě ovlivňují také lipidový metabolismus (mírné snížení LDL a zvýšení HDL cholesterolu). Pro léčbu hypertenze je u nás nejdostupnější prazosin, který má však kratší biologický poločas eliminace s nutností podávání 3x denně. Po první dávce je nebezpečí poklesu krevního tlaku (fenomén první dávky), a tak je nutné při zahajování léčby použít nízkou dávku a podat ji na noc. Nyní je často používán doxazosin, který je výhodnější s ohledem na delší biologický poločas eliminace s dávkováním 1x denně. S ostatními jsou dosud u nás v léčbě hypertenze minimální zkušenosti. Podle první mortalitní studie s a-blokátory (doxazosin ve studii

ALLHAT) u hypertenze vede dlouhodobé podávání doxazosinu ke zvýšení kardiovaskulárního rizika [10]. S ohledem na tyto výsledky a relativně častý výskyt vedlejších nežádoucích účinků by měly být podávány  v kombinační terapii, a nikoliv jako antihypertenzivum první volby. Neměly by být podávány u srdečního selhání.

b-blokátory

b-blokátory jsou zřejmě nejúčinnějšími léky, které dokážou úspěšně blokovat nadměrnou sympatickou aktivitu autonomního nervového systému. Jejich objev umožnil dramatické zlepšení léčby kardiovaskulárních onemocnění. Mechanismus antihypertenzního působení b-blokátorů je komplexní  s  uplatněním následujících faktorů:

– snížení minutového srdečního výdeje,

– inhibice tvorby reninu,

– vliv centrálního nervového systému,

– snížení žilního návratu a plazmatického volumu,

– změna citlivosti baroreceptorů,

– blokáda presynaptických b-receptorů se snížením uvolňování noradrenalinu.

b-blokátory dělíme na neselektivní (blokáda b1- i b2-receptorů), kardioselektivní (blokáda b1-receptorů) a b-blokátory s vnitřní sympatomimetickou aktivitou (ISA) a bez ISA. O farmakologických vlastnostech b-blokátorů dále rozhoduje jejich lipofilita či hydrofilita, typickým zástupcem lipofilních b-blokátorů je propranolol. b-blokátory s vazodilatačním účinkem jsou takové, které mají výraznější vliv na snížení periferní cévní rezistence. Tento účinek je zprostředkován současnou blokádou a-receptorů nebo výraznější aktivitou ISA zaměřenou na b2-receptory. V poslední době se objevují opakovaně zprávy o příznivém působení b-blokátorů u chronického srdečního selhání s významným poklesem mortality a morbidity. Terapeutické indikace b-blokátorů tak zahrnují kromě léčby hypertenze, ischemické choroby srdeční (stav po IM, sy AP) i léčbu různých arytmií a terapii chronického srdečního selhání [11–13].

Blokátory vápníkových kanálů

Blokátory vápníkových kanálů non-dihydropyridinového typu (verapamil, zejména jeho retardované formy) jsou z hlediska ANS velmi zajímavou skupinou. Přestože se jedná o blokátory vápníkových kanálů, svými vlastnostmi se v mnohém podobají b-blokátorům. Opakovaně bylo prokázáno, že účinně snižují srdeční frekvenci v klidu i při různých formách zátěže a také plazmatické hladiny katecholaminů mají příznivý vliv na variabilitu srdeční frekvence, baroreflexní senzitivitu srdeční frekvence a aterogenezi. K dispozici jsou i příznivá mortalitní data u pacientů s ICHS, což prokázala studie DAVIT II. Na druhé straně existuje dostatek důkazů o tom, že blokátory vápníkových kanálů dihydropyridonového typu zvyšují aktivitu sympatického ANS. Tato negativní vlastnost, i když v podstatně menší míře, je přítomna i u léků II. a III. generace této skupiny.

Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI)

Prospěšnost léčby esenciální arteriální hypertenze a přidružených kardiovaskulárních onemocnění inhibitory ACE byla prokázána mnoha klinickými studiemi [14–16]. Účinky ACEI jsou komplexní a souvisejí zejména s vyváženým vazodilatačním  účinkem této skupiny léčiv jak v oblasti arteriol, tak i v žilní části řečiště. Příčinou je pokles vazokonstrikčního účinku angiotenzinu II, s nímž úzce koreluje i pokles plazmatické reninové aktivity. Snížení tvorby angiotenzinu II a pokles vylučování aldosteronu z nadledvin se podílejí i na zvýšeném vylučování natria a poklesu vylučování kalia i na schopnosti ACEI omezovat rozsah srdeční hypertrofie, zmenšovat stupeň intersticiální fibrózy, ale i nežádoucí remodelaci. Léčba ACEI přímo souvisí s tonem sympatiku, a to sníženým uvolňováním noradrenalinu na synapsích. Uvážíme-li, jak významný je právě vysoký tonus sympatiku pro vznik nežádoucích tkáňových a orgánových změn u osob s hypertenzí,  je nepochybné, že i tato složka účinku ACEI je důležitá. Základní vlastností pro prostup inhibitorů ACE do tkání je však jejich lipofilita. Lipofilní inhibitory ACE mohou dobře pronikat do tkání a dostatečně účinně blokovat produkci nejen plazmatického, ale i tkáňového a intermediárního RAS, které společně tvoří až 80 % všeho angiotenzinu II v organismu, zatímco u hydrofilních je tato schopnost mnohem slabší. Právě schopnost ovlivnit tkáňový a intermediární RAS se v poslední době jeví jako klíčová otázka v léčbě inhibitory ACE. Dnes existují i důkazy, že lipofilní inhibitory ACE mají schopnost blokovat činnost ACE nejen v srdci a cévách, ale i v mozku [5]. Schopnost pronikat do CNS byla prokázána pro enalapril, perindopril, ramipril a trandolapril, přičemž schopnost průniku je přímo úměrná stupni lipofility. Naopak hydrofilní inhibitory ACE, jako např. quinalapril a lisinopril, tuto schopnost nemají. Další možnou výhodou lipofilních inhibitorů ACE je fakt, že mohou potlačit nejen aktivitu RAS, ale i sympatického ANS. Pokud chceme dlouhodobě farmakologicky ovlivnit funkci jakéhokoli regulačního systému, je téměř vždy výhodné stabilní a dlouhodobé působení, protože může dojít k vytvoření jakéhosi vztahu mezi vlastním působením léku a funkcí regulačního systému. Pro RAS a ANS to platí dvojnásob. Nejhorší jsou krátkodobě a rychle působící změny, které zvyšují nestabilitu těchto regulačních systémů a následně vedou ke zpětnovazebnému „přestřelování" regulace [5]. Největší nevýhodou této skupiny léků je dráždivý kašel, riziko vzniku hyperkalémie a hypotenze, zejména v kombinaci s jinými hypotenzivy. Rovněž u hypertenze v těhotenství jsou inhibitory ACE kontraindikovány.

Centrálně působící látky

Jsou to léčiva, která lze podle mechanismu účinku dále dělit do dvou skupin – na látky působící na sympatické

a2-receptory v mozkovém kmeni a na látky, které se váží na I1- imidazolinové receptory některých jader mozkového kmene. Tradiční zástupci první skupiny jsou a-methyldopa, guanfacin a clonidin. Tyto látky jsou sice velmi účinné v léčbě všech forem arteriální hypertenze a a-methyldopa je stále antihypertenzivem vhodným pro léčbu hypertenze v graviditě. Jejich dlouhodobé použití však vede často k nepříjemným nežádoucím účinkům typu únavy, útlumu, pocitu suchosti v ústech či impotence. Většina zmíněných účinků je zprostředkována stimulací a2-receptorů v locus coeruleus mozkového kmene, jejichž aktivace je však paradoxně nezbytná k manifestaci antihypertenzních vlastností. Látky primárně působící na centrální a2-receptory se někdy označují termínem centrálně působící hypotenziva I. generace. Pokles krevního tlaku je u nich zprostředkován agonistickým působením na centrální

a2-receptory v prodloužené míše. Vazba na tyto receptory vede ke snížení aktivity sympatického systému a k následnému snížení periferní cévní rezistence.  Po objevení imidazolinových receptorů (podtyp I1) v kardiovaskulárních řídicích centrech prodloužené míchy a v epiteliích proximálních tubulů ledvin byla vyvinuta léčiva – ligandy I1-imidazolinových receptorů, které se s vysokou preferencí váží právě na tyto receptory [17,18]. Mezi ně patří rilmenidin a moxonidin. Experimentální i klinické studie prokázaly jejich duální antihypertenzní účinnost. Vazba na receptory v mozkovém kmeni má za následek bezprostřední, rychle nastupující pokles krevního tlaku mechanismem centrálně zprostředkované inhibice sympatiku. Jejich vazba na I1-imidazolinové receptory v tubulárních epiteliích ledvin má za následek natriurézu a diuretické působení,  jež jsou druhou složkou jejich antihypertenzní účinnosti. U rilmenidinu prokázala řada studií jeho setrvalou, neslábnoucí účinnost, nepřítomnost rebound fenoménu při náhlém vynechání a dostatečně dlouhý biologický poločas eliminace, který zajišťuje účinnost po celých 24 hodin při jedné denní dávce [19]. Rilmenidin nezhoršuje metabolismus lipidů ani glykémii, a u hypertenze diabetiků má naopak schopnost snižovat inzulinovou rezistenci. U diabetické nefropatie byla prokázána jeho nefroprotektivní účinnost a jeho dlouhodobé podávání mělo za následek zmenšení hmoty hypertrofické levé komory srdeční i pokles plazmatické hladiny atriálního natriuretického peptidu spolu s plazmatickou reninovou aktivitou.  U ligandů I1-imidazolinových receptorů je ve srovnání s centrálně působícími hypotenzivy příznivý i podstatně nižší výskyt vedlejších nežádoucích účinků, zejména ospalosti a pocitu suchosti v ústech, což je dalším předpokladem jejich širokého klinického využití [19]. Tyto látky jsou vhodné v léčbě mírné, středně těžké i těžké hypertenze. S ohledem na významné supresivní účinky na sympatický nervový systém je tato skupina velmi perspektivní pro terapii nemocných s hypertenzí a metabolickým syndromem a pro léčbu hypertenze u nemocných s diabetes mellitus 2. typu.

Závěr

Chronický stres a následná dysfunkce autonomního nervového systému s nárůstem aktivity sympatického ANS jsou pravděpodobně hlavní příčinou vzniku hypertenze a kardiovaskulárních onemocnění v mladém i středním věku. Z těchto důvodů by mělo být hodnocení funkce ANS důležitou součástí klinické praxe i výzkumu. Pro úspěšnou léčbu hypertenze je absolutně nezbytné dodržování preventivních léčebných opatření. Pokud je nutné přistoupit k farmakologické léčbě, jeví se jako výhodná, alespoň u mladších a středních věkových skupin, léčiva s příznivým vlivem na ANS, která dokáží úspěšně kontrolovat nejen tlak, ale i srdeční frekvenci po celých 24 hodin, a to nejen v klidu, ale i při různých formách zátěže.