Syndrom neklidných nohou – současné poznatky o terapii

V terapii syndromu neklidných nohou (RLS) se jako metoda I. volby uplatňuje podávání neergotových agonistů dopaminu (pramipexol, ropinirol) a levodopy (krátkodobé a intermitentní podávání). Účinnost preparátů I. volby na subjektivní příznaky RLS, ale i na kvalitu života byla ověřena mnoha klinickými studiemi kontrolovanými placebem. Jako metoda II. volby je užíván gabapentin a jako metoda III. volby opioidy. Tyto látky se užívají v případě nemožnosti užívat léky II. volby (nežádoucí účinky, augmentace). Nezbytnou součástí terapie je i dodržování pravidel spánkové hygieny. V léčbě RLS v důsledku nedostatku železa (hladina ferritinu nižší než 50 mg/l) je hlavní pozornost věnována jeho suplementaci. Terapie sekundárního RLS se zaměřuje na odstranění vyvolávajících příčin.

Úvod

Syndrom neklidných nohou (RLS – restless legs syndrome) byl poprvé popsán Willisem v roce 1685, v 19. století byl nazýván anxietas tibiarum, ale teprve až druhá polovina 20. století přinesla větší zájem o tuto jednotku. Ve 40. letech vydal Ekbom monografii, kde poprvé použil název „restless legs“ a rozdělil jej na astenia crurum parestetica a astenia crurum dolorosa. Velký průlom do léčby a dalšího výzkumu znamenalo objevení účinků dopaminergní terapie na RLS na konci minulého století.

RLS je senzomotorické neurologické onemocnění postihující převážně dolní končetiny (může však postihovat jakoukoliv část těla), charakterizované nutkáním k úlevnému pohybu končetinami v důsledku nepříjemného počitku v nich. Pohyb na přechodnou dobu ulevuje (alespoň po dobu jeho trvání). Maximální výskyt je pozorován večer nebo v noci, zdůrazňuje se v klidu (ležení, sezení) (tab. 1) [1, 2]. Onemocnění dělíme na primární (idiopatický) RLS (u poloviny případů s familiárním výskytem při AD dědičnosti) a sekundární (nejčastěji při těhotenství, nedostatku železa, urémii, polyneuropatii, Parkinsonově chorobě, medikamentózní terapii). Výskyt RLS je v celkové populaci udáván většinou mezi 5–10 %. Počátek onemocnění může být v jakémkoliv věku (včetně dětského). RLS začíná nejčastěji sporadicky, s přibývajícím věkem frekvence výskytu stoupá a ve věku nad 50 let je udáván u většiny případů již každodenní výskyt. Familiární forma nastupuje o několik let dříve nežli nefamiliární (35 vs. 47 let) [3, 4].

Patofyziologický podklad onemocnění není přesně znám, téměř s jistotou však lze říci, že se na vzniku podílí nedostatek železa a snížená dopaminergní transmise na úrovni CNS. Tyto poznatky jsou založeny jednak na dopaminergní odpovídavosti na terapii (popis úspěšného podání levodopy byl poprvé publikován v roce 1982 Akpinarem [5]), jednak na roli železa, které se podílí na finální přeměně tyrozinu v dopamin. V poslední době bylo popsáno několik zobrazovacích studií, které podpořily souvislost poruchy dopaminergního systému bazálních ganglií a RLS. Výskyt RLS je však popisován i u pacientů s transverzální lézí míšní. Tato fakta vedou k domněnkám, že patofyziologickou roli hrají i dopaminergní systémy podílející se na centrálním řízení hybnosti (včetně hypotalamu). Důležitá role je přikládána i cirkadiánnímu výskytu RLS (peak sekrece melatoninu, metabolismus dopaminu a železa podléhá stejným cirkadiánním fluktuacím jako RLS) [6].

Diagnostika RLS

Základní diagnostickou metodou je pohovor s pacientem, který po odebrání anamnézy (vyloučení sekundárních důvodů RLS, rodinná anamnéza) je zaměřen na splnění základních i pomocných diagnostických kritérií (tab. 1). Nezbytnou součástí je i vyplnění škály intenzity RLS (International Restless Legs Scale Score – IRLSS) (tab. 2). I když se jedná o subjektivní hodnocení, poskytuje tato škála důležitou informaci o tíži RLS. V rámci 40bodové stupnice je RLS považován za mírný do 15 bodů, při hodnocení více než 30 body je považován za těžký. Hranice 15 bodů je brána i jako obecný moment, kdy je zaváděna farmakoterapie (vždy však záleží jak na pocitech a přáních pacienta, tak na zkušenostech lékaře). V diagnostice RLS velmi pomáhá odpověď na podání levodopy, která silně podporuje diagnózu RLS [7]. V neurologickém objektivním vyšetření se zaměřujeme především na vyloučení polyneuropatického syndromu. Z laboratorních vyšetření je nezbytné stanovení sérových hladin železa, transferinu a hlavně ferritinu, popřípadě vitaminu B₁₂, a dále krevního obrazu včetně diferenciálního počtu (mikrocytární hypochromní anémie) k vyloučení sekundárních příčin RLS. U pacientů s RLS se vyskytují i snížené hladiny metabolitů železa v likvoru, rutinně se však nestanovují. Elektrofyziologická vyšetření – polysomnografie či EMG – nejsou v případě nepochybné diagnózy RLS indikována a byla by zbytečným zatížením pro pacienta. Polysomnografické vyšetření je vhodné k průkazu periodických pohybů končetinami (periodic leg movements – PLM), jejichž výskyt je popisován u 80 % pacientů s RLS.

Terapie RLS

Léčba RLS je zaměřena na zmírnění senzomotorických příznaků onemocnění, ale též na zlepšení kvality života (zlepšení usínání a kvality spánku, které následně ovlivňují denní pocity a fungování). Léčba je zaváděna hlavně u střední a těžší formy RLS.

Terapii RLS můžeme obecně rozdělit na 2 části – medikamentózní a režimovou.

Medikamentózní terapie vychází převážně z patofyziologie onemocnění – suplementace železa a dopaminergní terapie hrají hlavní roli (I. volba). Využívá se však i efektu antikonvulziv či opioidů (II. a III. volba).

Dopaminergní terapie

Levodopa

Zavedení levodopy do klinického používání znamenalo důležitý přelom v terapii RLS. S jejím nástupem se výrazně zkvalitnil život pacientů s RLS (jak vymizení senzomotorických příznaků, tak kvalita života související se zlepšením kvality spánku). Pro nestabilitu (rychlý rozklad na periferii) je nutno levodopu kombinovat s dalšími látkami, nejčastěji s inhibitory dopadekarboxylázy (DDCI) (benserazid), karbidopou či s inhibitory katechol-O-methyltransferázy (ICOMT) (entakapon) nebo eventuálně i v trojkombinaci (levodopa + DDCI + ICOMT) tak, aby po průchodu přes hematoencefalickou bariéru byla dosažena optimální koncentrace účinné látky v CNS. Výhodou terapie je rychlá odpověď na dávku, odpadá dlouhodobá titrace. Nejúčinnější z hlediska provedených studií se ukázaly preparáty obsahující levodopu v kombinaci s benserazidem. Nejběžnější dávky se pohybují mezi 100–200 mg levodopy podávané buď těsně před nástupem příznaků (při dobré spolupráci s pacientem cca 30–60 min.) nebo v době nástupu příznaků. SR (slow-releasing) formy levodopy (levodopa/benserazid 100/25 mg) jsou podávány na noc (často v kombinaci s „běžnou“ levodopou) tak, aby efekt byl zachován po většinu spánku. V placebem kontrolovaných studiích byl ověřen efekt levodopy při krátkodobém podávání u mírného nebo sporadického RLS [8]. Levodopa má vliv nejen na zlepšení RLS (signifikantní pokles na škále IRLS), ale i na kvalitu spánku. Je prokázáno snížení indexu periodických pohybů končetinami (PLMI) i množství probouzecích reakcí ve vazbě na periodické pohyby (PLMS arrousal index) [9, 10]. Nevýhodou terapie levodopou jsou nežádoucí účinky, které se mohou vyskytnout zvláště při léčbě vyššími dávkami. Mezi nejčastější patří průjem, nauzea, dyspepsie, apatie, slabost, ortostatická hypotenze, somnolence, bolesti hlavy. Při dlouhodobé terapii, zvláště při podávání vyšších dávek může dojít i k augmentaci – snižování efektu terapie, prohlubování příznaků RLS nebo k jejich přesouvání do denních hodin. Je popisována u 30–70 % pacientů (tab. 3) [11, 12]. Z těchto důvodů by předepisovaná dávka levodopy neměla překračovat 300–400 mg/24 hodin. Eventuální dyspeptické problémy lze poměrně jednoduše potlačit podáním domperidonu či omezením podávání preparátu na lačno (i když podání levodopy se stravou bohatou na proteiny výrazně snižuje její efekt).

Neergotoví (non-ergotoví) agonisté dopaminu

Provedené studie odůvodnily podávání neergotových agonistů dopaminu (ropinirol, pramipexol, rotigotin) jako léků první volby v terapii RLS. Látky se vyznačují vysokou efektivitou, která zahrnuje potlačení jak senzorických, tak i motorických příznaků během večera a noci, a tím zlepšují kvalitu spánku a následně související kvalitu života. Oproti levodopě se vykazují méně výraznými nežádoucími účinky (bolesti hlavy, nauzea, únava, nazofaryngitida, bolesti břicha, průjem, závratě) a menším sklonem k augmentaci, která je v otevřených studiích u pramipexolu udávána od 8,5 % do 39 % (u ropinirolu a rotigotinu nebyla studována, v placebem kontrolovaných studiích nebyla zjišťována u žádného neergotového agonisty). Pokud se však augmentace vyskytne, je udáván rychlý nástup obtíží [13]. Výhodou užívání je i delší poločas rozpadu, který zajišťuje delší intervaly podávání, a tím i nižší dávky. Ropinirol a pramipexol jsou užívány perorálně navečer nebo před ulehnutím. Přesné dávky nejsou doporučovány, neboť dávkování je vysoce individuální. Zahájení terapie ropinirolem se děje postupně – 1. a 2. den dávka 0,25 mg, od 3. dne 0,5 mg, poté od 7. dne je možno zvyšovat dávku po týdnu o 0,5 mg až do terapeutického efektu. Nejčastěji užívaná dávka na našem pracovišti je 0,5–1 mg ropinirolu a 0,125–0,250 mg soli pramipexolu. Ve složitějších případech, kdy není efekt jednoho agonisty dostatečný, je možné přidání ještě druhého agonisty.

Ropinirol je v posledních letech nejvíce studovaným neergotovým agonistou [14–19] s obdobným vlivem na RLS, spánek i kvalitu života jako pramipexol. V placebem kontrolovaných studiích byl zaznamenán signifikantní pokles na škále IRLS při dávce 0,25–2,1 mg podávané 1–3 hodiny před ulehnutím [14, 16–20]. Polysomnografická studie s 59 pacienty neprokázala zlepšení na škále IRLS ve srovnání s placebem při průměrné podávané dávce 1,8 mg ropinirolu, avšak došlo k redukci PLMI, PLMS arrousal indexu a k nesignifikantnímu zlepšení spánkové efektivity [18]. Při 6měsíčním podávání byl u pacientů prokázán signifikantně nižší výskyt relapsů oproti placebu (relaps byl hodnocen jako vzestup na škále IRLS během 6 měsíců nebo ukončení léčby ropinirolem pro nedostatečný efekt; max. podávaná dávka 4 mg) [17]. V placebem kontrolované aktigrafické studii byl zaznamenán signifikantní pokles PLMI [16].

V klinických studiích kontrolovaných placebem [21–25] je pramipexol doporučován v dávkách 0,125–0,75 mg soli pramipexolu (0,125 mg soli pramipexolu odpovídá 0,088 mg báze pramipexolu, jejíž dávky jsou udávány na komerčních přípravcích), kdy signifikantně zlepšuje senzorické příznaky, redukuje PLMI, PLMS arrousal index a nesignifikantně zvyšuje efektivitu spánku [21].

V posledních letech je studováno transdermální podávání rotigotinu. Náplasťová forma využívá výhody kontinuálního podávání, kdy je udržována hladina po celých 24 hodin. Studie vykazují obdobné výsledky jako u ostatních neergotových agonistů (pokles na škále IRLS, zlepšení kvality života). S dávkou narůstající od 0,5 mg se efekt terapie zvyšuje až do dávky 3 mg, poté nastává pokles efektu [26, 27]. Nežádoucí účinky léčby jsou obdobné jako u všech neergotových preparátů a nevyskytují se často. Může se však přidružit i alergická kožní reakce, kterou obejdeme aplikací na jiné místo.

Ergotoví agonisté dopaminu

Z ergotových derivátů (kabergolin, pergolid, tergurid, a-dihydroergokryptin, bromokriptin, lisurid) byl prokázán efekt v placebem kontrolovaných klinických studiích jen u pergolidu a kabergolinu, zatímco u ostatních obdobné studie chybějí [9, 28, 29]. Všechny uvedené preparáty se vyznačují obdobnými nežádoucími účinky (nauzea, bolesti hlavy, nazální kongesce, vertigo, ortostatická hypotenze) jako u ostatní dopaminergní terapie. Zvláštní pozornost si zasluhují fibrotizační procesy vyvolané po podávání ergotových preparátů (fibrotizace srdečních chlopní, konstriktivní perikarditis, pleuropulmonální a retroperitoneální fibróza). Poprvé byly popsány u pacientů s Parkinsonovou nemocí ve vazbě na dlouhodobé podávání vysokých dávek ergotových preparátů. Studie na toto téma u RLS jsou nečetné [30], často jen ve formě kazuistik. Z publikovaných faktů vyplývá, že k uvedeným nežádoucím účinkům dochází až při podávání vyšších dávek. Přesto je doporučováno podávat ergotové deriváty dopaminu v nejnižších možných dávkách pouze těm pacientům, u kterých není možná jiná terapie. Echokardiografické sledování v 3–6měsíčních intervalech je nezbytností.

Charakteristika dopaminergní léčby je uvedena v tab. 4.

Antikonvulziva

Zkušenosti z klinických studií kontrolovaných placebem nejsou u antikonvulziv velké. Valproát a karbamazepin se neukázaly jako příliš efektivní [31, 32]. Jedinou látkou z této skupiny, s níž byla provedena placebem kontrolovaná zaslepená studie prokazující účinnost, je gabapentin [33]. Doporučovaná dávka se pohybuje v širokém rozmezí 800–1800 mg (možnost rozdělení do dvou dávek) s působností převážně na senzorické příznaky RLS. Vzhledem k nežádoucím příznakům (somnolence, poruchy rovnováhy – zejména u starších pacientů) je nutná (a často náročná) titrace léčby začínající na počátečních dávkách 100–300 mg. Z uvedených důvodů je gabapentin doporučován jako lék druhé volby, hlavně u mírné formy syndromu neklidných nohou.

Opioidy

Terapie opioidy je doporučována jako terapie III. volby v případech těžšího a těžkého RLS, kdy není dopaminergní terapie možná (augmentace). Je využíván jejich analgetický a sedační efekt. Z preparátů užívaných v USA (kodein, dihydrokodein, dextromethorfan, methadon, morfin, oxykodon, propoxyfen, tilidin a tramadol) byla provedena placebem kontrolovaná studie pouze s oxykodonem účinným v dávce 11,4 mg/den. Popsané nežádoucí účinky zahrnovaly hlavně zácpu a sedaci, ojedinělé respirační poruchy ve spánku a nebyly závažné [34]. Zvyšování tolerance a vznik závislosti při terapii opioidy je udáván zřídka. Dostatečně prozkoumané není použití opioidů ve formě náplastí.

Benzodiazepiny a hypnotika

Benzodiazepiny patřily do doby, než byla zavedena dopaminergní terapie, k hlavním lékům v terapii RLS. Vzhledem k nežádoucím účinkům (hlavně útlum a ranní ospalost) nejsou v současné době doporučovány. Většina klinických studií byla prováděna ještě před zveřejněním základních diagnostických kritérií RLS. Montana a kol. v roce 1984 prokázali efekt klonazepamu v dávce 1 mg v léčbě RLS [35]. Benzodiazepiny (hlavně klonazepam) spolu s hypnotiky (zolpidem) jsou hojně užívány praktickými lékaři v terapii RLS. Vzhledem k rychlému navození spánku a jeho zklidňujícímu efektu nelze tuto léčbu, zvláště pokud je zavedená, zcela zatracovat, zvláště u starších pacientů.

Suplementace železa

Nedostatek železa, které ovlivňuje tyrozinhydroxylázu katalyzující přeměnu tyrozinu na dopamin, se předpokládá jako další patofyziologický faktor, který se podílí na vzniku RLS. Léčba suplementací železa (Fe sulfát 325 mg + 100 mg vitaminu C přidávaného ke zlepšení absorpce železa, doporučováno je podávání na lačno) se ukazuje jako účinná při hladinách ferritinu nižších než 50 mg/l (u dětí 35 mg/l). Nižší hladiny ferritinu jako ukazatele hladin zásobního železa naznačují zvýšenou tíži RLS a zvyšují riziko augmentace při léčbě dopaminergními preparáty [9, 36]. Léčba perorálním železem však způsobuje výrazný diskomfort ve formě obstipace. Při předávkování hrozí riziko hemochromatózy [8]. V současné době probíhají studie zabývající se problematikou podávání intravenózního železa. Na malých skupinách byl prokázán signifikantní, ale jen tranzientní (měsíc trvající) pozitivní vliv intravenózního podání dextranu železa v dávce 1000 mg (sekundární RLS při urémii) [37]. Na malé skupině 10 pacientů s těžkým RLS a hladinami ferritinu nižšími než 50 mg/l bylo pozorováno dramatické zmírnění příznaků RLS po podání jedné infuze 1000 mg stejné látky pouze u 6 pacientů, zatímco u zbylých 4 nebyl pozorován žádný efekt [38]. Možný efekt nižších intravenózních dávek železa nebyl dostatečně prokázán [39]. Při hladinách ferritinu vyšších než 50 mg/l nebyl efekt léčby železem prokázán.

Sekundární RLS

Léčba sekundárního RLS zahrnuje především terapii základního onemocnění. Vyskytují-li se RLS během těhotenství, obyčejně velmi rychle po porodu mizí, stejně tak jako po transplantaci ledvin. RLS však může být navozen i farmakologicky. Většina antidepresiv – hlavně amitriptylin, blokátory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) či mirtazapin – může RLS buď navozovat nebo zhoršovat. Pacient úspěšně léčený pro RLS obvykle antidepresiva toleruje, včetně mirtazapinu [40, 41]. Při zhoršení příznaků RLS po zahájení léčby antidepresivy je doporučeno léčbu opět ukončit, respektive změnit. Pokud se deprese vyvine spolu s RLS, je popisováno zmírnění jak RLS, tak deprese po zavedení příslušné terapie RLS [43, 44]. Jestliže neuroleptika nebo antagonisté dopaminu (antiemetika jako metoklopramid, lithium, antihistaminika) vyvolají RLS, mělo by být jejich podávání ukončeno.

Režimová opatření

Režimová opatření nesmějí být v léčbě RLS opomíjena. Vyplývají z dodržování zásad spánkové hygieny. Odstranění stimulujících nápojů (káva, černý a zelený čaj atd.) odpoledne a navečer a nikotinu během dne, uspořádání večerního programu směřujícího k celkovému zklidnění organismu (lehká večeře nejpozději 3–4 hodiny před ulehnutím, provádění klidových aktivit – nesportovat, nenosit si práci domů!) vede k vytvoření optimálních podmínek k navození spánku stejně jako vytvoření správného prostředí ke spánku (samostatná ložnice bez televize, optimální teplota místnosti kolem 18–20 °C, nehlučné prostředí). Pacienti musí využívat postel pouze ke spánku a pohlavnímu životu, neboť čas strávený v posteli zbytečným převalováním a očekáváním, až nastoupí účinek látky, upevňuje behaviorální návyky vedoucí ke vzniku insomnie.

Závěr

V uplynulé dekádě byla RLS věnována náležitá pozornost, která vedla k výraznému rozšíření terapeutických možností. Dříve jediná efektivní terapie levodopou (a nedoporučovanými benzodiazepiny a hypnotiky) byla rozšířena především o agonisty dopaminu jako léky první volby při středním a těžším RLS. Levodopa je nyní využívána k terapii lehčích a intermitentně se vyskytujících RLS. Jako léky další volby jsou využívány hlavně gabapentin a opioidy. Nové trendy v terapii RLS představuje využívání neergotových derivátů ve formě náplastí. Další studium a objasnění patofyziologie RLS jistě přinese další poznatky, které budou využity v léčbě této doposud ne zcela probádané jednotky.

Práce byla podpořena VZ 0021620816.