Synergie antihypertenzní a hypolipidemické léčby ‒ hledání s úspěšným koncem

Souhrn:
Vrablík M. Synergie antihypertenzní a hypolipidemické léčby ‒ hledání s úspěšným koncem. Remedia 2020; 30: 115–118.
Stanovení kardiovaskulárního rizika a jeho intervence se staly rutinou lékařů první linie i specialistů. Z hlediska významu i prevalence v populaci se nadále jako nejvýznamnější rizikové faktory aterosklerotických oběhových onemocnění jeví zvýšení krevního tlaku a dyslipidemie. Zatímco kontrola prvního jmenovaného se postupně zlepšuje, počet pacientů s dyslipidemií dosahujících cílových hodnot v nejvyšších rizikových kategoriích se snižuje. Jistě i v důsledku nově přijatých doporučených postupů, které opět nově definovaly optimální hodnoty aterogenních lipidů. Otázkou zůstává, zda lze aktuální míru kontroly kardiovaskulárního rizika zlepšit a případně jak. Příležitostí ke zlepšení máme více: ovlivnění non‑adherence, terapeutické inercie, zlepšení využití stávajících možností léčby. Do budoucna můžeme počítat i s jejich rozšířením. Další šanci nabízí změna strategie intervence, která využije synergii současné léčby více rizikových faktorů i faktor časování terapie podle principu „čím déle níže, tím lépe“.

Summary:
Vrablik M. Synergy of an antihypertensive and a hypolipidemic treatment – the search with a happy ending. Remedia 2020; 30: 115–118.
The determination of cardiovascular risk and its intervention became a routine of physicians in the first line of specialists. With regards to importance and prevalence in the population, the most significant risk factors of aterosclerotic circulation diseases are blood pressure and dyslipidemia. While the control of the first one is gradually improving, the number of patients with dyslipidemia reaching target values in the categories with the highest risk is decreasing. Of course, also as a result of newly introduced guidelines that redefined optimal values of aterogenic lipids again. The question of whether current level of cardiovascular risk control can be improved and how remains unanswered. There are several opportuinities for improvement: influencing non‑adherence, therapeutic inertia, improving the utilization of current treatment options. We can expect their widening in the future. The change of intervention strategy offers another chance that uses the synergy of current treatment options, more risk factors and the factor of treatment timing according to the principle ‘the longer lower, the better’.

Key words: cardiovascular risk, arterial hypertension, dyslipidemia, antihypertensives, hypolipidemics, RAAS blockers, perindopril, amlodipine, atorvastatin

Poslední verze doporučených postupů pro léčbu arteriální hypertenze posílily opět postavení inhibitorů systému renin angiotenzin aldosteron (RAAS) a blokátorů kalciových kanálů jako vhodné kombinace pro zahájení terapie i jako součást komplexnějších léčebných schémat [1]. Nelze se divit. Synergie těchto přístupů byla mimo jakoukoliv pochybnost prokázána nejen na úrovni experimentu a hodnocením antihypertenzní účinnosti, ale dnes máme k dispozici rovněž důkazy z dlouhodobých randomizovaných klinických studií. Ty ukázaly zcela přesvědčivě, že v kontextu primární i sekundární prevence přináší léčba založená na kombinaci inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) a blokátoru kalciových kanálů lepší výsledky než řada testovaných referenčních postupů [2,3]. Dnes také lépe rozumíme faktorům, které zdůvodňují zmíněná pozorování.

Stále platí, že většinu kardiovaskulárních příhod i úmrtí podmiňuje ateroskleróza – onemocnění tepen, jehož „hnacím motorem“ a, podle některých, jediným opravdu kauzálním rizikovým faktorem je dodávka cholesterolu aterogenními lipoproteiny [4]. Proto při hledání optimální strategie ke snížení cévního rizika a omezení výskytu aterotrombotických komplikací nelze opominout hypolipidemické intervence. Ačkoliv se v poslední době posouváme v našich úvahách od vysoce intenzivní statinové terapie ke konceptu vysoce intenzivní hypolipidemické léčby zahrnující i další třídy hypolipidemik, zůstávají statiny první volbou i nezbytnou součástí kombinačních léčebných režimů. Existuje pro to více důvodů ‒ efekt statinů nelze nahradit jinými intervencemi, máme pro ně nejvíce důkazů i klinických zkušeností, léčba je bezpečná a dostupná. Tím ale výčet důvodů pro „ulpívání“ na statinech nekončí. Zásadní je synergie, kterou použití statinů v kontextu další kardiovaskulární farmakoterapie demonstrovalo.

Systém RAA ‒ důležitý z hlediska kardiovaskulárních regulací i rozvoje cévních změn

O zásadní roli RAAS pro regulaci krevního tlaku víme dlouhou dobu. Ani fakt, že zvýšená aktivita RAAS má přímé negativní vlivy na cévní funkci, není novinkou. Zajímavým modelem se v této souvislosti jeví pacienti s primárním hyperaldosteronismem, u nichž detekujeme pokročilejší cévní změny než u esenciálních hypertoniků [5]. Kromě zvýšení krevního tlaku je hyperaktivita RAAS spojena s vyšším oxidačním stresem, endoteliální dysfunkcí, zmnožením kolagenu a extracelulární matrix v cévě, což přímo zvyšuje tuhost cévní stěny. Inhibice RAAS má tedy z hlediska rozvoje vaskulárních změn charakterizovaných maximem patologických nálezů v mediální části cévní stěny podobně velký význam, jako má snižování koncentrací LDL cholesterolu pro rozvoj klasického ateromu v subendoteliálním prostoru. I z toho důvodu patří snižování aktivity RAAS k základům preventivních strategií. Hlavní možnosti snižování hyperaktivity RAAS představuje blokáda ACE či antagonizace receptorů pro angiotenzin II typu 1 (AT₁). Oba

 postupy mají prokázané pozitivní působení na prognózu nemocných [6]. Zásadní odlišností s ohledem na místo blokády RAAS je působení na kininový systém. Zatímco inhibice ACE koncentrace bradykininu zvyšuje, interference s AT₁ receptory jeho koncentrace neovlivňuje. Dlouhou dobu jsme vnímali tento rozdíl především jako vysvětlení vzniku nežádoucích účinků provázejících podávání inhibitorů ACE, ale lze také nabídnout odlišný pohled. Bradykinin je nonapeptid s mohutnou biologickou aktivitou zprostředkovanou receptory B₁ a B₂ (B₁R, B₂R).Receptory B₁ exprimují aktivované a poškozené endoteliální buňky a jejich interakce s bradykininem vede k extravazaci, zvýšení cévní propustnosti a ke stimulaci zánětlivé reakce indukcí a aktivací neutrofilů. Naproti tomu stimulace B₂R exprimovaných konstitutivně vyústí ve zvýšení produkce oxidu dusnatého a prostacyklinu, což vede k žádoucímu vazodilatačnímu působení [7]. Tyto účinky bradykininu potencují vlastní působení inhibice ACE a snížení produkce aldosteronu a mohou být považovány za pozitivní (obr. 1). Z tohoto úhlu pohledu může tedy blokáda ACE s následným zvýšením koncentrace bradykininu být považována za pozitivní. Pakliže léčený zvýšení koncentrací bradykininu toleruje (tzn. nerozvíjí nežádoucí účinky), přináší mu další cévní prospěch.

Dyslipidemie jako nezbytný předpoklad aterosklerózy

Retence lipidů v subendoteliálním prostoru představuje základní moment z hlediska vzniku ateromu [4]. LDL částice zachycené v intimě podléhají oxidativní modifikaci pod vlivem různých biologicky aktivních působků, které se nacházejí v ateromové lézi (např. hydroperoxidázy). Navíc jsou zde lipoproteinové částice izolované od plazmatických antioxidantů, což dále podporuje jejich oxidativní modifikaci [8]. Oxidativně pozměněné lipidové zbytky dále aktivují endoteliální buňky, indukují expresi adhezivních molekul, chemokinů, prozánětlivých cytokinů a dalších mediátorů zánětu v makrofázích a endoteliálních buňkách. Apolipoproteinové zbytky lipoproteinových částic mohou v cévní stěně také podléhat podobné modifikaci, následně získávají antigenní potenciál aktivující T lymfocyty a antigen specifickou imunitní odpověď [9]. Podobně mohou oxidativní modifikaci podléhat rovněž ostatní lipoproteiny jako lipoproteiny o velmi nízké hustotě (very low density lipoprotein, VLDL) a lipoproteiny o střední hustotě (intermediate density lipoprotein, IDL) [10]. Navíc lze považovat za prokázané, že tzv. remnantní lipoproteiny (vznikající po částečné hydrolýze triglyceridů v částicích chylomikronů či VLDL zprostředkované lipoproteinovou lipázou intravaskulárně) mají významný aterogenní potenciál. V případě jejich zmnožení, k němuž dochází typicky při všech situacích spojených s hypertriglyceridemií, se remnantní lipoproteiny stávají významným „dodavatelem“ cholesterolu pro růst aterosklerotické léze [11]. Na druhou stranu, ateroprotektivní lipoproteiny o vysoké hustotě (high density lipoprotein, HDL) se mohou podílet na transportu antioxidantů do cévní stěny, které mají schopnost rozkládat oxidované lipidy a neu­tra­li­zo­vat tím jejich potenciální prozánětlivý účinek [9].

Z uvedeného vyplývá, že formace aterosklerotického plátu je velmi komplexní a složitý proces, při němž dochází k zapojení řady patofyziologických kaskád, jejichž společným jmenovatelem je zánětlivá reakce. Za spouštěče zánětu i za jeho udržování považujeme rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění, mezi nimiž vyniká arteriální hypertenze jako nejčastější a spolu s dyslipidemií nejvýznamnější.

Léčba hypertenze a dyslipidemie ‒ spolu proti ateroskleróze

Máme k dispozici řadu prací dokumentujících příznivý vliv antihypertenzní léčby na různé fáze aterogeneze. O inhibici RAAS jsme pojednali výše. Údaje o příznivém ovlivnění cévních funkcí a regulací máme k dispozici i pro blokátory kalciových kanálů a samozřejmě pro podávání statinů [12]. Nejvíce nás zajímá, co můžeme očekávat od současné intervence hypertenze a dyslipidemie a zda účinek kombinované strategie má synergické působení. Ve studii AVALON sledovali autoři vliv amlodipinu a atorvastatinu zvlášť na funkce arterií malého a velkého kalibru. Zajímavým zjištěním bylo komplementární působení obou sledovaných terapií v různých částech arteriálního řečiště. Zatímco atorvastatin účinněji zlepšoval poddajnost arterií malého průsvitu, amlodipin byl zodpovědný za většinu tohoto efektu při hodnocení větších cév. Není proto divu, že kombinace obou látek měla ze všech srovnávaných léčebných ramen nejlepší vliv při celkovém hodnocení endoteliální funkce [13] (graf 1A, B).

Experimentální data představují nezbytnou první úroveň dokumentace účinků léčby. Pro běžnou praxi však potřebujeme data z klinických studií a ani ta nám rozhodně nechybějí. Slovenští autoři sledovali 1 406 nemocných léčených fixní kombinací amlodipinu s atorvastatinem a dokumentovali pokles kardiovaskulárního rizika hodnoceného pomocí SCORE (skóre kardiovaskulárního rizika) za 12 týdnů z 9,21 % na 4,7 % [14].

Synergie léčby hypertenze a dyslipidemie = klinicky významné ovlivnění kardiovaskulárního rizika

Veškeré úvahy o intervenci rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění směřují ke společnému cíli – zmírnění výskytu cévních příhod, omezení jejich chronických důsledků a snížení úmrtnosti z kardiovaskulárních příčin. Proto potřebujeme pro posouzení významu třeba i dobře teoreticky doložených vlivů různých léčebných postupů klinické studie hodnotící právě zmíněné parametry. Pro rozhodnutí o vedení léčby nemocného s hypertenzí a dyslipidemií takovou úroveň důkazů máme k dispozici. Evergreen mezi studiemi zabývajícími se sledováním vlivu intervence rizikových faktorů na kardiovaskulární riziko – studie ASCOT – již před více než deseti lety doložila, že moderní antihypertenzní terapie založená na výše komentované kombinaci inhibitoru ACE (perindopril) a blokátoru kalciových kanálů (amlodipin) nabízí jednoznačně lepší výsledky než v době studie rozšířená kombinace betablokátoru (atenolol) s thiazidovým diuretikem (bendroflumetiazid) [2]. Možná méně komentovaným, ale ještě významnějším zjištěním autorů studie ASCOT bylo, že přidání atorvastatinu ke kombinaci inhibitoru ACE a blokátoru kalciového kanálu přináší léčeným další významné snížení rizika – riziko rozvoje akutního infarktu myokardu a úmrtí z koronárních příčin pokleslo o více než polovinu (graf 2A, B) [15].

Vysvětlení tohoto nikoliv nového pozorování hledala řada prací a jistě se nepodařilo postihnout všechny aspekty, které zodpovídají za výše popsaný jednoznačně pozitivní výsledek trojkombinace použité ve studii ASCOT. V poslední době hodnocení ASCOT vydává další poselství. Do studie ASCOT Legacy byli zařazeni účastníci původní studie ASCOT, avšak pouze z území Velké Británie, tj. celkem 8 580 pacientů z původní kohorty. Autoři studie sledovali mortalitu s využitím národních databází [16]. V rámci hodnocení vlivu použitých antihypertenzních strategií nepozorovali autoři po více než 15 letech zásadní rozdíly mezi pacienty původně randomizovanými k režimu založenému na atenololu nebo amlodipinu z hlediska celkové mortality, úmrtí z koronárních příčin nebo kardiovaskulární úmrtnosti. Jediný rozdíl představoval významně nižší počet zemřelých v důsledku cévní m

ozkové příhody v amlodipinové větvi studie (poměr rizik [HR] 0,71, p = 0,03). Důležité je, že i ostatní ukazatele (koronární či kardiovaskulární mortalita) jevily příznivý trend, který však nedosáhl statistické významnosti. Při hodnocení dlouhodobého „odkazu“ terapie statinem autoři studie ASCOT Legacy konstatovali trvající rozdíl mezi těmi přiřazenými původně ke statinu a těmi v placebové větvi v úmrtí z kardiovaskulárních příčin (HR 0,85, p = 0,04) a také pozitivní trendy v ovlivnění koronární mortality (HR 0,78, p = 0,09) i celkové úmrtnosti (HR 0,92, p = 0,09). Riziko rozvoje fatální cévní mozkové příhody nebylo alokací k atorvastatinu v původní studii ASCOTovlivněno. Studie ASCOT Legacy potvrzuje dlouhodobý přínos z terapie statiny, který se s délkou trvání léčby spíše prohlubuje a který byl pozorován ve větším počtu dlouhodobých statinových studií [např. 17,18]. Celkové výsledky studie ASCOT Legacy uvádí graf 3A, B.

Strategie snížení kardiovaskulárního rizika ‒ časně a současně

Současnou intervenci dvou velmi často se vyskytujících rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění, arteriální hypertenze a dyslipidemie, můžeme považovat za základ strategie snižování kardiovaskulárního rizika. Výsledky experimentálních i klinických prací zakotvené v doporučeních z poslední doby ukazují na synergii léčby hypertenze založené na kombinaci inhibitoru RAAS s blokátorem kalciových kanálů a terapie dyslipidemie statinem. Pravdou zůstává, že časná identifikace a intervence rizikových faktorů (založená na režimové změně) dává předpoklady k dosažení lepší kontroly kardiovaskulárního rizika u všech. Jak jsme si připomněli výše, máme k dispozici farmakoterapeutické postupy, které bezpečně snižují riziko výskytu kardiovaskulárních i cerebrovaskulárních příhod. Využití dostupných fixních kombinací těchto osvědčených látek má prioritu v guidelines a mělo by jí mít i v klinické praxi. Non adherence představuje totiž faktor limitující zásadním způsobem prospěch z léčby popsané výše [19]. Z tohoto hlediska poskytuje fixní trojkombinace, která umožňuje inhibici RAAS potencovanou v jejím antihypertenzním působení blokádou kalciových kanálů a doplněná synergicky působící terapií dyslipidemie statinem, optimální základ strategie ke snížení rizika aterotrombotických cévních komplikací u širokého spektra nemocných.

Podpořeno MZ ČR – RVO VFN64165