Systémová enzymoterapie II Klinické uplatnění, registrované indikace

Souhrn:
Přípravky pro systémovou enzymoterapii (v České republice registrovaný Wobenzym® a Phlogenzym®), jejichž hlavní účinné složky tvoří proteolytické enzy-my živočišného a rostlinného původu, představují pro část lékařů standardní složku léčebného rejstříku ověřenou vlastními zkušenostmi. Jinými jsou přijí-mány s určitými rozpaky. Článek uveřejněný v minulém čísle (Remedia 2015; 25: 206–210) se věnoval základním farmakologickým informacím o přípravcích systémové enzymoterapie. Druhý díl sdělení předkládá přehled registrovaných indikací těchto léků. Jejich protiotokový a protizánětlivý účinek se nejčastěji uplatňuje u pooperačních a potraumatických stavů, ale také u nejrůznějších netraumatických postižení pohybového aparátu (artrózy, revmatismus měk-kých tkání). Jsou vhodnou podpůrnou léčbou zánětů v různých orgánových systémech (např. záněty dýchacích cest, urogenitální záněty). Při společném podávání s antibiotickou léčbou se může uplatnit jejich efekt vehikula. K dlouhodobě akceptovaným indikacím patří lymfatické otoky, tzv. lymfedém.

Key words: systemic enzyme therapy – Wobenzym® – Phlogenzym® – inflammation – edema.

Summmary:
Systemic enzyme therapy preparations (Wobenzym® and Phlogenzym®), containing mostly proteolytic enzymes of animal and plant origin as their main effective compounds, represent a standard part of therapeutic armamentarium for one group of physicians – those having positive experience with such therapy. Other physicians, however, do not trust systemic enzyme therapy preparations entirely. Our article published in the last issue (Remedia 2015; 25: 206–210) dealt with basic pharmacological information concerning such preparations. The current article – the second part of our communication – deals with registered indications of Wobenzym® and Phlogenzym®. Their anti edematous and anti inflammatory effects are typically used in postoperative and posttraumatic states but also in cases of various non traumatic affections of musculoskeletal apparatus (e.g. arthroses, soft tissue rheumatism). These preparations can provide supportive care to patients suffering from inflammatory processes affecting different organ systems (e.g. respiratory infections, urogenital inflammations). When administered together with antibiotics, the effect of vehiculum can play a role. Lymphatic edemas are one of the long accepted indications.

Úvod

Šíře indikačního spektra přípravků pro systémovou enzymoterapii (zejména v případě přípravku Wobenzym®) byla při jejich uvedení na tuzemský farmaceutický trh poněkud překvapivá. Při hlubším studiu však zjistíme, že všechny registrované indikace spojuje protizánětlivé a protiotokové, případně imunomodulační působení těchto přípravků i jednotlivých enzymových složek, které bylo empiricky zjišťováno od padesátých let 20. století a objektivně ověřováno v osmdesátých a devadesátých letech 20. století jednak v experimentech, jednak ve studiích podle požadavků medicíny založené na důkazech (evidence‑based medicine, EBM), tedy randomizovanými, dvojitě zaslepenými, placebem kontrolovanými studiemi. V následujícím přehledu jsou uvedeny nejčastěji využívané registrované indikace přípravků Wobenzym^® a Phlogenzym^®. Limitovaný rozsah článku nedovoluje prezentovat kompletní přehled základních registračních studií. Upozorňujeme zejména na později realizované studie a pilotní projekty, které potvrzují výsledky starších registračních studií a ukazují také na nové možnosti využití v rámci registrovaných indikací. Jsou zmiňovány i retrospektivní studie, které analyzují data z reálné klinické praxe a porovnávají účinek přípravků pro systémovou enzymoterapii s aktivním komparátorem. Tyto studie mohou být přínosné pro vytvoření farmakoekonomického profilu léčiva.

V řadě medicínských oborů se velmi dobře uplatňuje spojení protizánětlivého (lépe zánět modulujícího) a antiedematózní působení přípravků pro systémovou enzymoterapii spolu se schopností podpořit vstřebávání hematomů, omezit bolest a zlepšit průnik antibiotik do tkání.

Redukce otoku [1] pomocí přípravků pro systémovou enzymoterapii přispívá ke zlepšení mikrocirkulace stejně jako pozitivní ovlivnění reologických vlastností krve [2], které vyplývá z fibrinolytického a antiagregačního působení proteolytických enzymů [3,4]. Uvolnění mikrocirkulace s sebou nese zlepšení žilní a lymfatické drenáže. Vše v součinnosti pomáhá lepší saturaci tkání kyslíkem a živinami, odplavování zplodin metabolického procesu a tím i hojení a zároveň je také podkladem sekundárně analgetického účinku těchto léčiv. Přípravkům pro systémovou enzymoterapii je připisován i primárně analgetický účinek – tedy přímý vliv na degradaci mediátorů bolesti a ovlivnění receptorů bolesti. Zrychlené vstřebávání hematomů je přičítáno stimulaci aktivity fagocytujících buněk proteolytickými enzymy těchto přípravků [5]. Efekt vehikula enzymových přípravků zlepšuje biodostupnost antibiotik v tkáních, a tím se zlepšuje léčebný účinek (viz dále).

Možnosti uplatnění výše uvedených účinků prezentuje následující přehled registrovaných indikací přípravků pro systémovou enzymoterapii.

Poúrazové a pooperační otoky

Účinnost a bezpečnost přípravků pro systémovou enzymoterapii u pooperačních a poúrazových stavů byla prokázána řadou prospektivních, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studií [6,7].

Nejdelší tradici má systémová enzymoterapie patrně ve sportovní medicíně a v traumatologii, kde zvyšuje úspěšnost jak konzervativní, tak operační léčby poškození pohybového aparátu [8].

V ČR bylo rovněž publikováno několik prací, které ověřovaly účinek přípravků pro systémovou enzymoterapii v chirurgických oborech. Gál například prezentoval použití přípravku Wobenzym® v rámci komplexní léčby dětí s dislokovanými suprakondylickými zlomeninami humeru, které jsou často komplikovány výraznými otoky s útlakem nervově‑cévního svazku. Nevratným pozdním následkem prolongovaného otoku s ischemií může být Volkmannova kontraktura. Děti užívaly Wobenzym^® v dávce 3× 2–3 tablety (podle věku a tělesné hmotnosti) celkem osm dnů po operaci (n = 14). Při porovnání s kontrolní skupinou (n = 14) došlo u dětí léčených přípravkem Wobenzym^® díky rychlejšímu ústupu otoku k časnější normalizaci průtoku krve v arteria radialis a k úpravě hodnot pO2 v rámci vyšetření acidobazické rovnováhy z periferní krve odebrané z druhého prstu a při vyšetření periferní oxymetrií [9].

Dobrý účinek přípravků pro systémovou enzymoterapii prokázal také Kameníček, který porovnával účinek přípravku Phlogenzym^® (n = 30) a standardních protiotokových přípravků na bázi aescinu (n = 30) u pacientů při operačním řešení fraktur dlouhých kostí osteosyntézou. Phlogenzym^® byl podáván po dobu 14 dnů – první tři dny po operaci v dávce 3× 3 tablety a dále v dávce 3× 2 tablety. Ústup otoků byl při podávání přípravku Phlogenzym^® plynulý a statisticky významně rychlejší než u pacientů léčených aescinem. Tito pacienti měli také mnohem menší spotřebu obligátních analgetik zejména v časném pooperačním období a dříve zahajovali rehabilitaci [10].

Pekař později ověřoval v otevřeném pilotním projektu vliv dlouhodobého podávání přípravku Phlogenzym^® po operacích prostého výhřezu meziobratlové ploténky. Pacienti (n = 100; průměrný věk 42 let) byli náhodně rozděleni do dvou skupin. Všichni po operaci dostávali obvyklá analgetika (nesteroidní antirevmatika [NSA] a opioidy) a absolvovali rehabilitaci. Polovina pacientů navíc užívala Phlogenzym^® v dávce 2× 5 tablet/den celkem 50 dnů. Před operací a v pooperačním období (za 2, 3, 6 a 12 měsíců po operaci) se hodnotila subjektivně vnímaná bolest podle vizuální analogové škály bolesti (VAS), ke kvantifikaci omezení způsobených bolestí v zádech byl použit Roland‑Morris Disability Questionnaire (RMDQ) a Oswestry Disability Index (ODI). U všech těchto ukazatelů byly prokázány statisticky významné rozdíly ve prospěch skupiny léčené i přípravkem Phlogenzym^® (VAS: p = 0,025; RMQ: p = 0,0006; ODI: p = 0,023). Velmi zajímavé bylo subjektivní posouzení výsledku operace samotnými pacienty za rok po výkonu – pacienti ze skupiny léčené navíc přípravkem Phlogenzym^® hodnotili ve výrazně vyšším podílu svůj stav jako vynikající nebo výrazně lepší oproti skupině kontrolní. Při porovnání provedeném pomocí Mannova‑Whitneyho testu byl rozdíl mezi skupinami vysoce významný (p = 0,007). Syndrom selhání operace páteře (failed back surgery syndrome) se vyskytl ve skupině léčené přípravkem Phlogenzym^® u jednoho pacienta, v kontrolní skupině u pěti nemocných (p = 0,08) [11]. Tyto výsledky naznačují, že zařazení přípravků pro systémovou enzymoterapii do časné pooperační péče by mohlo přispívat k příznivému dlouhodobému výsledku operace. Ověření dalším výzkumem i u jiných typů operací by jistě bylo žádoucí.

Přípravky pro systémovou enzymoterapii jsou optimální podpůrnou léčbou také po zákrocích plastické a estetické chirurgie. Nejenže zkracují pooperační období, ale omezují také vznik komplikací a přispívají k utváření esteticky uspokojivého vzhledu jizvy a tím i k žádoucímu kosmetickému výsledku operace [12,13]. Výrazně též zvyšují komfort pacientů po běžných stomatologických výkonech i po rozsáhlých stomatochirurgických operacích a po výkonech dentální implantologie [14].

Neumayer se věnoval experimentálnímu objasnění klinicky ověřeného příznivého působení přípravku Phlogenzym^® u pooperačních stavů na modelu ischemie‑reperfuze kosterního svalstva u králíků. Soudí se, že jednou z hlavních příčin poškození způsobeného ischemií‑reperfuzí je nadprodukce volných kyslíkových radikálů a snížená produkce oxidu dusnatého, které působí poruchy vazomotoriky a vaskulární permeability.

V tomto experimentu mělo jednorázové podání přípravku Phlogenzym^® před počátkem ischemie pozitivní účinek omezující poškození kosterního svalu ischemií‑reperfuzí. Redukovaná peroxidace lipidů zmírnila poškození buněčných membrán, a tím se omezil únik intracelulárního kalia. Phlogenzym^® působil jako prevence mikrovaskulární konstrikce, která vzniká po reperfuzi a je následována omezením perfuze (tzv. no‑reflow fenomén). Při podání přípravku Phlogenzym^® se krevní průtok po reperfuzi udržel na bazální úrovni a zmírnila se tvorba intersticiálního edému. Důsledkem bylo minimální poškození ultrastruktury reperfundovaného svalu [15].

Lymfedémy různé etiologie

Lymfedém patří k dlouhodobě akceptovaným indikacím přípravků pro systémovou enzymoterapii. Wobenzym^® v kombinaci s komplexní dekongescenční léčbou patří ke standardním postupům v léčbě lymfedému. Proteázy mohou zasahovat přímo do patofyziologie progredující lymfatické insuficience svým proteolytickým a fibrinolytickým působením, ovlivněním hladin prozánětlivých cytokinů a zvýšením aktivity makrofágů [16]. První studie ověřovaly účinek dlouhodobého profylaktického podávání (až 2 roky) přípravku Wobenzym^® u žen po mastektomii [17,18]. Obě klinická sledování prokázala velmi významné snížení výskytu lymfedému. Práce českých i slovenských autorů opakovaně osvědčily velmi dobrý léčebný účinek přípravku Wobenzym^® u lymfedémů, a to nejen ve spojení s karcinomem prsu [19–22], ale i s malignitami v jiných lokalizacích [23,24]. Systémová enzymoterapie se může uplatnit i v komplexní léčbě lymfedému primárního a pozánětlivého původu (nejčastěji po opakovaném erysipelu) [25], také u lymfedémů po úrazech a operacích. Efekt vehikula přípravků pro systémovou enzymoterapii podporuje účinnost antibiotické léčby zánětlivých komplikací lymfedému (erysipel) [26].

Ověřený pozitivní léčebný účinek přípravků pro systémovou enzymoterapii u lymfedémů nejrůznějšího původu je velmi zajímavý v souvislosti s aktuálními poznatky, které ukazují významnou roli lymfatické cirkulace v procesu zánětu [27]. Nové práce také odhalují podíl poruch lymfatické cirkulace na patogenezi nejrůznějších chorob a stavů (např. bronchiální obstrukce [28], kloubní choroby [29], diabetická noha [30]).

Záněty povrchových žil, posttrombotický syndrom dolních končetin

U těchto diagnóz se velmi dobře uplatňuje protiotokové, protizánětlivé a analgetické působení systémové enzymoterapie. Jak už bylo výše zmíněno, v experimentu byl navíc prokázán fibrinolytický účinek přípravku Wobenzym^® [3]. Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie kontrolovaná placebem, které se zúčastnili zdraví dobrovolníci, dále prokázala příznivý vliv enzymoterapie na reologické vlastnosti krve. Po dvou týdnech podávání přípravku Wobenzym^® (30 tablet/den) bylo zaznamenáno výrazné snížení viskozity krve i plazmy. Snížila se také agregace erytrocytů, ale jejich flexibilita byla naopak zvýšena. Při podávání placeba nedošlo v testovaných ukazatelích k žádné signifikantní změně [2]. V experimentech byla navíc prokázána inhibice agregace trombocytů bromelainem [4].

Příznivé zkušenosti s léčbou přípravkem Wobenzym^® u stovek nemocných s povrchovými i hlubokými flebitidami byly referovány od šedesátých let. Později přibývaly dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie [31], některé kromě hodnocení ústupu obvyklých příznaků a subjektivních obtíží využívaly k objektivizaci léčebného účinku i přístrojová vyšetření (např. pletysmografii, měření žilního tlaku, fotoreflexní reografii) a laboratorní testy. Shodně prokazovaly pozitivní působení enzymoterapie [32,33].

Při léčbě akutní tromboflebitidy byla ověřována i účinnost přípravku Phlogenzym^®. V randomizované, dvojitě zaslepené studii bylo celkem léčeno celkem 100 nemocných přípravkem Phlogenzym^® nebo placebem (6 tablet/den po dobu 14 dnů). Hlavním sledovaným kritériem byla klidová bolest, sekundárními kritérii byly bolest jako reakce na tlak, zarudnutí kůže, hyperemie, pocit tíhy a napětí, spotřeba doplňujících analgetik. Účinek léčby přípravkem Phlogenzym^® byl podle hlavního kritéria i sekundárních měřítek lepší než účinek placeba a rozdíl byl statisticky významný (p < 0,001) [34].

Na posttrombotický syndrom se zaměřila slovenská pilotní studie. Bylo sledováno 46 pacientů po léčbě hluboké žilní trombózy trvající 3–5 měsíců, u kterých se při obligátní léčbě již dále nezlepšovaly subjektivní obtíže a snížená centripetální žilní frakce při duplexní sonografii. K léčbě perorálními antikoagulancii (ethylbiskumacetát, warfarin) a venotoniky byl přidán Wobenzym^® – první tři měsíce v dávce 3× 10 tbl., dále 3× 3 tbl., celková doba podávání byla jeden rok. Při ukončení léčby se zmírnily subjektivní obtíže u 92 % nemocných, výrazně se zmenšil průměrný obvod postižených končetin (ze 42 cm na 34 cm) a zvýšila se průměrná centripetální žilní frakce (z 16 ml/min na 46 ml/min). U 20 pacientů bylo možné úplně ukončit antikoagulační léčbu. Při kombinaci antikoagulancií s přípravkem Wobenzym^® se nevyskytly žádné krvácivé komplikace [35].

V poslední době přibývají příznivé zkušenosti se systémovou enzymoterapií v rámci komplexní léčby dlouhodobě se nehojících bércových vředů, diabetické nohy a jiných chronických defektů, které často souvisejí s posttrombotickým syndromem, chronickou žilní insuficiencí a s poruchou žilní i lymfatické drenáže a mikrocirkulace. Redukce chronického otoku, která tyto stavy pravidelně doprovází, velmi často zahajuje hojení defektu [36].

Na příznivém účinku přípravků pro systémovou enzymoterapii u pacientů s žilními chorobami se kromě enzymů jistě podílí také obsah rutinu (Wobenzym^® 50 mg/tbl., Phlogenzym^® 100 mg/tbl.). Rutin se reabsorbuje jen velmi málo, především ve formě svých metabolitů. Podle Bultase a Karetové je proto dávka rutinu potřebná k dosažení terapeutického účinku u zánětu žil přibližně 1 g/den [37]. Tato dávka rutinu může být podána pouze ve formě přípravku Wobenzym^® nebo Phlogenzym^®, nikoliv ve formě jiných přípravků registrovaných v ČR.

Zánětlivá revmatická onemocnění

Revmatická onemocnění jsou v podstatě nesourodou skupinou chorob s rozdílnou etiologií, jejichž nejčastějším projevem je zánět spojený s otoky a bolestí – a právě zde se systémová enzymoterapie prolíná s revmatologickou problematikou.

Revmatoidní artritida

Strategie léčby revmatoidní artritidy prošla v posledních desetiletích výraznými změnami od pouhé protizánětlivé přes chorobu modifikující léčbu k léčbě biologické. Studie ověřující účinek systémové enzymoterapie u revmatoidní artritidy byly realizovány hlavně v osmdesátých a devadesátých letech. Účinek přípravků Wobenzym^® nebo Phlogenzym^® byl porovnáván s účinkem přípravků na bázi zlata [38] či se sulfasalazinem [39]. Mazourov porovnával účinek kombinace přípravku Wobenzym^® s methotrexatem (91 pacientů) a účinek samotného methotrexatu (65 pacientů). Kombinovaná léčba přinášela kromě lepších výsledků v redukci intenzity symptomatologie revmatoidní artritidy i zmírnění nežádoucích účinků methotrexatu a snižovala spotřebu doplňující analgetické medikace [40].

Leipner uvádí, že jednou z možností příznivého účinku systémové enzymoterapie v léčbě revmatoidní artritidy by mohlo být to, že po delší aplikaci stimuluje produkci inhibitorů proteáz (alfa‑1‑antitrypsinu a alfa‑2‑makroglobulinu), které váží nejen trypsin a chymotrypsin, ale též jiné proteázy za skupiny metaloproteáz. Ty se vyskytují u pacientů s revmatoidní artritidou v synoviální tekutině a podílejí se na destrukci kloubní chrupavky. Vazbou na antiproteázy může být destrukce kloubní chrupavky snižována [41]. Tento nepochybně zajímavý teoretický předpoklad by však bylo třeba dalším výzkumem ověřit. Další objasnění vztahu systémové enzymoterapie k patogenezi revmatických chorob by mohl přinést výzkum poruch lymfatické cirkulace v kloubní synovii [29].

Zánětlivá aktivace degenerativních onemocnění kloubů a páteře

Randomizované, dvojitě zaslepené studie pro ověření účinku systémové enzymoterapie u pacientů s aktivovanou artrózou využívaly většinou aktivní komparátor (nejčastěji diclofenac). V počátcích zkoumaly účinek přípravku Wobenzym^® [42], později se zaměřovaly na novější Phlogenzym^® [43].

Další dvě později provedené prospektivní, randomizované, dvojitě zaslepené studie byly zaměřeny na účinnost a bezpečnost přípravku Phlogenzym^® u artrózy kolenního kloubu [44] a kyčelního kloubu [45]. Použití standardizovaných hodnotících nástrojů zvyšuje věrohodnost těchto studií. Byl to jednak Lequesnův index (Lequesne‑Algofunctional Index, LFI), který hodnotí bolest podle míry omezení funkce kloubu, jednak WOMAC index (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index, WOMAC), který zahrnuje tři hodnotící škály – pro bolest, ztuhlost a funkci kloubu. V obou studiích byl jako aktivní komparátor zvolen diclofenac.

Do studie zaměřené na artrózu kolenního kloubu bylo zařazeno celkem 103 pacientů s bolestivou exacerbací rentgenologicky verifikované artrózy – 52 pacientům byl podáván Phlogenzym^® a zbývajících 51 pacientů užívalo diclofenac. Léčba trvala celkem šest týdnů. Vyšetření bylo provedeno před zahájením a následně po dvou, čtyřech a šesti týdnech léčby. Primárním kritériem účinnosti byla změna LFI a skóre hodnotícího bolesti v klidu, při pohybu a omezení funkce. Výsledkem podávání obou přípravků bylo jasné zlepšení. V průběhu šesti týdnů poklesla střední hodnota LFI z 13,0 na 9,4 ve skupině, kde byl podáván Phlogenzym^®, a z 12,5 na 9,4 ve skupině, kde byl podáván diclofenac. Statistické hodnocení primárních kritérií prokázalo srovnatelnou účinnost přípravků [44].

Prakticky totožné výsledky vykázala studie s obdobným uspořádáním zaměřená na účinek přípravku Phlogenzym^® u pacientů s potvrzenou artrózou kyčelního kloubu. Celkem 90 pacientů s akutní bolestivou exacerbací artrózy bylo léčeno šest týdnů – 45 pacientů dostávalo Phlogenzym^® a 45 pacientů diclofenac. Primárním kritériem účinnosti byly změny indexu WOMAC a LFI. Hlavním cílem statistické analýzy bylo opět posouzení rovnocennosti obou přípravků (non‑inferiority test). I zde byla prokázána jejich srovnatelná účinnost a velmi dobrá snášenlivost přípravku Phlogenzym^® [45].

Poslední práce publikovaná v letošním roce porovnává účinnost přípravku Phlogenzym^® nejen s aktivním komparátorem, ale i s placebem, což zvyšuje validitu studie. (V práci je užíváno „brandové“ označení Wobenzym^® pro léčivý přípravek přítomný na trhu v Německu pod názvem Wobenzym Plus a v ČR/SR pod názvem Phlogenzym^®).

Bylo hodnoceno celkem 150 pacientů se středně závažnou až závažnou osteoartrózou kolene (Phlogenzym^® – 52 pacientů, diclofenac – 46 pacientů, placebo – 52 pacientů). Léčba trvala celkem 12 týdnů. Primárním sledovaným ukazatelem byla funkce a bolest postiženého kloubu kvantifikovaná pomocí LFI. Stejně jako v předchozích studiích se při statistickém vyhodnocení ukázalo, že zlepšení dosažené při podávání přípravku Phlogenzym^® a přípravků s diclofenacem bylo shodné, zatímco efekt placeba byl horší. Při porovnání účinnosti obou léčivých přípravků oproti placebu byl rozdíl statisticky významný (p < 0,05).

Zajímavé výsledky byly zjištěny při monitoraci užívání záchranné medikace paracetamolem, jež je nepřímým ukazatelem účinnosti základní léčby. Podávání přípravku Phlogenzym^® bylo spojeno s nižším počtem příhod nadprahově nepříjemného pocitu bolesti, což je klinicky relevantní parametr. Při léčbě přípravkem Phlogenzym^® byla spotřeba paracetamolu (0,5 tablety/pacient za 12 týdnů) osmkrát nižší než u skupiny, jíž byl podáván diclofenac (4 tablety/pacient za 12 týdnů) a dvacetkrát nižší než u skupiny s placebem (10 tablet/pacient za 12 týdnů). Výskyt nežádoucích účinků byl nejvyšší ve skupině, které byl podáván diclofenac (15,6 %), ve skupině placeba dosahoval 9,1 % a nejnižší byl ve skupině léčené přípravkem Phlogenzym^® – 7,2 % [46].

Výsledky těchto tří studií v souladu s dříve publikovanými daty tedy potvrdily, že Phlogenzym^® je možné považovat za účinnou a bezpečnou alternativu diclofenacu a jemu podobných NSA u bolestivých zánětlivých exacerbací artróz. Přínosem pro pacienta je dobrá snášenlivost a bezpečnost léčby bez rizika toxicity, jež je nesteroidním antirevmatikům vlastní. Tato informace je významná zejména pro léčbu bolesti u seniorů, u nichž je podávání NSA spojeno s mnohými riziky a při kombinaci s některými léky je dokonce kontraindikováno [47].

Klasické studie prováděné v „akademických podmínkách“ s přesně vymezenou skupinou pacientů při kontrole účinnosti studovaného léku placebem poskytují informace s vysokou vnitřní validitou. Externí validita (převoditelnost výsledků do běžné klinické praxe) a ekonomická senzitivita však bývají často nízké. S rozvojem medicíny založené na důkazech se začaly prosazovat studie hodnotící účinnost a bezpečnost léčiva v běžné klinické praxi (poregistrační observační epidemiologické studie) [48].

Metodika retrolektivní (retrospektivní) observační studie byla použita pro hodnocení účinnosti léčby přípravkem Phlogenzym^® ve srovnání s léčbou běžnými nesteroidními antirevmatiky [49]. Na studii se podílelo celkem 380 praktických lékařů. Do analýzy účinnosti léčby byla zařazena data 2 139 pacientů léčených pro revmatické obtíže v oblasti končetinových kloubů, páteře nebo pro revmatismus měkkých tkání (Phlogenzym^® 70 %, NSA 30 %). Dvě třetiny pacientů léčených přípravkem Phlogenzym^® dostávaly doporučenou dávku 6 tablet/den a léčba trvala od 23 od 35 dnů. Pacienti léčení NSA dostávali doporučené symptomaticky účinné dávky a léčba trvala průměrně 16–25 dnů. Hlavním kritériem účinnosti bylo vymizení revmatických obtíží na konci léčby, bezpečnost byla posuzována podle dokumentovaných nežádoucích účinků. Dvě různé statistické metody byly použity pro vyhodnocení a obě přinesly podobné výsledky. U pacientů se srovnatelným počátečním stavem a další léčbou lze očekávat při užití přípravku Phlogenzym^® o 50 % vyšší šanci (odds ratio) na úspěšnost léčby (úplné vymizení revmatických obtíží). Nežádoucí účinky, nejčastěji gastrointestinální, byly zaznamenány u 3,8 % pacientů léčených přípravkem Phlogenzym^® a u 27,4 % pacientů užívajících nesteroidní antirevmatika. Kromě toho studie přinesla velmi užitečné informace o „aplikačních vzorech“ v praxi: Phlogenzym^® byl předepisován častěji u revmatismu měkkých tkání, skupina, kde byl podáván Phlogenzym®, zahrnovala více pacientů už dříve léčených antirevmatiky/analgetiky pro stejné obtíže (33 %) než skupina NSA (17 %), z čehož lze soudit na neúspěšnost předchozí léčby. Doprovodná léčba analgetiky byla méně častá u pacientů, jimž byl podáván Phlogenzym^®.

Revmatismus měkkých tkání

Mimokloubní revmatismus (soft tissue rheumatism) zahrnuje zahrnuje bolestivé syndromy pohybové soustavy lokalizované mimo vlastní skelet. Častou příčinou je lokální přetěžování, k němuž dochází obvykle v souvislosti se sportovními aktivitami nebo s pracovním zařazením. Důsledkem je vznik traumat či mikrotraumat, která jsou příčinou zánětlivého procesu doprovázeného bolestí a otokem Jejich léčba pomocí systémové enzymoterapie má dlouhou tradici zejména ve sportovní medicíně a na toto téma byla publikována řada prací.

Dvě pilotní studie českých autorů upozorňují na další možnost uplatnění systémové enzymoterapie. Poškození muskuloskeletálního aparátu a nervů horních končetin související s dlouhodobým nadměrným jednostranným přetěžováním (repetitive strain injury) patří k nejčastějším problémům v pracovním lékařství. Vznikají tak nemoci typu úžinových syndromů, epikondylitid, tendovaginitid a synovitid apod. Autor první publikace doporučuje již řadu let jako součást komplexní konzervativní léčby těchto onemocnění systémovou enzymoterapii. Předkládá retrospektivní vyhodnocení a porovnání délky léčby a pracovní neschopnosti 72 pacientů (pracujících v automobilovém průmyslu), kteří byli léčeni v závodní ordinaci praktického lékaře. Polovina pacientů (n = 36) byla léčena obligátně preskribovanou medikací, tj. analgetikem a lokálně aplikovaným nesteroidním antirevmatikem. Druhá polovina pacientů (n = 36) na podkladě svého vlastního rozhodnutí po doporučení lékaře doplnila obligátní medikaci přípravkem Wobenzym^®.

Průměrná délka doby léčby při obligátní medikaci byla 143,8 ± 23,4 dne (100 %); při kombinaci obligátní medikace s přípravkem Wobenzym^® se délka doby léčby zkrátila na 62,16 ± 9,4 dne – byla tedy kratší o 81,64 dne (o 56,73 %). Statistické vyhodnocení dvoustranným t‑testem potvrdilo vysoce významný rozdíl [50].

Autorky druhého sdělení ověřovaly možnost využití přípravku Wobenzym^® v komplexní léčbě profesního syndromu karpálního tunelu. Po pozitivních zkušenostech u pacientů trpících v důsledku tohoto onemocnění chronickými obtížemi minimálně střední závažnosti se zaměřily na pacientky, u kterých byla zachycena iniciální stadia syndromu karpálního tunelu při periodických preventivních lékařských prohlídkách. U šesti zaměstnankyň v profesi elektronavíječka (riziko lokální svalové zátěže kategorie 3) byla při elektromyografickém vyšetření (EMG) zachycena devětkrát senzomotorická léze. Po šesti týdnech léčby přípravkem Wobenzym^® (3× 7 tablet) došlo ke zřetelnému ústupu většiny subjektivních potíží. Při kontrole za šest týdnů po ukončení léčby přípravkem Wobenzym^® tento účinek přetrvával. Při EMG vyšetření po šesti týdnech užívání přípravku Wobenzym^® byla distální motorická latence zlepšena v osmi z devíti případů. Po dalších šesti týdnech, kdy bylo podávání přípravku Wobenzym^® ukončeno, zlepšení distální motorické latence přetrvávalo v sedmi z devíti případů [51].

Příznivý účinek enzymoterapie u pacientů se syndromem karpálního tunelu lze vysvětlit protiotokovým a protizánětlivým působením, zlepšením mikrocirkulace na podkladě pozitivního reologického účinku a tím i zlepšením venózní i lymfatické drenáže struktur postižených chronickým otokem. Enzymoterapie může také omezovat negativní působení volných kyslíkových radikálů vznikajících při syndromu ischemie/reperfuze (z opakovaných kompresí n. medianus). Může se uplatnit také snižování hladin transformujícího růstového faktoru β (transforming growth factor beta, TGFβ), významného fibrogenního faktoru, působením komplexu proteáza‑antiproteáza.

Systémová enzymoterapie by se patrně mohla stát vhodnou součástí intenzivní konzervativní léčby zvláště iniciálních stadií syndromu karpálního tunelu, zejména u nemocných, kteří mají zájem zůstat v původní profesi, a především u těch, u nichž i minimální ztráta citlivosti a motorických schopností ohrožuje další výkon povolání. Ověření pomocí rozsáhlejších studií je ovšem nutné.

Informace o pozitivním účinku přípravků pro systémovou enzymoterapii u pacientů s profesním postižením pohybového aparátu byly publikovány i v zahraničí. V randomizované, placebem kontrolované studii byly porovnávány dvě metody léčby zánětu šlach rotátorové manžety ramene u kanadských poštovních zaměstnanců. Zařazení přípravku Phlogenzym^® do komplexní léčby zvýšilo její úspěšnost [52].

Fibrocystická mastopatie

Wobenzym^® by mohl být vhodnou alternativou hormonální léčby fibrocystické mastopatie. Účinnost byla ověřována v dvojitě zaslepené studii kontrolované placebem [53] i s aktivním komparátorem (lynesterolem) [54].

Zánětlivá onemocnění (v oblasti nosu, uší a krku, horních i dolních cest dýchacích, močového a pohlavního ústrojí, trávicí trubice, kůže aj.)

Starší studie potvrdily prospěšnost přípravků pro systémovou enzymoterapii jako podpůrné léčby u zánětů akutních, chronických i recidivujících – např. u sinusitid, adnexitid, zánětů močových cest [55–57]. Redukce otoků sliznic pomáhá např. zlepšené drenáži sekretů, imunomodulační účinek se uplatňuje u chronických a recidivujících zánětů, efekt vehikula podporuje účinek antibiotické léčby (viz dále).

V devadesátých letech začaly v ČR přibývat pozitivní zkušenosti s užíváním přípravku Wobenzym^® u dětí s recidivujícími záněty dýchacích cest. Byla publikována kasuistická sdělení i hodnocení výsledků léčby u menších skupin [58,59], která dokládala významný úbytek počtu onemocnění a neméně významný pokles spotřeby antibiotik u dětí léčených tímto přípravkem. Pozitivní zkušenosti byly podnětem k realizaci poregistrační retrospektivní observační multicentrické studie, která měla ověřit dosud prezentovaná fakta na větším souboru dětí. Ve 14 ordinacích praktických dětských lékařů se v roce 2002 uskutečnil sběr dat z dokumentace dětí ve věku 3–18 let, u kterých byl do komplexní léčby opakovaných zánětů dýchacích cest zařazen Wobenzym^® v období od počátku roku 1996 až do konce prvního čtvrtletí 2002. Celkem bylo hodnoceno 346 dětí léčených přípravkem Wobenzym^® a kontrolní skupinu tvořilo 122 dětí léčených bakteriálními imunomodulátory. Byl sledován počet zánětů dýchacích cest a souvisejících podání antibiotické léčby ve 12 měsících před zahájením léčby přípravkem Wobenzym^® nebo bakteriálními imunomodulátory a v následujících 12 měsících po zahájení sledované léčby. Z hodnocení byli vyloučeni pacienti, kteří užívali souběžně jiné léky ovlivňující obranyschopnost. Doba podávání přípravku Wobenzym^® závisela pouze na zvyklostech a zkušenost lékaře a v průměru činila 13,6 týdne. Statistické hodnocení vykázalo pokles nemocnosti i spotřeby antibiotik u obou sledovaných skupin. U dětí léčených bakteriálními imunomodulátory poklesl průměrný počet atak zánětů dýchacích cest z dřívějších 5,2 na 3,4 (o 32 %) a průměrný počet souvisejících podání anti­biotické léčby z 2,7 na 1,6 (o 35 %). U dětí léčených přípravkem Wobenzym^® se snížil průměrný počet zánětů z 5,3 na 2,2 (o 59 %) a počet podání antibiotické léčby poklesl z 2,7 na 0,8 (o 68 %). Změny sledovaných ukazatelů byly tedy statisticky významně lepší ve skupině dětí léčených přípravkem Wobenzym^® (p < 0,001; graf 1, tab. 1 a 2). Studie tedy potvrdila předchozí příznivé výsledky užívání přípravku Wobenzym^® v komplexní léčbě dětí s opakovanými záněty dýchacích cest [60]. Ukázala mimo jiné příznivé účinky u astmatiků, stejně jako předchozí kasuistická sdělení týkající se dětí i dospělých. Možnost ovlivnění eosinofilního zánětu bromelainem (jednou z účinných složek přípravků Wobenzym^® i Phlogenzym^®) ukazují i experimenty [61]. Další zajímavé výsledky přinášejí práce, které k objektivizaci pozitivního účinku přípravku Wobenzym^® u astmatu využívají měření frakce oxidu dusnatého ve vydechovaném vzduchu (fractional excretion of exhaled nitric oxide, FeNO) [62,63].

Obdobným terapeutickým problémem, jaký představuje časté opakování zánětů dýchacích cest u některých dětí, jsou recidivující vulvovaginální kandidózy u žen.

Pro léčení akutní vaginální kandidózy (mykózy) se nabízí široká škála antimykotik pro lokální i systémové podávání, některá jsou i volně prodejná bez lékařského předpisu. Tyto přípravky většinou rychle zvládnou akutní obtíže, neřeší ale časté opakování kvasinkových zánětů. I když se uvádí řada faktorů, které podporují opakování vaginálních kandidóz, dosud není spolehlivě objasněno, proč se u některých žen vyskytují tak často.

Zajímavé závěry pediatrické studie i příznivé výsledky pilotního sledování zaměřeného na vulvovaginální kandidózy [64] byly podnětem k realizaci projektu, který měl ověřit účinnost přípravku Wobenzym^® v komplexní léčbě recidivujících vulvovaginálních kandidóz u větší skupiny žen. Na projektu se podílelo sedm ambulantních gynekologických pracovišť. V letech 2005–2007 bylo sledováno 62 žen (průměrný věk 29,6 roku), které během 12 měsíců před zahájením léčby přípravkem Wobenzym^® prodělaly 4–9 recidiv vulvovaginální kandidózy (průměrně 4,4 vulvo­vaginální kandidózy/pacientka/rok) bez vazby na léčbu antibiotiky. Diagnóza byla vždy potvrzena mikroskopicky nebo kultivačně. Ženy s rizikovými faktory pro recidivující vulvovaginální kandidózu (včetně těhotenství) nebyly do projektu zařazeny. Hormonální antikoncepci užívalo 69,4 % žen.

Ženy užívaly od počátku sledování (rok + 1) Wobenzym^® v dávce 2× 8 tablet/den po dobu 10 týdnů. Od prvního dne podávání přípravku Wobenzym^® byl po celý rok sledován výskyt recidivujících vulvovaginálních kandidóz a jejich počet byl porovnán s výskytem recidivující vulvovaginální kandidózy v roce před léčbou.

Zatímco v roce před zahájením léčby přípravkem Wobenzym^® byl průměrný počet recidivujících vulvovaginálních kandidóz 4,4/pacientka/rok, v roce po zahájení léčby přípravkem Wobenzym^® se snížil na 0,5/pacientka/rok – výskyt recidivujících vulvovaginálních kandidóz tedy poklesl o 88,5 % (p < 0,001). Ke zlepšení došlo u všech žen, 63 % žen neprodělalo ani jednu recidivu vulvovaginální kandidózy. Maximální počet – tři ataky vulvovaginální kandidózy – měly pouze dvě ženy (3,2 %). Příznivý účinek přípravku Wobenzym^® přetrvával i po ukončení užívání, které trvalo pouze 10 týdnů. Přestože se základní lokální i systémová antimykotická léčba v jednotlivých centrech lišila, pokles počtu recidiv při podpůrné léčbě přípravkem Wobenzym^® byl téměř shodný.

Pro zjištění trvání léčebného účinku přípravku Wobenzym^® byla uskutečněna druhá fáze projektu – v roce 2012 byl proveden retrospektivní sběr dat ze tří let následujících po ukončení první fáze projektu. Byla dohledána kompletní data 54 žen (87,1 % pacientek původní skupiny). Velmi nízký průměrný počet recidiv vulvovaginální kandidózy/pacientka/rok v jednotlivých rocích přetrvával, i když užívání přípravku Wobenzym^® pacientky již neopakovaly (rok +2: 0,91; rok +3: 0,57; rok +4: 0,52 vulvovaginální kandidózy/pacientka/rok). Zlepšení proti roku před léčbou přípravkem Wobenzym^® u všech 54 žen trvalo, u žádné nedošlo ke zhoršení, 14 žen (25,9 %) neprodělalo během tří let druhé fáze projektu ani jednu ataku vulvovaginální kandidózy. Podíl žen bez recidivy v jednotlivých rocích druhé fáze projektu byl 43,1 %, 63,6 %, 57,4 %.

Zařazení přípravku Wobenzym^® podávaného po deset týdnů do komplexní léčby žen s recidivujícími vulvovaginálními kandidózami tedy statisticky významně snížilo počet atak tohoto onemocnění nejen po dobu celého jednoho roku, ale toto zlepšení přetrvávalo po dobu dalších tří let (graf 2). Autoři konstatují, že objasnění podstaty uvedeného účinku vyžaduje další výzkum [65].

Podpůrná léčba při podávání antibiotické léčby

Trvalý nárůst antibiotické rezistence mikrobiálních původců infekcí se stává celosvětově velkým problémem. Současné podávání antibiotik s některými proteolytickými enzymy (trypsin, chymotrypsin, bromelain), které vede ke zlepšení léčebného účinku, je v literatuře popisováno od padesátých let minulého století [66]. Prospěšnost této kombinace byla ověřena řadou experimentů na zvířatech [67] i v klinických studiích [68]. Bylo prokázáno zvýšení koncentrace antibiotik v tělních tekutinách (cerebrospinální mok, sérum, žluč, moč), zlepšení jejich penetrace do tkání a tím zvýšení účinnosti léčby (tzv. efekt vehikula). Obdobné výsledky jsou popisovány i s přípravky Wobenzym^® a Phlogenzym^®, které výše uvedené enzymy obsahují [69].

Sukhikh ve své práci patrně jako první popsal významné zvýšení účinnosti antibiotické léčby chronických urogenitálních chlamydiových infekcí při současném užití kombinace doxycyclinu a ofloxacinu s přípravkem Wobenzym^® (15 tablet/den. p.o.) Samotnými antibiotiky dosáhl vyléčení a eradikace chlamydií u 61 % pacientů, při kombinaci antibiotik s přípravkem Wobenzym^® bylo vyléčeno více než 90 % nemocných [70].

Förstl publikoval v ČR obdobné výsledky při léčbě akutních urogenitálních chlamydiových infekcí. Porovnával účinek léčby samotným azithromycinem s léčbou kombinací azithromycin a Wobenzym^®. Významně lepších výsledků bylo opět dosaženo při kombinované léčbě (azithromycin 56,25 % vyléčených vs. azithromycin + Wobenzym^® 81,25 % vyléčených) [71].

Zajímavý příklad využití efektu vehikula přípravků pro systémovou enzymoterapii při antibiotické léčbě imunokompromitovaných osob uvádí článek Ulanové a Mazourova, kteří prezentovali skupinu 110 pacientů s infekční endokarditidou, kde hlavním rizikovým faktorem byla injekční (heroinová) narkomanie. Infekční endokarditida byla diagnostikována podle Dukeových kritérií. Sledovaní pacienti (převážně muži, průměrný věk méně než 30 let) měli postižení trikuspidální chlopně, nejčastějším původcem infekční endokarditidy byl Staphylococcus aureus. K hlavním diagnostickým vyšetřením patřilo opakované provedení hemokultury a echokardiografie. Komplexní konzervativní léčba zahrnovala podávání širokospektrých antibiotik (cefalosporiny III.–IV. generace, aminoglykosidy a fluorochinolony nebo metronidazol) v kombinaci s dezintoxikační a antikoagulační léčbou, transfuzemi plazmy a krve. U 30 pacientů byl k této komplexní léčbě přidán Wobenzym^® v následujících dávkách: 10 tablet 3× denně při těžkém průběhu infekční endokarditidy, 7 tablet 3× denně při středně těžkém průběhu infekční endokarditidy, 5 tablet 3× denně při lehkém průběhu onemocnění. Kontrolní skupinu tvořilo 30 pacientů léčených pouze výše uvedenou komplexní konzervativní léčbou bez přípravku Wobenzym^®.

U nemocných, kteří užívali Wobenzym^®, byl zaznamenán časnější ústup projevů systémové infekce a eliminace původce onemocnění. Doba trvání bakteriemie u těchto nemocných byla 6,67 ± 0,37 dne, zatímco u kontrolní skupiny byla 9,97 ± 0,38 dne (p < 0,05).

Ve skupině s léčbou přípravkem Wobenzym^® se rychleji dařilo zvládat projevy diseminované intravaskulární koagulace ve stadiu hyperkoagulace, což dovolovalo snižovat úvodní dávku heparinu 1,5–2krát. Normalizace reologických ukazatelů bylo dosaženo v průměru za 7,7 ± 0,33 dne, kdežto v kontrolní skupině byla tato doba 11,6 ± 0,32 dne (p < 0,05). K recidivám septické embolizace do plic s výskytem nových infiltrátů došlo pouze u šesti (20 %) ze 30 nemocných, kteří užívali Wobenzym^®, na rozdíl od kontrolní skupiny, kde se projevily u 13 osob (43,3 %). V kontrolní skupině byla zjištěna rezistence na antibakteriální léčbu u sedmi osob (23,3 %) s přetrvávající symptomatologií systémového zánětu, progresivní anemizací a průkazem zlatého stafylokoka při kultivaci. Rentgenové vyšetření prokázalo u těchto nemocných ložiska destrukce plicní tkáně a u tří nemocných hnisavý výpotek v pleurálním prostoru. Ve skupině nemocných užívajících Wobenzym^® nebyl zaznamenán výskyt rezistence na antibiotickou léčbu.

Po ukončení třicetidenní doby léčení bylo navíc u skupiny, jíž byl podáván Wobenzym^®, zjištěno signifikantní snížení hladiny cirkulujících imunokomplexů a imunoglobulinů G v krevním séru.

Tato publikace je tedy další aktuální prací, která potvrzuje zvýšení účinku antibiotické léčby při paralelním podávání léčivého přípravku pro systémovou enzymoterapii (tzv. efekt vehikula) [72].

V současné době hrozivého nárůstu bakteriálních rezistencí na antibiotika by toto téma jistě zasluhovalo intenzivní výzkum.

Závěr

Cílem dvou navazujících článků bylo podrobněji představit léčivé přípravky pro systémovou enzymoterapii, které dosud nejsou částí odborné veřejností přijímány zcela bez výhrad, často z důvodu nedostatečné informovanosti. Autor se snažil podat co nejúplnější informace o farmakologii a o nejčastěji využívaných indikacích těchto přípravků. Je si vědom toho, že by čtenář mohl některé údaje postrádat. Pro tento případ odkazuje na souhrny údajů o přípravcích Wobenzym^® a Phlogenzym^®, které jsou dostupné na www.sukl.cz.

Závěrem lze shrnout, že přípravky pro systémovou enzymoterapii mohou být účinnou součástí komplexní léčby řady onemocnění, v některých indikacích mohou představovat plnohodnotnou alternativu konvenčně užívaných léků, která někdy představuje účinnější a bezpečnější volbu léčby. Toto je přínosem zejména u pacientů, u kterých jsou z nejrůznějších důvodů obligátně užívané prostředky kontraindikovány nebo tyto léky pacienti nesnášejí.

Poděkování: děkuji MUDr. Martě Honzíkové za zpracování podkladů pro přípravu tohoto článku.

Článek byl publikován ve spolupráci se společností Mucos Pharma CZ.