Těhotenský diabetes a jeho léčba

Těhotenský (gestační) diabetes mellitus (GDM) označuje poruchu metabolismu sacharidů různého stupně, která vznikla a je poprvé diagnostikována v těhotenství, nejčastěji po 20. týdnu, a mizí po porodu.

Před rokem 1991 byl diabetes mellitus v graviditě klasifikován jako přechodná abnormalita glukózové tolerance během gravidity, v roce 1997 Americká diabetická asociace tuto metabolickou poruchu v průběhu gravidity definovala jako GDM. Samotná současná definice GDM může ale také představovat diabetes mellitus 2. typu (DM 2. typu) s počátkem umístěným do období gravidity [3].

GDM je druhou nejčastější endokrinologickou komplikací v těhotenství po onemocnění štítné žlázy a komplikuje asi 4 % gravidit. Procentuální zastoupení onemocnění je ovlivněno také geografickými rozdíly a odlišné zastoupení diabetu mezi různými etniky může činit i několik procent. Celosvětově se četnost GDM mírně zvyšuje a vzestup výskytu GDM kopíruje vzestup DM 2. typu v graviditě. Vyhledávání žen v rizikových skupinách obyvatel a intenzivní péče o těhotné s problematikou diabetu zlepšily šanci nekomplikovaného průběhu gravidity a porodu zdravého dítěte. Porucha metabolismu sacharidů vždy představuje riziko pro plod i pro matku [1, 2].

Minimální riziko vzniku GDM mají těhotné ženy mladší 25 let, které nikdy netrpěly nadváhou a nebyly obézní, nemají pozitivní rodinnou anamnézu diabetu a u nichž předchozí gravidita proběhla bez komplikací. Rizikovým faktorem pro vznik GDM je naopak přítomnost diabetu, zejména DM 2. typu v rodinné anamnéze, GDM v předchozí graviditě, nadváha či obezita, glykosurie na počátku gravidity, gravidita ve vyšším věku (nad 30 let), anamnéza porodu dítěte s porodní hmotností vyšší než 4 kg, anamnéza spontánních potratů, porodu mrtvého plodu, preeklampsie v předchozích graviditách či přítomnost hypertenze [1, 2]. Rizikem pro vznik GDM je také užívání léčivých přípravků, které vznik diabetu podporují (např. kortikosteroidy). Pacientky se syndromem polycystických ovarií jsou v rámci programu léčby sterility a umělého oplodnění kortikoidy léčeny. Vícečetná těhotenství těchto pacientek jsou dalším rizikovým faktorem.

Hlavním diagnostickým kritériem GDM je provedení orálního glukózového tolerančního testu s podáním 75 g glukózy (oGTT). Pokud glykemie ráno nalačno v žilní plazmě přesahuje hranici 7,0 mmol/l, je nezbytné stanovení hodnoty glykemie nalačno následující den zopakovat k potvrzení diagnózy diabetu, provedení oGTT v tomto případě již není indikováno. Je-li lačná glykemie nižší než 7,0 mmol/l, je indikováno provedení oGTT. Ženy s průměrným rizikem (přítomnost jednoho z rizikových faktorů) jsou pomocí oGTT vyšetřeny v době mezi 24.–28. týdnem gravidity, u žen s vysokým rizikem (přítomnost dvou a více rizikových faktorů) je nezbytné provést oGTT co nejdříve v prvním trimestru [9, 11]. V České republice platí obecná kritéria pro hodnocení oGTT, tzn. hodnocení glykemie před zátěží nalačno a 2 hodiny po zátěži, většina pracovišť v ČR však dává přednost tříbodovému oGTT s hodnocením glykemie i v první hodině po zátěži. Za patologickou je při oGTT považována glykemie nalačno s hodnotou vyšší než 5,5 mmol/l, v 60. minutě vyšší než 8,8 mmol/l a ve 120. minutě testu glykemie vyšší než 7,7 mmol/l. Přísná diagnostická kritéria mají své opodstatnění ve snaze objevit i méně závažné poruchy metabolismu glukózy v graviditě. Tyto poruchy, pokud nejsou zachyceny a správně léčeny, představují riziko řady onemocnění nejen pro časné poporodní období novorozence a matky, ale i v průběhu života dítěte. Diagnóza GDM však může být stanovena kdykoliv v průběhu gravidity, pokud se objeví laboratorní či klinické odchylky, které jsou podnětem k vyšetření.

Složitá situace je proto u žen s DM 2. typu tehdy, je-li toto onemocnění diagnostikováno až v průběhu těhotenství a označeno jako GDM. Přítomnost neléčeného DM 2. typu na počátku gravidity vede k vysokému riziku pro plod. DM 2. typu je nejčastěji se vyskytujícím typem diabetu v dospělosti (tvoří až 95 % diabetu), u mladých žen doprovází obezitu, a protože klinické příznaky buď chybí, nebo jsou velmi mírné, může být DM 2. typu řadu měsíců i let nerozpoznán. Není proto výjimkou, že je DM 2. typu objeven až v průběhu gravidity. Statistiky hovoří dokonce o horších perinatologických výsledcích žen s DM 2. typu než u pacientek s DM 1. typu. Nezbytné je proto v ambulancích praktických lékařů a gynekologů vyhledávat pacientky v rizikové skupině obyvatelstva. Literatura uvádí, že výše hladiny glykovaného hemoglobinu v době koncepce a v prvních týdnech gravidity je přímo úměrná riziku vzniku malformací plodu. Čím je glykemie vyšší a čím déle špatná kompenzace diabetu trvá, tím je riziko vzniku vrozené vývojové vady vyšší.

Možná i proto vykazují studie perinatální morbidity dětí diabetických matek provedené v posledních třiceti letech horší výsledky než u zdravé populace. Perinatální morbidita pak souvisí s vyšším počtem vrozených vývojových vad (neuspokojivá kompenzace DM v době koncepce a v prvních osmi týdnech gravidity) a s různě vyjádřenými neurologickými a psychomotorickými poruchami.

V průběhu druhého a třetího trimestru ohrožuje plod špatná kompenzace diabetu vznikem neurologického postižení, které se může klinicky plně manifestovat až v době vzdálené od porodu. Špatně kompenzovaný diabetes matky ohrožuje plod vznikem diabetické fetopatie. Podle literárních údajů je diabetická fetopatie v různé míře přítomna téměř u všech novorozenců matek s preexistujícícm DM i u řady žen s GDM. Plně vyjádřená diabetická fetopatie zahrnuje jak makrosomii, tak i obávanou funkční nezralost plodu. Makrosomie plodu s makrosomií orgánů, poporodní hypoglykemie plodu, polycytemie, tendence k hypokalcemii a ke křečím, dechové potíže novorozence i těžká a protrahovaná hyperbilirubinemie jsou možnými atributy diabetické fetopatie [1, 4]. Život plodu může být již těsně po porodu ohrožen maligní arytmií v důsledku makrosomie srdce. Poslední čtyři týdny gravidity navíc představují vysoké riziko intrauterinní smrti plodu v důsledku změn placenty a s ní spojeného rizika asfyxie plodu. Závěru gravidity žen s diabetem je proto věnována zvýšená pozornost gynekologů a porodníků. Jsou-li přítomny komplikace preexistujícího diabetu nebo hypertenze či preeklampsie, je snahou porodníků ukončit graviditu dříve. Nejčastěji bývá porod umístěn do období 38. týdne gravidity [4, 7]. Stupeň nezralosti novorozence vnáší rizika do jeho dalšího života. Děti diabetických matek mají vysoké riziko obezity již v dětství, v dospělosti pak vysoké riziko diabetu a hypertenze.

Fertilita žen s DM 2. typu trpících syndromem polycystických ovarií (SPO) je snížena. SPO postihuje v průměru 5–10 % žen a až 80 % z nich je obézních. Asi 20 % žen má poruchu glukózové tolerance či DM 2. typu již ve věku do 30 let, ve vyšším věku je prevalence DM 2 až 40 %. SPO jasně koreluje s hyperandrogenemií a hyperinzulinemií. Je pravděpodobné, že metabolický syndrom X a syndrom polycystických ovarií jsou si velmi blízké a možná se jedná i o totožná onemocnění. Všechny pacientky by měly být léčeny dietou s cílem redukce hmotnosti. Přítomnost sterility a anovulačních cyklů souvisí s BMI. Plodnost je optimální při normální tělesné hmotnosti, klesá již v pásmu nadváhy a v pásmu obezity je výrazně snížena. Klinicky významná je souvislost hyperinzulinemie a neplodnosti. Redukce hmotnosti, snížení inzulinové rezistence a normalizace glykemie a hladiny lipidů při dietním opatření a přidané léčbě inzulinovými senzitizéry (největší zkušenosti jsou s metforminem, menší s glitazony) fertilitu zvyšují. V praxi se však často na výsledek této léčby nečeká, a pacientky pak zbytečně podstupují hormonální léčbu, stimulační léčbu nebo metody umělého oplodnění. V programu arteficiální reprodukce je navíc přítomna i kortikoterapie, která metabolické poměry (inzulinovou rezistenci, hladinu glukózy a lipidů) i obezitu pacientky zhoršuje [10, 12].

Léčba GDM vychází z režimových opatření (dieta a pohyb) a z edukačního programu [1, 3, 5]. Cílem léčby GDM je dosažení glykemie před jídly do hodnoty 5,3 mmol/l a postprandiálně do 7,2 mmol/l. Pacientkám se doporučuje dodržování diabetické diety s obsahem 275–325 g sacharidů, při obezitě pacientky dieta mírně hypokalorická s monitorováním ketolátek v moči. Ideální je přírůstek hmotnosti v průběhu gravidity 10–12 kg. Pohybový program je v souladu se stupněm gravidity, vhodné je aerobní cvičení (např. chůze či gymnastika s míčem). Edukační program včetně spolehlivého selfmonitoringu provází pacientku graviditou. Pro řadu pacientek znamená léčba GDM výraznou změnu životního stylu, výhodou je motivace a aktivní spolupráce pacientek i časové ohraničení léčebného režimu. Tři čtvrtiny pacientek dosáhnou parametrů kompenzace GDM jen režimovým opatřením. Samozřejmostí je i diagnostika a léčba přidružených komplikací i dalších onemocnění pacientky [2].

Lékem volby v těhotenství zůstává i nadále inzulin.
Indikací k zahájení léčby inzulinem u GDM je opakované překročení stanovené nejvyšší hranice glykemie před jídlem a po jídle, akcelerace růstu plodu, hypotrofický plod (intrauterinní růstová retardace – IUGR) a opakovaný nález ketolátek v moči, který nevymizel po úpravě dietního režimu. Z důvodu flexibility léčby jsou vhodné intenzifikované inzulinové režimy, použití rychlých analog inzulinu umožnilo aplikovat inzulin v krátkém časovém intervalu před hlavními jídly. Pro GDM je charakteristické snadné zvýšení glykemie po jídle, a proto je nejčastějším typem inzulinové terapie aplikace rychle působícího HM inzulinu nebo rychlých analog inzulinu před hlavními jídly. U pacientek se vzestupem ranní lačné glykemie doplňujeme rychle působící inzuliny o HM inzulin s prodlouženým účinkem, který je aplikován před spaním. Léčbu inzulinem zahajujeme nízkou dávkou (většinou 3–4 IU v jednotlivých dávkách) a jednotlivé dávky jsou následně titrovány podle aktuálních glykemií pacientky. Léčba inzulinem, pokud je při GDM zahájena, provází pacientku až do porodu.

V posledních letech se v léčbě GDM ve světě objevila i terapie perorálními antidiabetiky (PAD). Na základě doporučení Evropské sítě teratologických informačních služeb (European Network of Teratology Information Services; ENTIS) se lze orientovat při úvahách o expozici lékům během gravidity. Léčba PAD u GDM se stala reálnou ve světě jako protiváha léčby inzulinem, ve všech případech ale nejsou PAD indikována v období organogeneze, ale až v posledním trimestru. GDM bývá diagnostikován až ve druhé polovině gravidity, a nelze tedy vyloučit, že v budoucnu budou některá PAD konkurovat inzulinoterapii. Zkušenosti celosvětově jsou ale stále sporadické a také v ČR je inzulin u GDM označován jako lék první volby [1, 6].

Metformin je kromě léčby DM 2. typu užíván i při terapii syndromu polycystických ovarií. Metformin přechází přes fetoplacentární bariéru a v pupečníkové krvi dosahuje stejné hladiny jako v krvi matky. Klinické studie podezření z teratogenního působení této látky nepotvrdily (Coetzee a kol., 1985, Langer a kol., 1999, Hughese a Rowanová, 2006, Ekpebegha a kol., 2007, Rowanová, 2007). Studie Hellmutha a kol. z roku 2000 zaznamenala vyšší výskyt preeklampsie a perinatální mortality. Při léčení metabolického syndromu metforminem nebyl vyšší výskyt malformací plodu pozorován, vyšší riziko vrozených vývojových vad je přisuzováno špatné kompenzaci metabolické poruchy matky více než působení metforminu.

Deriváty sulfonylurey (SU) první generace byly spojovány s vyšším rizikem vrozených vývojových vad a v současné době již nejsou v ČR registrovány. Z preparátů druhé generace SU jsou informace o glibenklamidu/glyburidu, který přechází přes placentu v menším množství než ostatní preparáty této skupiny. Pokud by v budoucnu bylo uvažováno o léčbě SU u GDM v druhé polovině gravidity, pak by mohl být nejvhodnějším preparátem glyburid právě z důvodu nejmenšího přechodu přes fetoplacentární bariéru. Při léčbě glyburidem bylo pozorováno méně asymptomatických hypoglykemií v porovnání s léčbou inzulinem. Kolem porodu však může být glyburid příčinou hypoglykemie novorozence, riziko makrosomie plodu je srovnatelné s rizikem při léčbě inzulinem. V současné době není dostatek informací o ostatních preparátech.

Porod bývá umístěn do období 38.–40. týdne gravidity, o termínu porodu i o způsobu jeho vedení rozhoduje gynekolog-porodník [11]. Okamžikem porodu pacientky s GDM léčba inzulinem končí. Pokud je nezbytné v inzulinoterapii pokračovat i po porodu, je nutné upřesnit typ diabetu. Po porodu by měly pacientky s GDM dodržovat racionální typ stravování, kontrola oGTT se provádí za 3–6 měsíců od porodu. Riziko vzniku diabetu dosahuje v dalších 20 letech u žen s GDM až 40 % a pacientky by měly být sledovány v intervalu 1 až 3 let, individuální přístup intervalu kontrol závisí mj. i na tíži metabolické poruchy v graviditě, na době jejího vzniku, léčbě a na přítomnosti dalších rizikových faktorů a onemocnění.