Terapie trifluridinem/tipiracilem ve třetí linii u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem

Souhrn:
Kubala E. Terapie trifluridinem/tipiracilem ve třetí linii u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem. Remedia 2019; 29: 340–344.
Fluoropyrimidiny jsou v současné době páteří léčby metastatického kolorektálního karcinomu (metastatic colorectal cancer, mCRC). Základním problémem současné léčby mCRC je vznik rezistence nádoru na tyto látky. Dosud se nepodařilo prodloužit medián přežití nad 30 měsíců. Trifluridin/tipiracil byl před několika lety schválen pro léčbu pacientů zařazených do třetí linie chemoterapie a pro léčbu rezistentního mCRC. Primárním mechanismem účinku trifluridinu/tipiracilu je inkorporace fosforylovaného trifluridinu na DNA. Tipiracil byl přidán k trifluridinu, aby zabránil jeho rychlému odbourávání v játrech a tak zvýšil jeho biologickou dostupnost v tkáních. Biologické chování trifluridinu/tipiracilu je komplexní a včetně poškození obou vláken DNA blokuje i jejich reparaci. Právě odlišný mechanismus účinku trifluridinu/tipiracilu umožňuje překonání rezistence na fluorouracil. Klinická hodnota trifluridinu/tipiracilu vyplývá z výsledků registrační studie fáze III RECOURSE. Její výsledky byly potvrzeny ve studii TERRA. Kromě základního přínosu prodloužení celkového přežití ve třetí linii léčby mCRC o dva měsíce je důležité potvrzení zachování kvality života pacientů léčených ve třetí linii. Úspěšná monoterapie nabízí možnosti kombinační léčby s dalšími cytostatiky a s biologickou léčbou a přesunutí do časnějších linií léčby. Pozitivní výsledky přináší kombinace s bevacizumabem, klinická sledování C‑TASK FORCE a TASCO‑1 katapultovala trifluridin/tipiracil do první linie léčby v připravované studii. Uskutečnily se nebo probíhají studie fáze I s kombinacemi s irinotekanem (APOLLON) nebo oxaliplatinou, s imunoterapií anti‑PD‑1 protilátkami a s dalšími látkami. Plán klinického vývoje trifluridinu/tipiracilu je vysoce aktivní a pro budoucnost velmi slibný.

Summary:
Kubala E. Therapy with trifluridine/tipiracil in the third line in patients with metastatic colorectal cancer. Remedia 2019; 29: 340–344.
Fluoropyrimidines are currently the backbone of metastatic colorectal cancer (mCRC) therapy. The underlying problem of current mCRC treatment is the emergence of tumor resistance to these agents. So far, the median overal survival has not exceed 30 months. Trifluridine/tipiracil was approved for the treatment of third‑line chemotherapy and resistant mCRC treatment a few years ago. The primary mechanism of action of trifluridine/tipiracil is the incorporation of phosphorylated trifluridine into DNA. Tipiracil was added to trifluridine to prevent its rapid degradation in the liver and thus increase its bioavailability in the tissues. The biological behavior of trifluridine/tipiracil is complex and, including damage to both DNA strands, the combination also blocks their repair. It is the different mechanism of action of trifluridine/tipiracil that makes it possible to overcome fluorouracil resistance. The clinical value of trifluridine/tipiracil is evident from the phase III registration study RECOURSE. Its results were confirmed in the TERRA study. In addition to the primary benefit of prolongation of overall survival in the third line of mCRC treatment by 2 months, the confirmation of maintaining the quality of life in patients with third‑line treatment is important. Successful monotherapy offers the possibility of combination therapy with other cytostatics and biological treatments and shifts to earlier treatment lines. Successful combination with bevacizumab in C‑TASK FORCE and TASCO‑1 studies catapulted trifluridine/tipiracil to the first line of treatment in the upcoming study. Phase 1 studies have been in progress, combining it with irinotecan (APOLLON) or oxaliplatin, anti‑PD‑1 antibody immunotherapy and other agents. The clinical development schedule of trifluridine/tipiracil is highly active and very promising for the future.

Key words: trifluridine/tipiracil, metastatic colorectal cancer , monotherapy, combination therapy, treatment predictors.

Úvod

Trifluridin/tipiracil se během několika let stal standardní součástí léčby metastatického kolorektálního karcinomu (metastatic colorectal cancer, mCRC). Je používán ve třetí linii léčby u pacientů, u nichž selhala předchozí terapie. Své místo v léčbě mCRC získal na základě registrační multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studie fáze III ­RECOURSE (Refractory Colorectal Cancer Study), která měla potvrdit předchozí výsledky [1]. Trifluridin/tipiracil je perorálně podávaná nová antimetabolitová kombinace analoga nukleové kyseliny na bázi tymidinu (trifluridin) a inhibitoru tymidin fosforylázy (tipiracil hydrochlorid). Trifluridin je aktivní cytotoxická složka TAS 102. Byl syntetizován již v roce 1964 a byla prokázána jeho účinnost po vzniku rezistence na 5 fluorouracil (5 FU) na tkáňových kulturách. Molekula byla velmi rychle degradována v játrech tymidin fosforylázou, a aby byla léčba dostatečně účinná, vyžadovala vysokou dávku, což způsobovalo vysokou toxicitu. Nakonec muselo být od zkoušení upuštěno [2,3]. Blokádou enzymu tymidin fosforylázy v jaterních buňkách pomocí tipiracilu se podařilo najít cestu zpět pro tento antimetabolit v léčbě kolorektálního karcinomu [4].

Je známo, že léčba mCRC v současné době stagnuje, medián přežití se stále pohybuje kolem 30 měsíců [5,6]. Filozofie terapie se však mění. Hledají se nové prediktivní markery pro inovativní přístup na bázi biologické léčby, přesto základním kamenem zůstávají fluoropyrimidiny [7]. Takové sloučeniny působí primárně jako inhibitory tymidylát syntetázy, enzymu omezujícího rychlost syntézy pyrimidinových nukleotidů [5]. Fluorouracil byl kombinován s kyselinou folinovou (také známou jako leukovorin) a s irinotekanem (FOLFIRI) nebo s oxaliplatinou (FOLFOX) nebo v tripletu FOLFOXIRI. Chemoterapie je kombinována podle přítomnosti mutace genů RAS a BRAF a podle stranové lokalizace s inhibitory vaskulárního endotelového růstového faktoru (VEGF) nebo s receptory pro epidermální růstový faktor (EGFR). Položme si tři základní otázky a pokusme se na ně najít odpovědi: 1. Je trifluridin/tipiracil inovativní molekulou v léčbě mCRC a co predikuje jeho účinek? 2. Potvrdila se očekávání jeho léčebného účinku? 3. Co očekáváme od kombinované léčby trifluridinem/tipiracilem s jinými cytotoxickými látkami a s biologickou léčbou nebo s imunoterapií?

Je trifluridin/tipiracil inovativní molekulou v léčbě mCRC?

Trifluridin/tipiracil je perorální lék, který se skládá z kombinace dvou látek. Aktivní cytotoxická složka trifluridin je analogem nukleové kyseliny tymidinu. Jeho jednotlivé metabolity ovlivňují různé funkce nádorové buňky. Monofosfátová forma inhibuje tymidilát syntetázu a jeho trifosfátová forma je začleněna do DNA, přičemž toto začlenění má za následek dysfunkci buněčné DNA a vede k usmrcení nádorové buňky [8]. Tipiracil hydrochlorid je silný inhibitor tymidin fosforylázy, která velmi rychle odbourává trifluridin až na neúčinnou koncentraci v jaterním parenchymu. Zabránění rychlé degradaci trifluridinu v jaterních buňkách je nezbytné pro udržení adekvátních plazmatických koncentrací účinné látky v organismu [4]. Proč došlo k opětovnému zkoumání této molekuly, když byla dříve vyřazena pro toxicitu? Byly to především výsledky preklinických studií na xenograftech u myší, které prokázaly, že TAS 102 (trifluridin) má protinádorovou aktivitu proti buněčným liniím, které jsou rezistentní na fluorouracil [9,10]. V tomto smyslu byl prokázán odlišný mechanismus proti 5 FU. Další analýzy se soustředily na hledání optimální délky léčby a dávkovacího schématu. Tím, že byl zablokován mechanismus rychlého odbourávání trifluridinu pomocí tipiracilu, bylo dosaženo dostatečné koncentrace účinné látky v krvi, a bylo tak docíleno vysokého cytotoxického účinku s akceptovatelnou toxicitou.

Mechanismus opravy DNA po zabudování trifluridinu je stále nejasný. Předchozí zprávy z preklinického zkoušení ukázaly, že začlenění trifluridinu vyvolává jednovláknové zlomy DNA následované dvojvláknovými zlomy během fáze G2/M buněčného cyklu. Proti tomu 5 FU zastavuje buněčný cyklus v G1/S fázi v nádorových buněčných liniích [11]. Předpokládá se, že protinádorová činnost trifluridinu je vyvolána primárně aktivací zlomů v obou vláknech DNA, čímž je zajištěna vyšší účinnost u pacientů s 5 FU refrakterním mCRC. Oprava počátečního poškození DNA je primárně zajištěna homologní rekombinací, která je spuštěna postižením obou vláken DNA. Odezva na poškození DNA je zprostředkována pomocí ataxie teleangiektazie mutovanou (ATM) serin/threo­nin kinázou. Kináza ATM následně fosforyluje klíčové geny homologní rekombinace [12‒15]. Aby mohlo dojít ke správnému opravení DNA, musí být buněčný cyklus pozastaven. Zde hrají klíčovou úlohu kontrolní body buněčného cyklu. Kináza ATM a s ní související protein Rad3 (ATR) jsou známy jako hlavní aktivátory kontrolních bodů buněčného cyklu. Pomocí ATR a kinázy ATM jsou zprostředkovány fosforylace ATR checkpoint kinázy 1 (Chk1) a ATM checkpoint kinázy 2 (Chk2), které potlačí aktivitu cyklin dependentních kináz, jež řídí buněčný cyklus. Trifluridin poškodí DNA, vyvolá reakci vedoucí k její opravě, tím druhotně zastaví buněčný cyklus. Ve studii bylo testováno, zda genetické polymorfismy v průběhu homologní rekombinace (HR) a patologicky změněné kontrolní body buněčného cyklu pro opravu DNA jsou spojeny s výsledky léčby u pacientů s refrakterním mCRC léčených TAS 102.

Mononukleotidové polymorfismy genů, které se podílejí na homologní rekombinaci, jako je ATM a XRCC3, by mohly být prediktivními a prognostickými markery u mCRC léčeného TAS 102. Pacienti s touto léčbou, kteří nesli jakoukoliv alelu G v polymorfismu ATM rs609429, měli významně delší celkové přežití (overall survival, OS) než u C/C varianty (8,7 měsíce vs. 4,4 měsíce; poměr rizik [HR] 0,37; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,14–0,99; p = 0,022), ne však u přežití bez progrese (progression free survival, PFS). Také bylo prokázáno, že přítomnost jakékoliv alely A v polymorfismu XRCC3 rs861539 je spojena s významně delším PFS (3,8 měsíce vs. 2,3 měsíce; HR 0,44; 95% CI 0,21–0,92; p = 0,024) a OS (15,6 měsíce vs. 6,3 měsíce; HR 0,25; 95% CI 0,08–0,79; p = 0,012) než u varianty G/G u pacientů léčených trifluridinem [16]. Mnoho nukleosidových analog je vynikajícím radiosenzitizérem; 5 fluorouracil je používán v kombinaci s radioterapií při léčbě pacientů s karcinomem konečníku. TAS 102 byl zkoumán kvůli možnému radiosenzitizujícímu účinku [17] a bylo prokázáno, že trifluridin brzdí opravu poškození DNA, které vyvolala radiace, a že tipiracil hydrochlorid neměl žádný vliv na účinek TAS 102 u radioterapie.

Pro zlepšení výsledků léčby jsou důležité prediktivní faktory, které pomohou vybrat správnou skupinu pacientů pro podávanou látku. Jejich stanovení bylo cílem celé řady analýz různých studií. Většina výsledků však pochází z retrospektivních analýz. Jako nejvýznamnější prediktivní faktory byly vyselektovány stav mutace KRAS, výkonnostní stav podle Eastern Cooperative Oncology Group (performance status, PS ECOG), délka doby do progrese v předchozí léčbě, počet metastatických ložisek. Jako nezávislé prediktory OS se ukázaly stav mutace KRAS u nádoru, dobrý výkonnostní stav (PS 0 nebo PS 1) a normální sérové koncentrace laktátdehydrogenázy a alkalické fosfatázy. Všechny tyto faktory pozitivně korelovaly s delším OS. Pacienti s tumorem KRAS divokého typu měli delší medián OS než pacienti s mutovanou formou KRAS (6,9 měsíce vs. 4,9 měsíce) a medián OS u osob s výkonnostním stavem PS 0–1 byl delší než u pacientů s výkonnostním stavem PS 2 (5,9 měsíce vs. 3,2 měsíce) [18]. V metaanalýze zahrnující data 1 318 pacientů ze tří studií s trifluridinem/tipiracilem bylo OS významně delší než ve studii uvedené výše, bez ohledu na stav mutace KRAS. Kromě toho léčebná odpověď nebyla ovlivněna počtem metastatických ložisek (1, 2 nebo více) [19]. Rovněž v analýze podskupin pacientů, kteří se účastnili studie RECOURSE, nekorelovaly OS ani PFS se stavem KRAS, s věkem a etnicitou pacientů [20]. Stav výkonnosti (PS 0 nebo 1), počet metastatických ložisek (1 nebo 2) a doba, která uplynula od diagnózy první metastázy (18 měsíců nebo déle), byly identifikovány jako prognostické faktory ve studii RECOURSE. Žádný z nich nebyl identifikován jako prediktor terapeutické odpovědi [1].

Jako vhodný prediktor úspěšné terapie se z laboratorních parametrů jeví neutropenie indukovaná léčbou trifluridinem/tipiracilem. Neutropenie stupně ≥ 2 (absolutní počet neutrofilů < 1 500/mm³), která se objevila u pacientů po jednom měsíci léčby trifluridinem/tipiracilem, znamenala prodloužení mediánu PFS (3,0 měsíce vs. 2,4 měsíce) a OS (14,0 měsíce vs. 5,6 měsíce) proti pacientům bez neutropenie. Společně s vysokou koncentrací karcinoembryonálního antigenu byla tedy doložena jako pozitivní prediktivní faktor účinnosti léčby [21]. Výsledky byly potvrzeny další studií, kde neutropenie stupně 3‒4 po jednom měsíci léčby byla spojena s lepším mediánem PFS než její nižší stupně (4,3 měsíce vs. 2,0 měsíce). Navíc u pacientů s neutropenií stupně 3 nebo 4 byl během prvního cyklu terapie trifluridinem/tipiracilem prokázán významně vyšší počet objektivních léčebných odpovědí (72,2 %) než u nemocných s neutropenií stupně 0‒2 (72,2 % vs. 30,9 %) [22].

Potvrdila se očekávání léčebného účinku trifluridinu/tipiracilu?

Trifluridin/tipiracil byl schválen jako léčba třetí linie pro dospělé pacienty s mCRC refrakterním na předchozí léčbu 5 FU, bevacizumabem, irinotekanem, anti VEGF a na anti EGFR terapii. Dávka trifluridinu/tipiracilu 35 mg/m² dvakrát denně byla doporučena na základě výsledků studie fáze I, jež zahrnovala pacienty z Japonska a ze Spojených států amerických [23]. Rovněž bylo stanoveno léčebné schéma podávání TAS 102 ‒ ve 28denním cyklu byl trifluridin/tipiracil podáván prvních pět dnů, následovala dvoudenní přestávka a poté dalších pět dnů užívání. Tato léčba byla ověřena ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii fáze II zahrnující 169 japonských pacientů s mCRC refrakterním na 5 FU, irinotekan a oxaliplatinu [24]. Průměrné OS bylo 9,0 měsíce ve skupině s trifluridinem/tipiracilem a 6,6 měsíce ve skupině s placebem (HR 0,56; p = 0,001).

Na základě pozitivních výsledků studie fáze II byla koncipována multicentrická randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III RECOURSE (Refractory Colorectal Cancer Study), která měla potvrdit předchozí výsledky [1]. Pacienti, kteří byli zařazeni do studie, museli splňovat základní podmínky jako věk nad 18 let, odpovídající funkci kostní dřeně, jaterní a ledvinové funkce a výkonnostní stav dle škály ECOG 0‒1. Museli mít potvrzený pokročilý metastazující adenokarcinom tlustého střeva nebo konečníku a řádně vyšetřený mutační stav KRAS. U nemocných byl dále stanoven požadavek na předléčenost fluoropyrimidinem, oxaliplatinou, irinotekanem, bevacizumabem a u nemocných s nádorem divokého typu KRAS cetuximabem nebo panitumumabem. Primárním cílovým ukazatelem studie bylo OS definované jako čas od randomizace až po smrt z jakékoliv příčiny. Sekundární cílové ukazatele zahrnovaly PFS (čas od randomizace až do první radiologicky potvrzené progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoliv příčiny), míru objektivních odpovědí (objective response rate, ORR; počet kompletních a parciálních odpovědí, CR + PR), rychlost navození kontroly nemoci (podíl pacientů s nejlepší odpovědí CR, PR a stabilizací onemocnění, která byla navozena nejméně šest týdnů po randomizaci) a bezpečnost. Medián OS dosáhl 7,1 měsíce (95% CI 6,5‒7,8) ve skupině pacientů léčených TAS 102 a 5,3 měsíce (95% CI 4,6‒6,0) ve skupině pacientů s placebem (HR 0,68; 95% CI 0,58‒0,81; p < 0,001). Léčba trifluridinem/tipiracilem vedla k 32% redukci rizika úmrtí proti léčbě s placebem.

Celkové doby přežití v délce jednoho roku dosáhlo 27 % pacientů léčených trifluridinem/tipiracilem a 18 % pacientů ze skupiny s placebem. Medián PFS u pacientů s trifluridinem/tipiracilem dosáhl 2,0 měsíce (95% CI 1,9‒2,1) a 1,7 měsíce (95% CI 1,7‒1,8) ve skupině s placebem (HR 0,48; 95% CI 0,41‒0,57; p < 0,001). Terapie trifluridinem/tipiracilem vedla k 52% redukci rizika progrese onemocnění oproti léčbě s placebem. Výsledky léčby s trifluridinem/tipiracilem jak u OS, tak u PFS byly pozorovány bez rozdílu ve všech předem určených podskupinách. Tyto výsledky byly dále potvrzeny analýzou podskupin pacientů léčených trifluridinem/tipiracilem v USA, Japonsku a Španělsku, ve které medián OS dosáhl 6,5‒7,8 měsíce oproti 4,3–6,7 měsíce u pacientů léčených placebem. Medián PFS dosáhl 2,0–2,8 měsíce oproti placebu, kde představoval 1,7–1,8 měsíce [19,25]. Celkový počet ORR (CR a PR) byl 1,6 % u trifluridinu/tipiracilu (osm pacientů dosáhlo PR) a 0,4 % u placeba (p = 0,29). Kontroly nemoci (CR, PR a stabilizace onemocnění stanovená nejméně šest týdnů po randomizaci) bylo dosaženo u 221 pacientů (44 %) ve skupině s trifluridinem/tipiracilem a u 42 pacientů (16 %) ve skupině s placebem (p < 0,001). Velmi důležitým výsledkem studie je oddálení poklesu výkonnostního stavu nemocných léčených trifluridinem/tipiracilem a optimální podpůrnou terapií v porovnání s optimální podpůrnou terapií s placebem. Průměrná doba poklesu PS 0‒1 na PS 2 činila 5,7 měsíce ve skupině s trifluridinem/tipiracilem oproti 4,0 měsíce ve skupině léčených placebem (HR 0,66; 95% CI 0,56‒0,78; p < 0,001). Počet pacientů, kteří dostávali další systémovou terapii po účasti v klinickém hodnocení, byl mezi těmito dvěma skupinami vyvážený a pohyboval se v obou kolem 42 %.

Výskyt nežádoucích účinků při léčbě trifluridinem/tipiracilem byl mnohem vyšší oproti placebu. Celkově se nežádoucí účinky stupně ≥ 3 vyskytovaly častěji u skupiny s trifluridinem/tipiracilem (69 % pacientů) ve srovnání s placebem (52 % pacientů). Při hodnocení nemocných, kteří dostali alespoň dva cykly léčby, došlo u 53 % z nich ke zpoždění dalšího cyklu o čtyři dny a u poloviny z nich došlo k odložení o osm dní. U 73 pacientů (14 %) léčených trifluridinem/tipiracilem byly redukovány dávky. U 53 pacientů (10 %) byla redukována jedna dávka, u 18 (3 %) došlo k redukci dvakrát a u dvou pacientů (< 1 %) dokonce ke třem snížením. Nežádoucí účinky vedly k ukončení léčby u 4 % pacientů užívajících trifluridin/tipiracil a u 2 % pacientů, kteří dostávali placebo.

V randomizované, dvojitě zaslepené studii fáze III TERRA byli pacienti s mCRC dříve léčení alespoň dvěma liniemi systémové terapie pro mCRC randomizováni v poměru 2 : 1 buď do skupiny s trifluridinem/tipiracilem, nebo do skupiny s placebem. Studie potvrdila účinnost trifluridinu/tipiracilu v asijské populaci. Medián OS v rameni s trifluridinem/tipiracilem byl významně delší než ve skupině s placebem (7,8 měsíce vs. 7,1 měsíce). Kromě toho nemocní léčení trifluridinem/tipiracilem měli statisticky významně nižší riziko mortality oproti skupině léčené placebem [26].

Co očekáváme od léčby trifluridinem/tipiracilem kombinované s jinými cytotoxickými látkami a s biologickou terapií nebo imunoterapií?

Trifluridin/tipiracil má u pacientů s kolorektálním karcinomem velký léčebný potenciál, který mu dává konstrukce jeho molekuly. Je aktivní tam, kde selhala léčba fluoropyrimidiny. Mechanismus účinku trifluridinu/tipiracilu je odlišný od 5 FU, jak ukázaly různé studie [27]. V několika sledováních bylo prokázáno, že aktivita 5 FU souvisí s inhibicí tymidilát syntetázy, ale ne s její inkorporací do RNA nebo DNA. Ačkoliv trifluridin/tipiracil jen přechodně inhibuje tymidilát syntetázu, jeho protinádorová aktivita je jednoznačně spojena s jeho začleněním do DNA a s jejím trvalým poškozením. Není dosud jasné, zda má také angiogenní účinky, které by přispívaly k účinnosti léčby. Současné hledání účinnější terapie vede k vytváření kombinované léčby, jejímž cílem je pokrýt a zablokovat co nejvíce mechanismů vedoucích k nádorové proliferaci. Trifluridin/tipiracil je vynikajícím kandidátem pro kombinaci s jinými cytotoxickými látkami. Ve studiích in vitro byly zkoumány kombinace s oxaliplatinou nebo s irinotekanem [28,29], z nichž máme zatím k dispozici pouze výsledky hodnocení fáze I.

TAS 102 prokázal, že je vhodný ke kombinaci s anti VEGF protilátkami jako bevacizumab. Nedávno byly popsány první slibné výsledky studie C TASK FORCE [30], v níž byla sledována účinnost TAS 102 v dávce 35 mg/m² 2× denně p.o. podávané 1.‒5. den a 8.‒12. den v kombinaci s bevacizumabem v dávce 5 mg/kg 1. a 15. den i.v. (vše 1× za čtyři týdny). Tato kombinace prokázala významný protinádorový účinek s akceptovatelnou toxicitou v léčbě mCRC. Medián PFS dosáhl 5,6 měsíce (ve studii RECOURSE činil medián PFS 2,0 měsíce [1], ve studii CORRECT s regorafenibem 1,9 měsíce [31]). Ještě přesvědčivější byly výsledky u OS, kdy medián dosáhl 11,2 měsíce (studie RECOURSE 7,1 měsíce, studie CORRECT 6,4 měsíce). Výsledek je srovnatelný se studiemi ve druhé linii léčby mCRC za použití dubletů (FOLFOX nebo FOLFIRI) v kombinaci s anti VEGF a VEGFR protilátkami bevacizumabem, afliberceptem, ramucirumabem a s anti EGFR terapií. Ve třetí linii, v níž byla použita kombinace trifluridin/tipiracil a bevacizumab, byla porovnána účinnost anti EGFR protilátek panitumumabu a cetuximabu. ­ASPECCT byla randomizovaná, otevřená studie fáze III [32], v níž medián OS dosáhl u obou protilátek téměř stejných výsledků ‒ u panitumumabu 10,4 měsíce a u cetuximabu 10,0 měsíce. Ačkoliv tato studie byla koncipována pro porovnání uvedených látek, výsledky PFS a OS jsou obdobné jako ve studii C TASK FORCE.

Mezinárodní randomizovaná studie fáze II TASCO 1 porovnávala účinnost trifluridinu/tipiracilu v kombinaci s bevacizumabem a se současnou standardní terapií kapecitabinem a bevacizumabem u pacientů s neléčeným mCRC, kteří nejsou vhodní k intenzivní terapii v první léčebné linii [33]. Primárním cílovým ukazatelem byla PFS. Do studie bylo zařazeno 154 pacientů, kteří byli randomizováni v poměru 1 : 1. Dávkování v obou ramenech bylo standardní. Medián PFS dosáhl 9,2 měsíce ve skupině s trifluridinem/tipiracilem a 7,8 měsíce ve skupině s kapecitabinem (HR 0,71; 95% CI 0,48‒1,06). Předběžné výsledky OS prokázaly větší prospěch z léčby trifluridinem/tipiracilem (18,0 měsíce) oproti kontrolní skupině (16,2 měsíce; HR 0,56; 95% CI 0,32‒0,98). Toxicita byla významnější u trifluridinu/tipiracilu, přičemž z nežádoucích účinků stupně ≥ 3 byly u kombinace s trifluridinem/tipiracilem častěji zaznamenány neutropenie (46,8 % vs. 5,2 %), anémie (10,4 % vs. 0 %) a hypertenze (13 % vs. 5,3 %). Naopak u kontrolního kapecitabinu byl častěji zaznamenán výskyt syndromu palmoplantární erytrodysestezie (0 % vs. 11,8 %) a průjmu (1,3 % vs. 7,9 %). Závažné příhody febrilní neutropenie byly hlášeny shodně v obou skupinách a dosáhly výskytu 3,9 %. Slibné výsledky kombinace trifluridinu/tipiracilu a bevacizumabu pozorované ve studii C TASK FORCE a potvrzené ve studii fáze II TASCO 1 u pacientů s mCRC v první linii léčby vedly k přípravě globální konfirmační studie, která by tyto závěry potvrdila.

Kombinace s anti EGFR protilátkami cetuximabem a panitumumabem je další možností využití potenciálu trifluridinu/tipiracilu. Ve studii fáze I APOLLON [34] byla stanovena optimální dávka panitumumabu a také toxicita léčby. Ze sedmi pacientů zařazených do studie dosáhli tři parciální odpovědi a tři stabilizace onemocnění. Výsledky jsou příslibem pro další studii fáze II, u níž aktuálně probíhá zařazování plánovaných 46 nemocných.

Imunoterapie je zatím v případě mCRC vhodná jen u malé podskupiny pacientů s vysokou mikrosatelitovou nestabilitou, ostatní karcinomy s mikrosatelitovou stabilitou (MSS) se chovají jako studené nádory. Kombinační chemoterapie by mohla zvýšit množství neoantigenů, a tím dosáhnout významných léčebných výsledků. Zatím byla zahájena multicentrická jednoramenná bezpečnostní studie fáze II, která má posoudit bezpečnost a účinnost trifluridinu/tipiracilu v kombinaci s anti PD 1 protilátkou nivolumabem u pacientů s MSS refrakterním mCRC. Studie je v současné době aktivní (NCT02860546). Primárními cílovými ukazateli jsou celkový počet imunitních odpovědí (irORR) a bezpečnost (PFS, OS).

Závěr

Trifluridin/tipiracil je nadále inovativní molekulou v léčbě mCRC, přestože jeho historie začala před 60 lety. Jeho potenciál spočívá v možnosti léčby nádorů, u nichž se vytvořila rezistence na 5 FU. Zatím máme výsledky z použití ve třetí léčebné linii, kde jednoznačně prodloužil PFS a OS při únosné toxicitě. Jeho podání nesnížilo výrazně kvalitu života nemocných. Postupně je odhalován jeho komplexní protinádorový účinek, který povede ke kombinaci s dalšími cytostatiky a s protilátkami anti VEGF a anti EGFR. Ukazuje se, že by mohl být prospěšný v navození transformace MSS kolorektálního karcinomu ze studeného nádoru v horký, a tím by se stal vhodným pro imunoterapii. Potenciál trifluridinu/tipiracilu, jak je ukázáno v uvedených studiích, jej směruje do vyšších linií léčby ‒ jak metastazujícího kolorektálního karcinomu, tak jiných nádorů gastrointestinálního traktu.