Těžké eozinofilní astma

Souhrn:
Článek pojednává o problematice těžkého eozinofilního astmatu a jeho postavení v diagnostice, fenotypizaci a léčbě. Většina pacientů s astmatem dnes může být poměrně snadno léčena díky dostupnosti vysoce efektivní terapie. Ukazuje se, že přibližně 5 % astmatiků trpí takovou formou onemocnění, u níž tato léčba selhává. Astma pak označujeme jako těžké, někdy také jako tzv. na terapii rezistentní. Sku-tečná praxe je však jiná ‒ víme, že více než polovina astmatiků má potíže a asi jedna třetina potíže těžké. Proto je důležité odlišovat skutečné těžké rezistentní astma od astmatu obtížně léčitelného, na němž se podílejí rovněž jiné faktory (problematika chybné inhalační techniky, nepoznané komorbidity, trvající abúzus cigaret ad.).

Summary:
The article reviews the issue of severe eosinophilic asthma and its status in diagnostics, phenotyping, and treatment. Most patients with asthma can be treated quite easily with available effective therapy. It has been shown that approximately 5% of asthma patients suffer from a disease type for which this treatment fails. As a result, such asthma is described as severe, sometimes as treatment resistant asthma as well. However, common practice shows otherwise – we know that more than half asthma patients experience difficulty, and around one third severe problems. Therefore, it is important to discern between true severe resistant asthma and asthma that is diffi-cult to treat which is influenced by other factors as well (improper inhalation technique, unrecognized comorbidities, concurrent to-bacco abuse, etc.).

Key words: asthma, severe asthma, eosinophilia, asthma diagnostics and treatment.

Úvod

Cíle formulované v dokumentu Globální strategie péče o astma a jeho prevenci se nijak zásadně nemění. Stále je v popředí zájmu dosažení kontroly nad astmatem, tedy omezení výskytu denních a nočních symptomů, minimalizace rizika budoucích exacerbací, fixní obstrukce dýchacích cest a redukce výskytu nežádoucích účinků léčby [1]. Naprostá většina pacientů může dosáhnout kontroly nad astmatem na základě pětistupňové léčby astmatu (obr. 1) dle doporučení Globální iniciativy pro astma (Global Initiative for Asthma, GINA), pokud je správně stanovena diagnóza, dodržena adherence k léčbě a správná inhalační technika a pokud jsou léčeny komorbidity, které mohou zhoršovat příznaky astmatu. Existuje skupina nemocných s těžkým astmatem (někdy zvaným refrakterní astma), kteří i přes adekvátní terapii trpí každodenními příznaky astmatu. Jedná se v zásadě o pacienty, kteří nevykazují dostatečnou odezvu na komplexní léčbu astmatu [2]. U takových nemocných nepostačují kroky 1–4 doporučené léčby dle GINA ke kontrole nad astmatem. Takové astma vyžaduje speciální přístup ve vyšetřování a terapii, jež probíhají ideálně v ambulanci centra pro těžké astma nebo alespoň ve spolupráci s ním.

Definice fenotypů

Podle českých doporučených postupů pro diagnostiku a léčbu astmatu rozeznáváme tři základní fenotypy astmatu v závislosti na přítomnosti či nepřítomnosti klinicky významné alergie a na typu endobronchiálního zánětu. Jedná se o eozinofilní alergické astma, eozinofilní nealergické astma a non‑eozinofilní nealergické astma. Těžké eozinofilní astma je tedy charakterizováno fenotypem a tíží astmatu. Jedná se o astma, nad nímž nelze dosáhnout plné kontroly navzdory užívání vysoké dávky inhalačních kortikosteroidů a dalších astma kontrolujících léků, s přítomností eozinofilního zánětu v dýchacích cestách (přesná kritéria Evropské respirační společnosti/Americké hrudní společnosti [European Respiratory Society/American Thoracic Society, ERS/ATS] viz tab. 1) [3].

Diagnostika

Správná diagnóza těžkého eozinofilního astmatu spočívá ve dvou fázích. Nejprve je nutné zjistit, zda se opravdu jedná o těžké perzistující astma podle doporučených postupů pro diagnostiku a léčbu obtížně léčitelného asthma bronchiale nebo o těžké astma dle doporučení ERS/ATS, a poté následuje určení konkrétního fenotypu průkazem klinicky významné alergie a typu endobronchiálního zánětu [2].

Diagnóza průduškového astmatu je stanovena na základě typických příznaků, průběhu a výsledků funkčního vyšetření plic s pozitivním bronchomotorickým testem. Typickými příznaky jsou dušnost, kašel, nepříjemné pocity na hrudníku, pískavé dýchání, především ve výdechu, a výskyt těchto symptomů i v noci. Průběh těchto obtíží bývá epizodický s obdobími bez jakýchkoliv příznaků. Obtíže mohou být vázané na konkrétní místo, expozici určité noxe či alergenu nebo na určitou denní dobu. Bronchiální hyperreaktivitu pak prokážeme pozitivním bronchodilatačním testem. V případě, že bronchodilatační test je negativní, ale symptomy odpovídají diagnóze astmatu, provedeme bronchokonstrikční test [5].

Těžké perzistující astma je pak definováno podle kritérií Pracovní skupiny pro těžké astma ERS/ATS, jak je uvedeno v tabulce 1. Dokument obsahuje hlavní kritéria a poté definici špatné kontroly nad astmatem. Ta vychází z předpokladu, že je astma správně diagnostikováno, jsou dodržována režimová opatření, pacient si osvojil správnou inhalační techniku a léky užívá pravidelně, jsou léčeny též komorbidity, které mohou zhoršovat symptomy, a jsou identifikovány a omezeny případné alergeny či noxy pracovního prostředí, jež mohou ovlivňovat astma [4].

Průkaz eozinofilního typu zánětu

Vyšetřování typu endobronchiálního zánětu můžeme rozdělit na invazivní a neinvazivní metody. K invazivním metodám patří bioptické vyšetření sliznice nebo semiinvazivní bronchoalveolární laváž, případně vyšetření indukovaného sputa. Ve sputu svědčí pro eozinofilii podíl eozinofilů v celkové populaci leukocytů v množství 2 % a více. Mezi neinvazivní metody pak řadíme vyšetření vydechovaného vzduchu, a to především stanovení koncentrace oxidu dusnatého a leu­ko­trie­nů [6]. Pro endobronchiální eozinofilii dále může svědčit zvýšená hodnota eozinofilního kationického proteinu (ECP) v periferní krvi a eozinofilie v diferenciálním rozpočtu krevního obrazu [3]. Eozinofilní typ zánětu dokládá též polypózní postižení vedlejších nosních dutin.

Vyšetření vydechovaného vzduchu

Oxid dusnatý (NO) vzniká v dýchacích cestách v epiteliálních buňkách pomocí indukovatelné NO syntázy. Bylo prokázáno, že u pacientů s asthma bronchiale je produkován ve větší míře [7,9]. V dýchacích cestách působí NO na hladké svaly, cévy a bronchy a má relaxační a vazodilatační účinky. Oxid dusnatý rovněž působí na imunitní systém a má protizánětlivý i prozánětlivý efekt. Způsobuje zvýšenou infiltraci dýchacích cest eozinofily a zárověn snižuje jejich apoptózu, zvyšuje permeabilitu cév. Může však také snižovat jejich chemotaxi leukocytů a aktivaci mastocytů [7].

Oxid dusnatý ve vydechovaném vzduchu můžeme měřit chemiluminiscenční reakcí s ozonem nebo pro praxi jednodušší metodou elektrochemické detekce. Pacient při vyšetření vydechuje do přístroje konstantním proudem vzduch dle indikátoru na tomto přístroji. Vysoké hodnoty měření NO ve vydechovaném vzduchu (FeNO > 50 ppb) svědčí pro eozinofilní typ zánětu před léčbou kortikosteroidy a zároveň predikují odpověď na terapii kortikosteroidy. Při léčbě astmatu může kolísání koncentrace FeNO, resp. její nárůst predikovat exacerbace astmatu [7].

Periostin

Periostin je protein extracelulární matrix tvořený epiteliálními buňkami dýchacích cest. Jeho produkce je stimulována interleukiny 4 a 13. V klinických studiích bylo prokázáno, že periostin může být prediktivním markerem eozinofilního typu zánětu dýchacích cest u pacientů s astmatem [10].

Léčba těžkého eozinofilního astmatu

Inhalační kortikosteroidy

Inhalační kortikosteroidy (IKS) jsou stále považovány za lék první volby při léčbě astmatu. Udržují astma pod kontrolou u převážné většiny pacientů [5]. Nemocní s tímto typem astmatu jsou vždy léčeni vysokými dávkami IKS (tab. 2) a často užívají trvale i perorální kortikosteroidy (PKS). Používání fixních kombinací IKS a β2 agonistů s dlouhodobým účinkem je doporučeno. U části nemocných je možné zlepšit kontrolu astmatu zvýšením dávky kortikosteroidů (> 2 mg u IKS, na 40–60 mg prednizolonu u PKS) nebo prováděním pulzní léčby kortikosteroidy (125–500 mg metylprednizolonu zhruba 1× měsíčně) obvykle po dobu šesti měsíců. Pacienti s trvalou perorální kortikoterapií musejí být sledováni s ohledem na časté nežádoucí účinky [2].

Agonisté β₂ receptoru

Pokud není dosaženo kontroly nad astmatem nízkou dávkou IKS, přidáváme do terapie inhalační β2 agonisty, ideálně ve fixní kombinaci s IKS. Bylo prokázáno, že tato kombinace zlepšuje kontrolu nad astmatem, zlepšuje plicní funkce a redukuje počet exacerbací v porovnání s monoterapií [5].

Inhalační β2 agonisté s krátkodobým účinkem (short­‑acting β₂ agonists, SABA) se užívají jako záchranná medikace při zhoršování dušnosti. Není vhodné pravidelné užívání SABA, vzhledem k pozorovanému snížení počtu β2 receptorů (down‑regulace) při pravidelné terapii mohou rovněž zhoršovat refluxní nemoc jícnu. Inhalační β2 agonisté s dlouhodobým účinkem (long‑acting β2 agonists, LABA) ‒ např. formoterol a salbutamol ‒ jsou dle mezinárodních doporučení vhodní v léčbě astmatu pouze v kombinaci s IKS.

Inhalační β2 agonisté s ultradlouhodobým účinkem (ultra‑long‑acting β2 agonists, U‑LABA), mezi něž patří indakaterol, olodaterol a vilanterol, jsou schváleni pro léčbu chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN). Indikaci pro terapii astmatu má pouze vilanterol (v kombinaci s flutikazonem).

Teofyliny

Bronchodilatační účinek je ve srovnání se SABA i LABA podstatně menší, přesto podávání dlouhodobě působících teofylinů u některých nemocných s těžkým astmatem výrazně sníží jejich morbiditu, zvláště u těch s neutrofilním typem zánětu dýchacích cest. Je prokázán imunomodulační a kortikosenzitizující vliv teofylinu i v malých dávkách [8]. Nevýhodou je možnost zhoršení refluxní nemoci jícnu, lékových interakcí či rizika předávkování teofyliny při opakované parenterální aplikaci, např. při akutní exacerbaci astmatu [2].

Antileukotrieny

Některé studie potvrdily příznivý účinek inhibitorů receptorů CysLT1 na průběh astmatu, včetně těžkých forem. Podávání antileukotrienů umožnilo u těchto nemocných snížit dávku systémových kortikosteroidů, aniž by došlo ke zhoršení kontroly nad onemocněním. Rovněž je prokázán jejich příznivý efekt u aspirin senzitivního astmatu, resp. u pacientů s nosní polypózou [2].

Tiotropium

Tiotropium je dlouhodobě působící muskarinový antagonista (long‑acting muscarinic antagonist, LAMA) používaný v inhalační formě ke zmírnění příznaků CHOPN. Bylo pozorováno, že přidání tiotropia v inhalační formě k IKS má podobný efekt na výskyt exacerbací astmatu jako přídatná léčba dlouhodobě působícími β2 agonisty s IKS. Kombinace všech tří látek (tzv. triple terapie užívaná u některých fenotypů CHOPN) však už významný přínos v redukci exacerbací astmatu proti kombinované léčbě IKS + LABA nemá [11].

Biologická léčba astmatu

Biologická léčba astmatu se soustředí na konkrétní části kaskády zánětu probíhajícího v dýchacích cestách. Podávání biologické léčby je v České republice vázáno na ambulance v programu Národního centra pro těžké astma (NCTA).

Omalizumab

Od roku 2005 GINA doporučuje podávání monoklonální protilátky proti IgE (omalizumabu) u pacientů s nekontrolovaným těžkým perzistujícím astmatem s alergickým IgE mediovaným fenotypem, a to u dospělých, mladistvých a u dětí ve věku od 6 let. Omalizumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka, která váže volný IgE (imunoglobulin E). Patří do skupiny preventivních antiastmatik, protože zlepšuje dlouhodobou kontrolu nad astmatem společně se snížením spotřeby záchranné medikace a perorálních kortikosteroidů [12]. Omalizumab se doporučuje jako doplňková léčba ke zlepšení kontroly nad astmatem u pacientů s těžkým perzistujícím alergickým astmatem, kteří mají pozitivní kožní test nebo reaktivitu in vitro na celoroční vzdušný alergen, dále sníženou funkci plic (usilovný výdechový objem za jednu sekundu [FEV1] < 80 %) a trpí častými symptomy během dne nebo v noci. Tito nemocní mají též dokumentované dvě těžké exacerbace astmatu navzdory vysokým každodenním dávkám IKS a LABA nebo navzdory trvalé či intermitentní léčbě PKS v posledním roce a dodržují zákaz kouření [2,13]. Za celoroční (a neodstranitelné) alergeny jsou považovány především alergeny roztočů a plísní. V klinických studiích bylo prokázáno, že dlouhodobé podávání omalizumabu u pacientů s těžkým perzistujícím astmatem zlepšuje kvalitu života, snižuje počet exacerbací i množství užívané úlevové medikace a systémových kortikosteroidů. Podává se v subkutánních injekcích podle dávkovací tabulky každé dva nebo čtyři týdny [12].

Mepolizumab

Dalším důležitým mediátorem eozinofilního astmatu je interleukin 5 (IL‑5), který je produkován Th2 lymfocyty a hraje důležitou roli v aktivaci a chemotaxi eozinofilů v místě zánětu. Pro léčbu eozinofilního zánětu u těžkého astmatu byly již schváleny dva léky zaměřující se na mechanismus působení IL‑5. Jsou jimi mepolizumab, humanizovaná monoklonální protilátka s vysokou afinitou vůči IL‑5, a reslizumab s podobným mechanismem účinku. V místě receptoru pro lidský IL‑5 se pak váže benralizumab, který též tímto mechanismem potlačuje roli IL‑5 v eozinofilním zánětu [14].

Mepolizumab je indikován jako přídatná léčba těžkého refrakterního eozinofilního astmatu u dospělých pacientů, nově ale i u mladistvých a dětí od šesti let věku a je hrazen z prostředků veřejného zdravotnictví na základě úhradových kritérií. Tato kritéria zahrnují především průkaz těžkého astmatu s eozinofilií v periferní krvi (více než 300 buněk eozinofilů v mikrolitru krve) a dokumentované čtyři těžké exacerbace v průběhu posledních 12 měsíců navzdory léčbě vysokými dávkami IKS v kombinaci s β2 agonisty. Podmínka častých exacerbací nemusí být splněna, pokud je kontrola nad astmatem udržována za cenu systémové kortikoterapie v dávce alespoň 5 mg prednizonu nebo ekvivalentu po dobu šesti měsíců. V případě dlouhodobé systémové kortikoterapie je třeba doložit eozinofilii v době posledního půlroku před jejím zahájením [15]. Jedná se o humanizovanou monoklonální protilátku (IgG1κ), která je s vysokou afinitou a specificitou cílena k IL‑5. Interleukin 5 je významný cytokin odpovědný za růst a diferenciaci, nábor, aktivaci a přežití eozinofilů. Mepolizumab inhibuje biologickou aktivitu IL‑5 s nanomolární potencí blokováním vazby tohoto cytokinu na alfa řetězec receptoru IL‑5 umístěného na povrchu eozinofilní buňky. Tím inhibuje signalizační funkci IL‑5 a snižuje produkci a přežití eozinofilů. Mepolizumab se podává též v subkutánních injekcích s výrazně jednodušším dávkovacím schématem [16,17].

Reslizumab

Reslizumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti IL‑5. Jde o antagonistu IL‑5, jehož indikací je léčba pacientů s těžkým eozinofilním astmatem, které dostatečně nereaguje na terapii IKS a dalšími přípravky používanými v dlouhodobé terapii eozinofilního astmatu. Celkem pět klinických studií kontrolovaných placebem prokázalo pokles počtu exacerbací o 50‒60 % u pacientů s těžkým eozinofilním astmatem, kteří měli astmatické obtíže navzdory vysoké dávce IKS. Podává se v intravenózní infuzi jednou za čtyři týdny [18].

Benralizumab

Benralizumab je humanizovaná monoklonální protilátka produkovaná buňkami vaječníků čínských křečíků technologií rekombinace DNA. Od ledna letošního roku získal schválení Evropskou komisí pro léčbu těžkého eozinofilního astmatu jako přídatná udržovací léčba dospělých pacientů s těžkým eozinofilním astmatem, kteří nejsou adekvátně kontrolováni vysokými dávkami IKS a LABA. Léčba ben­ra­li­zu­ma­bem vede k téměř úplné depleci eozinofilů v krvi během 24 hodin po první dávce a je udržována po celou dobu užívání. Při terapii došlo i k výraznému poklesu počtu eozinofilů v dýchacích cestách. Ve studiích bylo prokázáno snížení roční míry exacerbací a celkové snížení výskytu astmatických příznaků u pacientů s těžkým eozinofilním astmatem [19].

Další léčivé látky

V léčbě těžkého eozinofilního astmatu jsou zkoumány další účinné látky, které mají za cíl ovlivnit další část zánětlivého procesu. Patří mezi ně především monoklonální protilátky proti IL‑4 a IL‑13. Lebrikizumab a tralokinumab jako monoklonální protilátky proti IL‑13 mají slibné výsledky ve studiích u pacientů s těžkým eozinofilním astmatem, a to především v souvislosti s výskytem vyšších koncentrací konkrétních biomarkerů. To by mohlo v budoucnu vést k cílenější biologické léčbě. Dupilumab, monoklonální protilátka proti receptoru alfa pro IL‑4, působí na oba mediátory (IL‑4 a IL‑13) současně. V minulém roce byl schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) k terapii atopické dermatitidy a ve studiích u pacientů s těžkým astmatem se ukazuje, že dochází ke zlepšení hodnoty FEV1 i k poklesu roční míry exacerbací [14].

Antimykotická a antibakteriální terapie

U některých těžkých astmatiků je vyvolávající noxou obtíží senzibilizace vůči plísním, které kolonizují sliznice průdušek. Nejčastěji se jedná o kolonizaci houbami rodu Aspergillus, je pak tedy možno mluvit o tzv. alergické bronchopulmonální aspergilóze. Pokud jde o jiný rod plicních hub, nazýváme onemocnění alergickou bronchopulmonální mykózou. U těchto forem těžkého astmatu se ukázala být efektivní léčba itrakonazolem podávaným v dávkách 100‒400 mg denně po dobu dvou až tří měsíců.

Terapie makrolidy je doporučována pouze u pacientů s potvrzenou kolonizací dolních cest dýchacích atypickými agens (Mycoplasma pneumoniae a Chlamydia pneumoniae) [8].

Bronchiální termoplastika

U pacientů s těžkým astmatem lze ireverzibilní složku bronchiální obstrukce ovlivnit nefarmakologickou léčbou, tzv. bronchiální termoplastikou. Jedná se o bronchologickou metodu, při níž je do průduškového stromu až do průdušek s průměrem 3 mm zaveden katétr, který působením termické energie redukuje množství hladké svaloviny ve stěně průdušky. K výkonu jsou indikováni pacienti s těžkým astmatem, kteří mají postbronchodilatační hodnotu FEV1 větší než 50 % nebo rovnu 50 % predikované hodnoty a trvá u nich výrazná bronchiální hyperreaktivita v období posledních 12 měsíců před výkonem (pozitivní bronchodilatační test zvýšený o více než 15 % nebo 400 ml, či pozitivní bronchoprovokační test s metacholinem při současné léčbě). Výkon se provádí pouze u pacientů starších 18 let, kteří již nekouří déle než 12 měsíců (a anamnesticky udávají méně než 10 balíčkoroků kouření), užívají maximální dávky systémové kortikoterapie do 20 mg ekvivalentu prednizonu denně a nejsou u nich přítomny závažné komorbidity zvyšující riziko provedení bronchoskopie v celkové anestezii. Cílem této terapie je stabilizace onemocnění, snížení počtu exacerbací, zlepšení plicních funkcí a snížení množství medikace potřebné k udržení kontroly nad astmatem, což bylo prokázáno v klinických studiích [20,21].

Závěr

V diagnostice těžkého eozinofilního astmatu postupujeme v několika krocích. Nejprve je nutné správně stanovit diagnózu astmatu, poté klasifikovat tíži onemocnění a určit míru kontroly nad astmatem. Důležité je opakovaně kontrolovat správné užívání předepsané medikace včetně inhalační techniky, vyloučit či minimalizovat vliv komorbidit a psychosociálních faktorů. Pacienti by měli být léčeni vysokými dávkami IKS v kombinaci s LABA a s alespoň jedním dalším astma kontrolujícím lékem (antileukotrien, perorální teofylin, případně PKS). V případě, že přes veškerou správně užívanou terapii není dosaženo plné kontroly astmatu, snažíme se o kompromisní kontrolu nad onemocněním. Zde je též vhodné referovat pacienta do ambulance NCTA k posouzení nemoci a k případnému podávání biologické léčby. Z postupně se rozšiřující palety biologických přípravků má však nyní schválenu úhradu zdravotními pojišťovnami pouze omalizumab a mepolizumab. Pro reslizumab a benralizumab jsou úhradová kritéria teprve ve schvalovacím procesu Státním ústavem pro kontrolu léčiv, proto jsou tyto přípravky hrazeny ve výjimečných případech (po schválení revizním lékařem dle paragrafu 16 páté části zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění). Dále máme k dispozici i nefarmakologickou terapii, kam řadíme mj. bronchiální termoplastiku.