Varicela a herpes zoster – možnosti prevence, současný stav očkování a omezení v praxi

Souhrn:
Plané neštovice jsou v České republice stále velmi častým infekčním onemocněním. Jde většinou o málo závažné onemocnění, ale výjimkou není ani těžký průběh s komplikacemi. Vzhledem k vysoké promořenosti populace virem varicella zoster se často setkáváme také s pásovým oparem jako projevem reaktivace latentní infekce. Při absenci plošného očkování proti varicele v ČR můžeme vhodnou kombinací účinných postupů – očkováním, pasivní imunizací a léčbou antivirotiky – výskyt obou onemocnění významně snížit a ochránit zejména rizikové pacienty.

Key words:
varicella – herpes – vaccination – passive immunization – aciclovir.

Summary:
Varicella still represents a very common infectious disease in the Czech Republic. Usually, its course is mild but severe course with complications is also not exceptional, especially in at risk individuals. Given the high prevalence of varicella zoster infection in the general population, herpes zoster is often seen as a manifestation of latent infection reactivation. Since vaccination against varicella is not widespread in the Czech Republic, we can reduce the incidence of both diseases caused by this virus using an appropriate combination of effective approaches (vaccination, passive immunization, and antiviral treatment), thus protecting especially individuals at high risk.

Úvod

Primoinfekce virem varicella‑zoster (VZV) probíhá obvykle v dětském věku pod klinickým obrazem planých neštovic. V podmínkách České republiky jsou plané neštovice běžným dětským onemocněním. Naprostá většina lidí tak nákazu VZV prodělá již v dětství a do dospělosti zůstává séronegativních (k nákaze vnímavých) jen 2–10 % jedinců [1]. Virus varicella‑zoster, stejně jako další herpetické viry, je perzistentní virus, který po primární infekci latentně přežívá v senzorických gangliích míšních nebo hlavových nervů. Před novou infekcí a před reaktivací perzistujícího viru je organismus chráněn zejména buněčnou imunitou. Při jejím poklesu může dojít k reaktivaci VZV, která se klinicky projeví jako pásový opar. Buněčná imunita s věkem přirozeně slábne, a proto se incidence pásového oparu s přibývajícím věkem zvyšuje. Další příčinou stoupajícího výskytu pásového oparu (herpes zoster) s věkem je přibývání komorbidit, které vedou k imunosupresi, a to buď vlivem onemocnění, nebo následkem použité imunosupresivní léčby [2].

Obě klinické jednotky – varicela i herpes zoster – probíhají obvykle lehce a bez komplikací, na druhou stranu však i u zcela zdravých jedinců dochází k závažným komplikacím. U některých skupin pacientů je ovšem riziko komplikovaného průběhu významně vyšší. V případě varicely jsou potenciálně ohroženými pacienty novorozenci, těhotné ženy a imunosuprimovaní nemocní. Jde zejména o pacienty s hematoonkologickými onemocněními, s vrozenými i získanými poruchami buněčné imunity, o osoby léčené kortiko­steroidy a jinými imunosupresivy včetně biologických léčiv atp. Dále musíme počítat s až 25krát vyšším rizikem vzniku komplikací u dospělých s varicelou (v porovnání s průběhem u dětí), zejména s výskytem varicelové pneumonie [3]. Nejnižší riziko vzniku komplikací je u jinak zdravých dětí ve věku 5–10 let, což je věková skupina s nejvyšší incidencí varicely. Ale i mezi dětmi můžeme vytipovat ty, kterým hrozí komplikovaný průběh onemocnění varicelou. Tato skupina zahrnuje děti s chronickým kožním či plicním onemocněním (typicky s atopickým ekzémem), starší děti (starší 12 let, resp. starší 9 let) a děti užívající kortikosteroidy či salicyláty. Závažnější průběh bývá u případů sekundární nákazy v rodině, zřejmě vlivem masivní expozice [4,5].

Varicela (plané neštovice)

Možnosti prevence onemocnění varicelou

Asi nejběžněji používaným postupem určeným k zábraně šíření nemoci je izolace nemocných, ovšem nejúčinnějším nástrojem v primární prevenci nákazy varicelou je očkování. Používaná očkovací látka je živá a obsahuje oslabený VZV pomnožený na lidských diploidních buňkách. Vakcína je na našem trhu dostupná v monovalentní formě (­Varilrix^®) a v kombinaci se složkou proti spalničkám, příušnicím a zarděnkám (MMRV; Priorix-Tetra^®). Očkování proti varicele není zahrnuto do povinného očkovacího kalendáře a není hrazeno. Je doporučeno jedincům, kteří neprodělali plané neštovice. Monovakcínou lze očkovat děti ve věku od 9 měsíců, starší děti i dospělé. Ve všech věkových kategoriích se podávají subkutánně dvě dávky vakcíny s odstupem alespoň čtyř týdnů. Kombinovanou vakcínu MMRV nelze podle Souhrnu informací o přípravku (SPC) podávat osobám starším 12 let. Vzhledem k tomu, že jde o živé vakcíny, je jejich podání kontraindikováno u těhotných žen, u osob s imunodeficitem či u imuno­suprimovaných jedinců.

Ve specifických indikacích se po kontaktu s varicelou využívá pasivní imunizace, tj. podání protilátek k zabránění rozvoji onemocnění. Tento postup je nákladný a problémem může být i poměrně malá dostupnost specifického imunoglobulinu. Jeho podání proto zůstává vyhrazeno pro osoby se závažnými poruchami imunity, pro těhotné v prvním trimestru a pro novorozence, pokud u matky došlo k výsevu varicely v intervalu pět dní před porodem až dva dny po porodu. Pasivní imunizace je dále indikována i u předčasně narozených dětí (dříve než v 28. gestačním týdnu), které byly v kontaktu s varicelou. Aplikuje se hyperimunní globulin (VZIg) vyrobený z dárcovské plazmy s vysokým obsahem protilátek IgG proti VZV (Varitect CP^®). Jeho podání je doporučováno co nejdříve, maximálně do 96 hodin po expozici. Podání imunoglobulinu nemusí zabránit vzniku onemocnění, ale příznivě modifikuje jeho průběh a většinou i prodlouží inkubační dobu. Ochranný účinek imunoglobulinu trvá asi tři týdny [3].

Pokud již dojde k manifestnímu onemocnění varicelou, je při lehkém průběhu léčba jen symptomatická. Cílená léčba virostatikem (aciclovirem nebo valaciclovirem) zkracuje dobu trvání výsevu, urychluje hojení morf a snižuje riziko komplikací. Její použití je indikováno v případě závažného průběhu varicely s komplikacemi a tam, kde lze takový průběh předpokládat.

Postup při prevenci a léčbě varicely

V první řadě bychom měli včas doporučit očkování potenciálně rizikovým pacientům. Z výše uvedených skupin jde zejména o jedince s atopickým ekzémem, o dospělé, kteří neprodělali plané neštovice, a také o vnímavé děti starší 12 let (resp. 9 let).

V případě, že očkování nebylo včas provedeno a již došlo ke kontaktu s varicelou, lze využít možnost postexpoziční vakcinace. Podání vakcíny do 72 hodin, resp. do 96 hodin po kontaktu buď zcela zabrání rozvoji onemocnění, nebo alespoň zmírní jeho průběh [6].

Pokud už došlo k výsevu varicelového exantému, je doporučeno u pacientů s komplikovaným průběhem onemocnění nebo u nemocných s rizikem komplikací podání acicloviru ke zkrácení doby trvání výsevu a ke snížení rizika komplikací. U pacientů bez rizika s nekomplikovaným průběhem onemocnění je léčba pouze symptomatická [7].

Varicela v graviditě

Výskyt planých neštovic v graviditě je sice nízký, odhaduje se na 1 případ/1 000 těhotenství, ale primoinfekce VZV v graviditě ohrožuje těhotnou ženu i vyvíjející se plod. Nákaza v období embryogeneze může vést ke vzniku kongenitálních malformací, souhrnně nazývaných kongenitální varicelový syndrom. Onemocní‑li matka v posledních týdnech před porodem, může virus způsobit neonatální varicelu. Kritickým intervalem je období od pěti dnů před porodem do dvou dnů po porodu, protože do doby porodu ještě nejsou vytvořeny specifické protilátky a novorozenec je ohrožen viscerální varicelou – závažnou infekcí s postižením parenchymatózních orgánů. Průběh planých neštovic u gravidních bývá závažnější v porovnání s běžnou populací, obávaná je u nich zejména varicelová pneumonie [8].

V těhotenství je očkování proti planým neštovicím kontraindikováno. Ženy, které neprodělaly varicelu a plánují graviditu, by proto měly zvážit očkování ještě před otěhotněním („get prepared for pregnancy“). V případě kontaktu vnímavé ženy v počátečním stadiu gravidity s varicelou je indikováno podání specifického imunoglobulinu (Varitect). Vlastní průběh varicely u těhotné ženy může být závažný a bývá zatížen častějšími komplikacemi, a proto je indikována léčba aciclovirem.

Profylaxe varicely u imunosuprimovaných osob

Doporučení odborných společností se shodují v tom, že proti planým neštovicím mají být očkovány vnímavé osoby v okolí imunokompromitované osoby – rodinní příslušníci a zdravotničtí pracovníci (tzv. kokonová strategie, cocoon strategy) [9].

Pro samotné imunokompromitované pacienty obecně platí kontraindikace podání živých vakcín, i když i z tohoto pravidla existují výjimky. Jedná‑li se o plánované zahájení imunosupresivní léčby nebo např. o zařazení do transplantačního programu, je doporučováno s předstihem stanovit stav imunity pacienta vyšetřením protilátek IgG proti VZV. Séronegativní pacienti by měli být proti varicele očkováni alespoň čtyři týdny před zahájením imunosupresivní léčby [10].

Pokud je imunosupresivní léčba časově omezená, lze po jejím skončení podat očkování proti varicele s patřičným časovým odstupem. Délka tohoto intervalu se odvíjí od poločasu eliminace konkrétního přípravku. Pro většinu přípravků je arbitrárně (konsensem expertů) stanoven interval mezi ukončením léčby a podáním živé vakcíny tři měsíce. Velmi dlouhý odstup při podání živých vakcín je nutný po léčbě rituximabem (12 měsíců) a leflunomidem (24 měsíců) [11].

V některých specifických situacích je vakcína proti varicele použitelná též u imuno­kompromitovaných osob s tím, že riziko onemocnění divokým virem je výrazně vyšší než potenciální riziko komplikací očkování varicelovou vakcínou. Jedná se o pacienty s infekcí HIV nebo o děti s akutní lymfoblastickou leukemií, kterým je podávána udržovací léčba; při splnění přesně definovaných podmínek může být v tomto případě očkování proti varicele provedeno [12].

K postexpoziční profylaxi je u významně imunokompromitovaných pacientů doporučeno podání imunoglobulinu (VZIg, popřípadě intravenózní imunoglobulin) do 96 hodin po kontaktu s varicelou. Profylaktické podání acicloviru po expozici je také možné, zvláště pokud byla promeškána vhodná doba k provedení pasivní imunizace. Tento postup ale není dostatečně podložen klinickými údaji a není součástí oficiálních doporučení odborných společností; v nich je uváděno jen podání imunoglobulinu [13,14].

Dojde‑li k manifestnímu onemocnění varicelou u imunokompromitovaných jedinců, je nutná léčba aciclovirem, často v kombinaci s přechodným snížením intenzity imunosupresivní léčby.

Herpes zoster (pásový opar)

Pásový opar je charakterizován jednostranným herpetickým výsevem podél průběhu jednoho nebo více periferních senzitivních nervů. Jde o akutní neuritidu a bolest s ní spojená může významně ovlivňovat kvalitu života nemocných. U části pacientů přetrvává bolest i několik měsíců po odeznění kožních projevů (postherpetická neuralgie). Riziko postherpetické neuralgie narůstá s věkem [15]. Dalšími poměrně častými komplikacemi pásového oparu mohou být bakteriální superinfekce a neurologické komplikace, popřípadě postižení zraku či sluchu [16]. Prodělání pásového oparu vede znovu ke zvýšení specifické buněčné imunity proti VZV, a proto se u imunokompetentních jedinců obvykle nesetkáváme s (časnými) recidivami.

Prevence pásového oparu

K prevenci pásového oparu (herpes zoster) a postherpetické neuralgie u osob starších 50 let je určena vakcína proti pásovému oparu. Očkování je založeno na posílení klesající specifické buněčné imunity proti VZV, aby se zabránilo reaktivaci latentní infekce VZV. Používaná vakcína (Zostavax^®) obsahuje stejný oslabený VZV jako vakcína proti planým neštovicím, ale v řádově větším množství. I zde platí kontraindikace podání živé vakcíny pacientům se závažnou imunosupresí (s primárním či získaným imunodeficitem včetně hematologických malignit, při probíhající chemoterapii a radioterapii, časně po transplantaci solidních orgánů, při imunosupresivní léčbě). Kromě zmíněných indikačních omezení je nedostatkem stávající vakcíny proti pásovému oparu její omezená účinnost ve smyslu klesající protektivity s věkem a také ve smyslu poměrně krátkého trvání ochrany po provedeném očkování. Ochrana proti infekci vyvolané HZV po vakcinaci dosahuje u osob ve věku do 60 let 69,8 %, ve věku do 70 let 51 % a ve věku nad 70 let 38 %. Ochrana po provedeném očkování trvá přibližně pět let; po této době je již účinnost nejistá [17].

V současné době proto pokračuje vývoj dalších vakcín proti herpes zoster, které by byly neživé, a měly by proto menší indikační omezení. Předmětem III. fáze klinického zkoušení je kandidátní subjednotková vakcína s glykoproteinem E v kombinaci s adjuvans AS01B. Glykoprotein E je povrchový antigen virionu VZV a buněk napadených infekcí VZV. Proti tomuto antigenu je zacílena humorální i buněčná imunitní odpověď při infekci VZV. Účinnost vyvíjené vakcíny ve studiích je vysoká a s věkem příliš neklesá (96–98 %) [18].

Postup při prevenci herpes zoster

Při více než 90% promořenosti VZV hrozí prakticky každému, že během života onemocní pásovým oparem. Z toho by plynulo, že očkování proti pásovému oparu je vhodné víceméně pro všechny osoby starší 50 let, které toto onemocnění neprodělaly. Živou vakcínu ovšem nelze podat imunosuprimovaným osobám. Pokud je imunosuprese plánovaná (např. při zahájení biologické léčby nebo chemoterapie či při plánované transplantaci solidního orgánu), doporučuje se očkovat proti pásovému oparu s časovým předstihem alespoň čtyři týdny před zahájením imunosupresivní léčby – aplikuje se subkutánně jedna dávka. Po skončení imunosupresivní léčby se vakcína proti herpes ­zoster podává nejdříve za tři měsíce; v některých případech je odstup vakcinace po léčbě ještě delší. Při nízkodávkované imunosupresivní léčbě je očkování proti herpes zoster možné (a bezpečné). Podle doporučení Poradního výboru pro provádění imunizace (Advisory Commitee on Immunization Practices, ACIP) lze vakcínu proti herpes zoster podat při léčbě nízkými dávkami methotrexatu (< 20 mg/týden, resp. < 0,4 mg/kg/týden), azathioprinu (< 3 mg/kg/den) a 6‑mercaptopurinu (< 1,5 mg/kg/den). Uvedené dávky byly opět stanoveny konsensuálně [9].

I v případech, kdy vakcínu nemůžeme z důvodu kontraindikace podat nebo kdy je její účinek nízký, lze ale prakticky vždy využít aciclovir či valaciclovir k léčbě manifestního herpes zoster. Léčba antivirotikem je jednoznačně indikovaná u nemocných starších padesáti let a u pacientů s rizikem komplikací. Podání acicloviru urychluje hojení kožních lézí, zmírňuje a zkracuje akutní neuritidu, navíc při včasné léčbě je méně častý výskyt postherpetické neuralgie. Aciclovir je obvykle dobře tolerován a jeho toxicita je nízká. Důležitá je dostatečná hydratace a kontrola renálních funkcí; v odůvodněných případech se dávka acicloviru snižuje. Nezbytnou součástí léčby je podávání analgetik, která mohou být potřebná i dlouhodobě [2].

Závěr

Plané neštovice jsou v ČR stále velmi častým infekčním onemocněním. Dnes již jsou k dispozici účinné vakcíny, kterými můžeme před nákazou VZV chránit děti i dospělé. Očkování je velmi účinné při preventivním podání i postexpozičně. Pro specifické skupiny nemocných je po kontaktu s varicelou indikována pasivní imunizace. Pacienty s rizikem komplikací a nemocné se závažným průběhem onemocnění léčíme cíleným podáním virostatik.

Očkováním dnes můžeme poměrně účinně předcházet i pásovému oparu, byť je nutné respektovat kontraindikace podání živé vakcíny. V budoucnu bude pravděpodobně dostupná i vakcína neživá; zatím je ale třeba využívat stávající vakcínu a při manifestním onemocnění v indikovaných případech podat virostatika.