Vliv hypolipidemik na mikrovaskulární komplikace diabetu

Hypolipidemika dosáhla významných úspěchů v léčbě i v prevenci diabetické makroangiopatie. Naopak mikrovaskulární komplikace se dosud daří ovlivnit pouze kompenzací diabetu a léčbou antihypertenzivy. Z hypolipidemik zatím prokázaly pozitivní efekt na diabetickou retinopatii pouze fibráty. Ostatní účinky hypolipidemik nejsou v této oblasti přesvědčivé. Vliv statinů i fibrátů na proteinurii je třeba ještě ověřovat v dalších studiích. Statiny zůstávají hlavním lékem diabetické dyslipidémie, ale v přítomnosti retinopatie by měla být více indikována i kombinační léčba s fibráty.

Úvod

Diabetes je závažné metabolické onemocnění. Zároveň je však známo, že až tři čtvrtiny diabetiků umírají na cévní komplikace. Jiným pohledem na diabetes je v poslední době používaná formulace, že diabetes je závažné cévní onemocnění provázené hyperglykémií. Hranice mezi kardiologií, diabetologií a dalšími podobory interny se tak v tomto smyslu stírají. Cévní komplikace diabetu jsou dvojího typu – tzv. specifické a nespecifické neboli makrovaskulární a mikrovaskulární. Makrovaskulární komplikace jsou způsobeny aterosklerotickým poškozením. V poslední době bylo dosaženo významných úspěchů v léčbě a prevenci makrovaskulárních komplikací diabetiků (podrobně viz [1] ). Každý diabetik je významně ohrožen komplikacemi aterosklerózy a mezi pacienty úspěšně léčenými moderními invazivními metodami je mnoho diabetiků. Současně však zaznamenává významné úspěchy i farmakoterapie. Například výsledky studie CARDS [2] , která sledovala v primární prevenci kardiovaskulárních onemocnění pouze diabetiky, přinesly důkaz opodstatnění včasné léčby statiny. Snížení výskytu kardiovaskulárních příhod o 37 % při léčbě atorvastatinem je spojeno se snížením hodnot LDL cholesterolu z 3,0 na 2,0 mmol/l (což je rozmezí pásma normálních hodnot). Dnes se dokonce diskutuje o podávání statinů všem diabetikům 2. typu.

Diabetická mikroangiopatie

Pro klinickou praxi byl zcela zásadní poznatek, že hlavní příčinou specifických mikrovaskulárních diabetických komplikací je přetrvávající hyperglykémie. Proto se stalo hlavním cílem léčby dosáhnout trvalé normoglykémie. Silná vazba mezi glykovaným hemoglobinem jako ukazatelem dlouhodobé kompenzace glykémií a mikrovaskulární komplikací diabetu je zejména u diabetické retinopatie, ale souvisí s tím rovněž progrese mikroalbuminurie a albuminurie a klinické neuropatie [3] (graf 1).

V patogenezi mikroangiopatických komplikací je tedy hlavním činitelem dlouhodobá hyperglykémie a jejich vznik a vývoj souvisí s délkou jejího trvání. Výsledky velkých klinických studií jak u diabetiků 1. typu (studie DCCT), tak u diabetiků 2. typu (studie UKPDS) ukázaly, že zlepšení kompenzace diabetu snižuje výskyt mikrovaskulárních komplikací (podrobně viz [1] ). V jejich patogenezi se uplatňuje především neenzymová glykace proteinů a jejich vazba na makrofágy, polyolová cesta zpracování glukózy a oxidační stres. Metabolismus buňky je poškozován nejen chronickou, ale i opakovanou akutní hyperglykémií. Roli hrají i další faktory (genetické předpoklady, hypertenze, hemodynamické změny, změny retinálního pigmentového epitelu, nitroočního a intraglomerulárního tlaku, věk, kouření). Mikrocirkulace je klinicky významně postižena v oblasti očí (retinopatie), ledvin (nefropatie), nervů (polyneuropatie) a tkání nohy (syndrom diabetické nohy). Riziko mikroangiopatie se sníží při jakémkoli trvalém zlepšení glykémie, významně již při poklesu glykovaného hemoglobinu o každých 10 % jeho hodnoty. Neznáme ale hodnotu glykovaného hemoglobinu, při které se mikroangiopatické komplikace nevyskytnou. Riziko mikroangiopatických komplikací jednoznačně snižuje i léčba hypertenze [4] . V populaci je důležitou příčinou cévních onemocnění dyslipidémie a diabetici jsou podobně jako nediabetici dnes běžně léčeni hypolipidemiky. Legitimně tak vzniká otázka, zda tato léčba ovlivňuje i výskyt a projevy diabetické mikroangiopatie.

Fibráty a mikrovaskulární komplikace

Již v šedesátých letech bylo prokázáno, že klofibrát výrazně omezil tvorbu, zvětšování a závažnost exsudátů při diabetické retinopatii [5, 6] . Neměl žádný vliv na proliferativní složku. Studie byly tehdy omezeny na malý počet pacientů. Recentně uveřejněné závěry studie FIELD (The Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) [7] překvapivě – zřejmě pro svůj problematický design – neprokázaly signifikantní vliv fenofibrátu na primární end-point makrovaskulární komplikace diabetu. Došlo však k signifikantnímu potlačení rozvoje diabetické retinopatie a snížení potřeby laserkoagulační léčby (5,2 % v. 3,6 %, p = 0,0003). Ve studii FIELD byl také zaznamenán signifikantní (p = 0,002) efekt terapie fibráty na snížení progrese mikroalbuminurie. Tuto skutečnost starší fibrátové studie neprokazovaly. Naopak vzestup sérových hladin kreatininu je známou, ale málo častou komplikací léčby fibráty [8] . Samozřejmě platí, že diabetik s nefropatií je v komplexním aterogenním riziku a že v léčbě jsou vedle statinů účinné i fibráty [9] , jde však o efekt na makrovaskulární komplikace, a nikoli na vlastní nefropatii. Rovněž účinek fibrátů v léčbě diabetické neuropatie nebyl pravděpodobně nikdy prokázán.

Statiny a mikrovaskulární komplikace

Tato nejúčinnější hypolipidemika v léčbě diabetické makroangiopatie mají pravděpodobně jen malý význam v terapii specifických diabetických mikroangiopatických komplikací. Pokud jde o retinopatii, je podávání statinů diskutováno obecně v případě makulárních degenerací nezávisle na diabetu [10] . Friedova studie [11] se simvastatinem neprokázala signifikantní efekt na retinopatii. Velké studie s hypolipidemiky obsahovaly vysoké procento diabetiků s retinopatií a výsledky metaanalýz v této oblasti nebyly nikdy publikovány. Přímý efekt statinů na diabetickou retinopatii pravděpodobně neexistuje. Statiny mohou mít ale vliv i na další komplikace diabetické retinopatie. V retrospektivní analýze [12] provedené britskou Klinikou pro diabetické oční komplikace byly hledány faktory, které ovlivňují výskyt krvácení do sklivce. Byl prokázán signifikantní pokles rizika u pacientů léčených statiny. Vliv jiných běžně užívaných farmak včetně antihypertenziv, inhibitorů ACE a acetylsalicylové kyseliny, ani vliv dalších faktorů nebyl prokázán.

Zmíněná studie se simvastatinem [11] sledovala i vliv na další mikroangiopatické komplikace. Progrese mikroalbuminurie byla po léčbě simvastatinem menší, ale nesignifikantní. Byl rovněž přítomen trend k menší progresi neuropatie v měření vibračního čití (hraniční signifikance p = 0,07). Nebyly prokázány signifikantní rozdíly ve vývoji retinopatie.

Také Douglasova metaanalýza [13] hodnotila vliv statinů na albuminurii v patnácti studiích. Studie se netýkají specificky diabetiků, ale lze uzavřít, že statiny mají pravděpodobně mírný potenciál snižovat mikroalbuminurii a větší potenciál snižovat výraznější albuminurii. Sám autor doporučuje ještě ověřit tato fakta v rozsáhlejších studiích.

Experimenty na zvířatech naznačují, že by statiny mohly mít i efekt na diabetickou neuropatii [14] . U streptozocinem indukovaného diabetu měl rosuvastatin velmi výrazné pozitivní efekty na senzorickou i motorickou neuropatii.

Další hypolipidemika a kombinace hypolipidemik

Poměrně málo je zatím známo o efektu blokátoru vstřebávání cholesterolu ezetimibu na mikrovaskulární diabetické komplikace [15] . Ezetimib nemění podobně jako další hypolipidemika přímo inzulinovou senzitivitu, přesto má výrazný efekt na diabetickou dyslipidémii [16] . Vstřebávání cholesterolu je však u diabetiků primárně sníženo (přehledně např. [17] ), a proto i efekt léčby ezetimibem na makrovaskulární komplikace může být nižší než u statinů.

S progresí diabetické mikroangiopatie může souviset i mikrovaskulární reaktivita. Žádný efekt na mikrovaskulární reaktivitu však neprokázal Fegan [18] při léčbě kombinací statinu a fibrátu. Studie byla provedena u diabetiků 2. typu s normálním lipidogramem léčených kombinací rosuvastatinu a fenofibrátu. Nebyly zaznamenány žádné efekty hypolipidemik na kožní průtok po podávání acetylcholinu a nitroprusidu sodného ani na reaktivní hyperémii.

Další nové studie [19] ukazují výrazný efekt kombinací fibrátů i statinů na markery systémového zánětu. I to může naznačovat, že v dalších větších studiích by vliv na diabetické specifické komplikace mohl být průkaznější.

Závěr

V poslední době je věnována oprávněná pozornost léčbě hypolipidemiky u diabetiků 1. i 2. typu. Tato léčba výrazně snižuje riziko makrovaskulárních komplikací diabetu. Řada těchto pacientů má však i mikrovaskulární komplikace. Těm dnes umíme předcházet zlepšenou kompenzací diabetu. Významnou terapií i prevencí je také podávání antihypertenziv, zejména inhibitorů ACE. Z léčiv ovlivňujících hladiny cholesterolu a lipidů je zatím prokazatelný pouze pozitivní efekt na diabetickou retinopatii při léčbě fibráty. Ostatní účinky hypolipidemik nejsou v této oblasti přesvědčivé. Vliv statinů na proteinurii je pravděpodobně významný až při výraznější proteinurii. Rozsáhlejší sledování vlivu hypolipidemik na diabetickou retinopatii, neuropatii a nefropatii může však přinést ještě mnohá překvapení.

Statiny zůstávají hlavním lékem diabetické dyslipidémie, ale v přítomnosti retinopatie by již dnes měla být více indikována i kombinační léčba s fibráty.