Vliv novějších antidiabetik na hmotnost pacientů s diabetem mellitem 2. typu

Inkretiny, reprezentované především glukagon-like peptidem 1 (GLP-1) a glukózodependentním inzulinotropním polypeptidem (GIP), jsou peptidy tvořené ve střevě, které se fyziologicky podílejí na regulaci rovnováhy mezi sekrecí inzulinu a glukagonu v reakci na intestinální absorpci glukózy, a to zvýšením sekrece inzulinu a v případě GLP-1 také potlačením sekrece glukagonu. Tento mechanismus je u diabetu 2. typu porušen, což vedlo k vývoji látek, jež tuto aktivitu obnovují. Děje se tak cestou inkretinových mimetik – analog GLP-1, jako je derivát přirozeně se vyskytujícího exendinu exenatid nebo rekombinantní technologií modifikovaný lidský GLP-1 liraglutid. Druhým způsobem je zabránění rozpadu nativního GLP-1 inhibicí dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4), enzymu, který GLP-1 inaktivuje, pomocí sitagliptinu a vildagliptinu.

Léčba založená na inkretinech přináší množství výhod v porovnání se stávající, běžně v praxi používanou léčbou perorálními antidiabetiky [3].

Exenatid se zdá být nejsilnějším induktorem redukce hmotnosti ze všech antidiabetik. Tato schopnost byla prokázána množstvím studií, které byly zařazeny do metaanalýzy Amoriové [5]. Byl demonstrován statisticky signifikantní pokles hmotnosti s váženým průměrem -2,37 kg, který byl progresivní a nedosahoval plató. Nejvíce vyjádřen byl tento pokles ve studii s pravděpodobně největším klinickým významem, tj. replikující situaci, kdy není dosaženo dostatečné kontroly diabetu při léčbě kombinací metformin + sulfonylurea (SU), a je zvažováno podávání inzulinu nebo exenatidu [6]. Tato studie travající 52 týdnů byla koncipována jako non-inferiorní vůči bifázickému inzulinu aspart, zahrnovala 253 pacientů ve větvi s exenatidem podávaným v dávce 10 mg 2krát denně a 248 pacientů ve skupině s bifázickým aspartem 30/70 2krát denně titrovaným k optimální glykemické kontrole. Pacienti léčení exenatidem hmotnost zredukovali, inzulin aspart hmotnost zvyšoval a rozdíl mezi skupinami byl -5,4 kg ve prospěch exenatidu (95% CI: -5,0 až -5,9 kg), při stejné glykemické kontrole.

Existuje však novější studie zaměřená na téměř identickou klinickou situaci (372 pacientů rozdělených v poměru 1 : 1 : 1 mezi exenatid a bifázický aspart 30/70 1krát nebo 2krát denně, trvání 24 týdnů), která sice potvrzuje účinek na hmotnost, avšak efekt na kompenzaci glykemie již srovnatelný není [7]. Sami autoři však připouštějí, že nedostatečný efekt exenatidu v této studii mohl být způsoben relativně dlouhým trváním diabetu, přibližně 9 let v průměru, vedoucím ke snížené sekreční rezervě, viz tab. 1.

Důkazů, že exenatid je srovnatelný ve svém efektu na kompenzaci diabetu, a navíc má příznivé účinky na hmotnost, je však více než pochybností. Za všechny je potřeba zmínit již delší tzv. open-label prodloužení tří placebem kontrolovaných dvojitě zaslepených studií [8]; tyto studie trvaly 2 roky a sledovaly 974 pacientů, jimž byl přidáván exenatid ke stávající léčbě metforminem nebo sulfonylureou. Plných dvou let sledování dosáhlo 283 pacientů (průměrný věk 57 let, HbA_1c 8,3 % dle DCCT, BMI 34 kg.m-2), výsledky studie jsou shrnuty v tab. 2.

Poslední klinicky významnou situaci simuluje studie přidávající exenatid k thiazolidindionové léčbě ve dvou skupinách – s léčbou metforminem a bez metforminu [9]. Placebem kontrolovaná, randomizovaná, dvojitě slepá studie sledovala po 16 týdnů 121 pacientů v aktivní skupině a 112 pacientů ve skupině, kde bylo podáváno placebo, s bazální hladinou HbA_1c 7,9 % dle DCCT. Demonstrovala schopnost exenatidu zabránit přírůstku hmotnosti běžně způsobovanému glitazony, a navíc umožnit ještě i relativně malý, ale statisticky významný pokles hmotnosti, viz tab. 3.

Dá se tedy uzavřít, že exenatid je velmi účinný v redukci hmotnosti. To se ovšem děje za cenu častých a nepříjemných vedlejších účinků, především nauzey a zvracení. Jeho podobná účinnost s inzulinem, se kterým bude nejčastěji srovnáván vzhledem k injekční aplikaci 2krát denně, je zaručena spíše v časnějších stadiích přirozeného průběhu DM2T, kdy je zachována dostatečná sekrece vlastního inzulinu, a primárním problémem je rezistence v periferii a poruchy enteroinzulární osy. Bude zajímavé, jak se bude preskripce exenatidu vyvíjet poté, co bude dostupný dlouhodobě působící exenatid LAR, aplikovaný 1krát týdně.

Liraglutid je geneticky modifikovaný lidský GLP-1 s 97% strukturální homologií. Podává se 1krát denně subkutánně, po aplikaci asociuje do heptametrů a tvoří depozitum, z něhož se účinná látka postupně vstřebává s poločasem 13 hodin; v oběhu se váže na albumin, což dále prodlužuje jeho účinek.

Poznatky o účinnosti liraglutidu jsou v této fázi založeny především na sérii randomizovaných multicentrických studií LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes) fáze III, které dohromady zahrnovaly 6500 účastníků, z nichž 4445 bylo léčeno liraglutidem.

Izolované účinky liraglutidu na hmotnost se nejlépe hodnotí na základě výsledků studie LEAD-3 [10], kde byl liraglutid užíván v monoterapii. Dvojitě zaslepená fáze studie trvala 52 týdnů a na ni navázalo další dvouleté open-label prodloužení. Z celkového počtu 746 pacientů bylo na začátku léčeno 36 % režimovými opatřeními a 64 % monoterapií některým PAD, průměrný věk byl 53 Ī 11 let, BMI 33 Ī 6 kg.m-2, HbA_1c 8,3 % Ī 1,1 % dle DCCT. Aktivní skupiny byly léčeny liraglutidem 1,2 mg a 1,8 mg, kontrolní skupina glimepiridem v dávce 8 mg denně. Výsledky studie jsou shrnuty v tab. 4.

Prodloužení ve druhé fázi studie o další dva roky ukázalo lepší kompenzaci diabetu a přetrvávající pozitivní vliv na hmotnost v porovnání s glimepiridem, při nižší incidenci hypoglykemií [11]. Z pohledu klinické praxe je však pravděpodobně důležitější, jaký efekt na hmotnost má přidání liraglutidu k ostatním PAD, případně k jejich kombinacím.

Studie LEAD-2 [12] se věnovala účinnosti liraglutidu v kombinaci s metforminem (1000 mg 2krát denně), byla kontrolována skupinou, která dostávala metformin + placebo a metformin + glimepirid (4 mg denně). Studie trvala 26 týdnů a zahrnovala 1091 účastníků. Při vstupu do studie bylo 35 % nemocných léčeno monoterapií PAD a 65 % již užívalo kombinaci dvou a více PAD, průměrný věk byl 57 Ī 9 let, BMI 30 Ī 5 kg.m-2, HbA_1c 8,4 % Ī 1 % dle DCCT. Účinek liraglutidu na hmotnost v kombinaci s ostatními PAD shrnuje tab. 5.

Kombinace liraglutid + metformin je tedy při snižování glykemie stejně účinná jako kombinace glimepirid + metformin, ovšem přidání liraglutidu má se zvyšující se dávkou progresivně příznivější vliv na hmotnost v porovnání s přidáním glimepiridu do dvojkombinace.

Také je potřeba zmínit fyziologicky jistě opodstatněnou, a proto zajímavou kombinovanou léčbu, která byla předmětem studie LEAD-5 [13]; ke kombinaci metformin 2krát denně 1000 mg + rosiglitazon 4 mg 1krát denně byl přidán liraglutid ve dvou dávkách (1,2 mg nebo 1,8 mg) nebo placebo. Studie trvala 26 týdnů, zúčastnilo se jí 533 pacientů s průměrným věkem 55 Ī 10 let, BMI 33,5 Ī 5,2 kg.m-2, HbA_1c 8,3 % dle DCCT. Při vstupu do studie bylo 20 % pacientů léčeno monoterapií, 80 % kombinací dvou a více PAD. Výsledky jsou shrnuty v tab. 6.

Důsledkem přidání liraglutidu k této léčbě bylo tedy zabránění vzrůstu hmotnosti, jenž byl pravidlem při terapii glitazony; ve skupině užívající 1,8 mg liraglutidu v kombinaci pak došlo k sice menším úbytkům hmotnosti pacientů, ale stále srovnatelným s úbytky zaznamenanými při monoterapii liraglutidem.

Příznivé účinky liraglutidu na redukci hmotnosti diabetiků vedly k provedení krátké studie u obézních nediabetiků nebo u pacientů s poruchami glukózové tolerance (BMI 30–40 kg.m-2), s výsledky publikovanými v závěru roku 2009 [14]. Výsledek dvojitě zaslepené, placebem nebo aktivním komparátorem (orlistat 3krát 120 mg denně) kontrolované 20týdenní studie s 564 účastníky vystavenými programu behaviorálních modifikací ukazuje tab. 7. Kromě pozitivního efektu na hmotnost měl liraglutid příznivé účinky rovněž na krevní tlak, hladiny krevních lipidů a na frekvenci hypoglykemií [15].

Inhibitory dipeptidyl peptidázy 4 mají v porovnání se všemi analogy GLP-1 výhodu v perorální aplikaci a dlouhé době působení, což umožňuje podávání jednou denně. Účinnost gliptinů byla prokázána mnohými non-inferiorními studiemi s metforminem i deriváty sulfonylurey. Na druhou stranu mechanismus účinku všech inhibitorů DPP-4 umožňuje dosažení pouze vysokých fyziologických hladin cirkulujícího GLP-1; nedochází tedy k zásadnímu ovlivnění pocitu sytosti (částečně také proto, že gliptiny nepřestupují přes hematoencefalickou bariéru) a nedochází též ke zpomalení evakuace žaludku [16]; dá se tedy říct, že od inhibitorů DPP-4 všeobecně můžeme očekávat spíše neutrální vliv na hmotnost než její pokles.

Gliptiny se tedy zdají být jako ideální do kombinace s metforminem při nedostatečné kompenzaci, nebo s glitazony, pokud není tolerován metformin.

Sitagliptin byl prvním registrovaným inhibitorem dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4) na světě. Je to kompetitivní antagonista pro vazebné místo DPP-4 na GLP-1. Efekt monoterapie sitagliptinem na změnu hmotnosti byl sledován ve třech studiích, ze kterých jsou nejvíce relevantní studie Aschnerovy [17, 18]. Dřívější studie, kontrolovaná placebem, která zahrnovala 741 pacientů bez předchozí terapie PAD, s průměrným věkem 54,2 let, průměrným BMI 30,5 kg.m-2, HbA_1c ≤ 8,0 % dle DCCT, léčených sitagliptinem v dávkách 100 mg jednou denně, nebo 200 mg jednou denně a trvající 24 týdnů, je prezentována v tab. 8.

Pozdější studie byla koncipována jako non-inferiorní k metforminu, s 1050 pacienty rozdělenými v poměru 1 : 1 do skupiny léčené sitagliptinem 100 mg denně, nebo metforminem 2krát 1000 mg denně titrovaným v rozmezí dávek 500–2000 mg během 5 týdnů. Pacienti nebyli před vstupem do studie léčeni žádným PAD a kritériem zařazení do studie byl HbA_1c v rozmezí 6,5–9 % dle DCCT, viz tab. 9.

Obě studie tedy potvrdily váhovou neutralitu sitagliptinu, což se při porovnání s metforminem jeví jako určitá nevýhoda, ovšem vyvážená lepší tolerancí z pohledu GIT vedlejších příznaků (rozdíl v incidenci průjmů p < 0,001, v incidenci nauzey p = 0,032) ve prospěch sitagliptinu. Metaanalýza účinků inkretinových terapeutik z pohledu efektu na hmotnost, zahrnující 13 studií [5], ukázala malý nárůst hmotnosti v rozsahu +0,5 kg (95% CI: 0,3–0,7 kg) v porovnání s placebem.

Účinky léčby kombinací sitagliptinu s metforminem byly nejlépe demonstrovány v non-inferiorní studii Nauckově [19], kde komparátorem bylo přidání glipizidu při nedostatečné kompenzaci dosažené monoterapií metforminem. Studie zahrnovala 1172 pacientů užívajících minimálně 1500 mg metforminu denně, randomizovaných do 2 skupin, s přidáváním buď sitagliptinu 100 mg denně (n = 588), nebo glipizidu do maximální dávky 20 mg denně (n = 584) po dobu 52 týdnů (tab. 10).

Vildagliptin, stejně jako sitagliptin, je substrátem pro DPP-4 a inhibuje tento cílový enzym s vyskou afinitou. Velké množství iniciálních studií v trvání typicky 24 týdnů prokázalo, stejně jako u sitagliptinu, hmotnostní neutralitu, případně tendenci k úbytku hmotnosti pacientů. Například Dejager [20] dokumentoval u 632 pacientů rozdělených do 4 skupin (1. vildagliptin 2 x 50 mg, 2. vildagliptin 3 x 50 mg, 3. vildagliptin 1 x 100 mg, 4. placebo) pokles hmotnosti v rozsahu 0,3–1,8 kg v nejvyšší aktivní skupině, kde ovšem dávka vildagliptinu výrazně překračovala dávku schválenou ke klinické terapii.

Non-inferiorní dvojitě slepá, randomizovaná, multicentrická studie [21] porovnávající vildagliptin 100 mg (n = 526) a metformin titrovaný do dávky 2000 mg (n = 254) s HbA_1c 7,5–11 % dle DCCT, která trvala již jeden rok, dále prokázala hmotnostní neutralitu, viz tab. 11.

Ve studii Bosiho a kol. [22], trvající 24 týdnů, byl přidáván vildagliptin ke stávající stabilní monoterapii metforminem (1500 mg) při nedostatečné kompenzaci (HbA_1c 7,5–11 % dle DCCT). V první skupině byl přidán vildagliptin v dávce 50 mg denně (n = 177), ve druhé vildagliptin 100 mg denně (n = 185), třetí skupina byla kontrolována placebem (n = 182). Důsledky léčby na hmotnost pacientů ukazuje tab. 12.

V obou aktivních skupinách pak přibližně jedna třetina pacientů přibrala více než 1 kg, jedna třetina si udržela hmotnost Ī 1 kg a jedna třetina pacientů zhubla o více než 1 kg [22].

Léčba glitazony, stejně tak jako inzulinem a deriváty sulfonylurey, je jednoznačně spojena s nárůstem hmotnosti. Proto kombinace těchto léčiv vedou k největším přírůstkům hmotnosti, a naopak kombinace s metforminem riziko nárůstu hmotnosti minimalizuje. Zvyšování hmotnosti při monoterapii glitazony je však přesto spojeno nejen s celkově zlepšenou kompenzací diabetu, ale také s dokumentovaným snížením inzulinové rezistence, prodlužující zachování vlastní sekrece inzulinu. 

Dva mechanismy se ukázaly jako zásadní při vysvětlení tohoto zdánlivého paradoxu: redistribuce tukové tkáně a retence tekutin.

 Redistribuce tukové tkáně
Několik studií přesvědčivě dokumentovalo nárůst podkožní tukové tkáně a současně pokles masy viscerálního tuku. Tato redistribuce bývá vysvětlována stimulací PPAR-g receptorů glitazony, což má za následek podporu diferenciace preadipocytů podkožní tukové tkáně v malé tukové buňky, zatímco ve viscerální tukové tkáni stimulace stejných receptorů vede k apoptóze diferencovaných, hypertrofických adipocytů [23]. Nejnovější zvířecí studie ukazují také na roli centrálních mechanismů uskutečňovaných cestou modifikace exprese AGP a hladin plazmatického leptinu [24].

Mechanismů, které by mohly být zodpovědné za retenci tekutin při léčbě thiazolidindiony (TZD), bylo ve zvířecích modelech navrženo několik, například zvýšená tubulární reabsorpce sodíku [25] nebo změny vaskulární hemodynamiky nebo permeability v souvislosti s lepší inzulinovou senzitivitou [26]. Preklinická data nyní potvrzují, že alespoň část retence tekutin jde na vrub přímému účinku TZD na renání tubulus [27]. Nezdá se však, že prokazatelné zlepšení inzulinové senzitivity dokumentované hyperinzulinemickým euglykemickým clampem po 12 týdnech užívání TZD je spojeno se změnami průtoku krve předloktím nebo se změnami kapilární permeability [28]. (Pozn. Clamp, hyperinzulinový euglykemický – metoda používaná v diabetologii k vyšetřování účinnosti inzulinu in vivo. Náročný test používaný zejména ve výzkumu. Při standardně navozené hyperinzulinemii se hodnotí množství glukózy spotřebované k udržení glykemie na požadované hodnotě. Při normálním působení inzulinu je toto množství vyšší. Při clampu hyperglykemickém se udržuje konstantní hyperglykemie, a sleduje se, a tudíž se i vyšetřuje sekrece inzulinu).

Existuje množství studií dokumentujících příznivý vliv rosiglitazonu na redistribuci tukové tkáně. Za všechny zmíním studii, kterou publikoval Carey a kol. [29]. Spočívala ve zhodnocení inzulinové senzitivity hyperinzulinemickým clampem a v hodnocení distribuce tukové tkáně pomocí MRI, DEXA a magentické rezonanční spektroskopie u 33 pacientů před zahájením podávání rosiglitazonu v dávce 2krát 4 mg denně, nebo placeba a po 16 týdnech jejich podávání. Inzulinová senzitivita se zlepšila o 86 % (p < 0,05), subkutánní tuková hmota v abdominální krajině vzrostla o 8 % (p = 0,02), intraabdominální množství tuku se nezvětšilo, ale výrazně pokleslo množství intrahepatického tuku, a to o 45 % oproti vstupním hodnotám. Hmotnost v aktivní skupině vzrostla o 2,1 Ī 2,0 kg (p = 0,05) oproti placebu.

Přestože efekt TZD na hmotnost je dlouho znám, diskutován a zkoumán, studií zaměřených na tuto problematiku není mnoho. Je však k dispozici množství údajů z velkých dlouhodobých studií (ADOPT, RECORD), včetně dat týkajících se hmotnosti. Studie RECORD se primárně zabývala kardiovaskulárními důsledky u pacientů léčených rosiglitazonem. Pacienti byli rozděleni do tří skupin: metformin (MET) + SU, metformin + rosiglitazon (ROSI) a SU + rosiglitazon. Osmnáctiměsíční sledování 1122 pacientů s HbA_1c 7,1–9,0 % dle DCCT [30] ukázalo srovnatelné výsledky ovlivnění kompenzace diabetu ve všech třech skupinách (ROSI nebo SU přidaný k MET: rozdíl 0,07 %; 95% CI: -0,09, 0,23; ROSI nebo MET přidaný k SU: rozdíl 0,06 %; 95% CI: -0,09, 0,20). Stejně tak nebyly po 6 měsících zjištěny rozdíly v glykemii nalačno. Rozdíly v hmotnosti ale statisticky signifikantní byly: rozdíl v přírůstku hmotnosti v porovnání se sulfonylureou byl +1,2 kg (95% CI: 0,4, 2,0), p = 0,003, v porovnání s metforminem vedlo podávání rosiglitazonu ke zvýšení hmotnosti o 4,3 kg (95% CI: 3,6, 5,1), p < 0,001. Výsledky čtyřletého sledování v rámci studie ADOPT také opětně prokázaly statisticky signifikantní nárůst hmotnosti: o 5,6 kg při léčbě rosiglitazonem, o 1,8 kg při léčbě glimepiridem a snížení hmotnosti průměrně o 2,8 kg ve skupině léčené metforminem [31], přestože rosiglitazon nezávisle na hmotnosti a kompenzaci diabetu zlepšoval zánětlivé parametry asociované s obezitou, měřené pomocí hladiny CRP.

Stejně tak máme k dispozici množství informací o příznivém vlivu pioglitazonu na viscerální tukovou tkáň. Například Miyazaki [32] demonstroval pomocí MRI a oGTT zlepšenou kompenzaci DM2T i periferní a hepatální inzulinovou senzitivitu i přes zvýšení tělesné hmotnosti za 16 týdnů léčby pioglitazonem v dávce 45 mg denně průměrně o 3 kg, Ī 4 kg (p < 0,05).

A obdobně jako u rosiglitazonu, informace o nárůstu hmotnosti jsou derivované ze studií zaměřených na jiné parametry. Jedna metaanalýza [33] udává významnou změnu o +4 kg za 16 týdnů. Publikace výsledků studie PROactive, která byla zaměřena na kardiovaskulární účinky pioglitazonu, s průměrnou dobou sledování 34,5 měsíce, také dokumentovala průměrné zvýšení hmotnosti o 4 kg [34].

V materiálech EMEA [35] je uvedeno pouze konstatování, že při monoterapii pioglitazonem 45 mg denně se hmotnost zvyšuje podle různých evropských studií průměrně o 1,4 kg a podle studií amerických o 3,0 kg; informace o kombinační terapii udávají za dobu 72 týdnů u pacientů užívajících dávky maximálně 30 mg pioglitazonu denně se sulfonylureou nebo s metforminem přírůstek v řádu 5 kg za 12–16 týdnů, kdy dosahuje plató a dále se nezvyšuje. Kombinace pioglitazonu a novějších preparátů, především inhibitorů DPP-4, byly předmětem rozsáhlejších studií [36]. Kombinační terapie se sitagliptinem 100 mg denně nevedla k dalšímu zvyšování hmotnosti v porovnání s pioglitazonem samotným podávaným v dávce 30–45 mg denně: během 24 týdnů sledování to bylo +1,8 kg při kombinaci pioglitazon + sitagliptin, +1,5 kg při kombinaci pioglitazon + placebo, NS. Kombinace s vildagliptinem však k nárůstu hmotnosti v porovnání s placebem vedla: pioglitazon 30 mg denně + vildagliptin 100 mg denně znamenaly zvýšení hmotnosti o 2,1 kg, pioglitazon 30 mg denně + placebo zvýšily hmotnost pacientů o 1,4 kg. Zatímco tyto výsledky zjištěné při léčbě pioglitazonem v kombinované léčbě naznačovaly pouze trend směrem ke statistické významnosti [37], podávání klinicky standardně používané dávky pioglitazon 45 mg denně + vildagliptin 100 mg denně vs. placebo, s níž bylo spojeno zvýšení hmotnosti pacientů o 2,7 kg, oproti zvýšení o 1,4 kg při podávání placeba (p = 0,03), už statisticky signifikantní údaje přineslo [38].