Volba antidepresiva

V úvodu je prezentováno současné postavení psychiatrie. Dále je podán přehled nových antidepresiv (AD) a jsou uváděny jednotlivé aspekty jejich volby. Proměnné související s volbou antidepresiva se rozdělují na proměnné související s lékem (účinnost, snášenlivost, bezpečnost) a proměnné související s nemocným (věk, pohlaví, ruzné podtypy deprese, symptomatologie, komorbidita se somatickým a psychickým onemocněním, genetické informace). Detailně je rozebírána skupina SSRI, které jsou nejčastěji předepisovány. Ke správné volbě antidepresiva pro konkrétního nemocného je nezbytná orientace v dostupných antidepresivech, detailní anamnéza včetně farmakologické anamnézy a pečlivé zhodnocení klinického stavu nemocného. Lze předpokládat, že v budoucnosti budou dostupná i objektivní kritéria volby.

Úvod

Problematiku psychických poruch, tedy i depresivní poruchy, je nutné zvažovat v souvislosti s postavením psychiatrie v rámci lékařských věd a celospolečenského kontextu. Ve vědeckém světě dnes o zařazení psychiatrie do oblasti neurověd není pochyb. S příchodem psychofarmak se psychiatrie opět dostala do hlavního proudu akademické medicíny.

řada mladých vědcu dnes považuje výzkum mozku za velmi fascinující a provokující. V čR je v současné době přibližně 100 doktorandu, kteří se na výzkum mozku orientují v rámci psychiatrie. Pochopení funkce mozku je výzvou, která bude vzrušovat a testovat hranice kreativity a imaginace. Redukcionistický přístup k biomedicínskému výzkumu byl užitečný, ale 21. století vyžaduje komplexnější pohled a interdisciplinární spolupráci. Mozek se stovkami milionu neuronu a biliony synapsí je nesmírně komplexní orgán. Další pokrok vědy a jeho aplikace v klinické praxi budou nesmírně záležet na tom, jak úzce chemici, fyzici, inženýři a počítačoví specialisté budou spolupracovat s neurovědci, lékaři a psychology.

Z druhé strany však psychiatrie stále zustává u institucí a jedincu tvořících zdravotnickou politiku na okraji zájmu. Veřejnost, politici a média si začínají uvědomovat vysokou prevalenci a následky psychických poruch, včetně následku ekonomických. Na žádost Světové banky a Světové zdravotnické organizace (SZO) byla odborníky z Harvardu provedena studie hodnotící zátěž, kterou přináší psychická porucha [27]. Bylo zjištěno, že zátěž (zejména ekonomická) depresivní poruchou je větší než zátěž řadou tělesných chorob.

Podle odhadu se deprese stane druhou vedoucí příčinou neschopnosti (disability; definice podle SZO – jakékoliv omezení nebo ztráta schopnosti zabývat se normálními aktivitami pro danou poruchu), morbidity a mortality ve světě v roce 2020 za ischemickou chorobou srdeční.

Je obecně známo, že psychologická léčba muže zmírnit tělesné příznaky a omezit vyhledávání lékařské pomoci. V dnešním přetechnizovaném světě s nedostatkem vzájemných osobních kontaktu se budou nemocní dožadovat empatického a psychoterapeuticky orientovaného přístupu a somatičtí lékaři budou nuceni více zvažovat psychologický a společenský aspekt nemocí. Nepochybně postupná integrace psychiatrie do ostatních medicínských věd povede ke snížení stigmatu psychické poruchy. Právě deprese je nemocí, jejíž zvládání se přenáší na lékaře prvního kontaktu. Depresivní porucha je také jeden z nejčastějších psychických problému u somatických onemocnění. Proto je správná diagnostika a volba léčby duležitá i pro jiné obory než psychiatrii.

Základním kritériem volby léčebného postupu je správná diagnóza

Diagnóza by měla zahrnovat intenzitu depresivní poruchy a počet prodělaných epizod (první, nebo opakovaná epizoda). Toto dělení je základním vodítkem pro volbu léčby. U mírných depresí je dostačující psychoterapie (kognitivně-behaviorální nebo interpersonální), u těžších je nezbytná léčba biologická, která zahrnuje antidepresiva, elektrokonvulzivní léčbu a méně obvyklé terapeutické přístupy (léčbu světlem, spánkovou deprivaci, repetitivní transkraniální stimulaci, stimulaci nervus vagus).

Je obecně známo, že deprese je nedostatečně diagnostikována a léčena [21]. Pouze u poloviny nemocných s depresivní poruchou je deprese poznána, pouze polovina z nich dostane nějakou antidepresivní léčbu a pouze čtvrtina depresivních nemocných je léčena antidepresivy (AD) v adekvátní dávce a dostatečně dlouho [22]. Podle nedávno publikované epidemiologické studie na Slovensku měli depresivní jedinci významně více somatických problému, častěji navštěvovali odborné i všeobecné lékaře, ale psychiatra a psychologa navštívilo pouze 2,4 % depresivních účastníku studie. Depresivní jedinci také užívali významně více léku, zejména analgetik [14]. Většina depresivních nemocných potřebuje pokračovací a udržovací léčbu, přesto vysadí léky předčasně. Výskyt non-compliance je odhadován na 30–60 %. Nejčastějšími příčinami předčasného vysazení jsou ústup potíží a vedlejší účinky. Zde se naskýtá velký prostor pro zlepšení situace. Nutno říci, že celosvětově si kompetentní osobnosti uvědomily duležitost depresivní poruchy. Byla iniciována a již také realizována řada edukativních programu pro lékaře prvního kontaktu, ke kterým se většina depresivních nemocných dostane nejdříve. Je třeba si uvědomit, že depresivní nemocní si nejčastěji stěžují na tělesné potíže, únavnost, bolestivé syndromy, a pokud lékař cíleně po depresi nepátrá, zustává nepoznána.

Léčba deprese je proces, který má určité fáze:

– akutní léčbu, kdy hlavním cílem je co nejrychleji odstranit (zmírnit) příznaky deprese a obnovit normální funkční schopnosti, tj. dosažení plné remise (částečná remise vede k většímu výskytu relapsu, trvá funkční narušení a zvýšené riziko suicidiálního jednání),

– léčbu udržovací (4–6 měsícu po odeznění akutních příznaku) s cílem udržet stav bez příznaku,

– léčbu preventivní (která muže být celoživotní) s cílem zabránit návratu deprese.

Výběr antidepresiva

Historicky probíhala volba AD při jejich omezeném počtu  na základě předchozích zkušeností s farmakoterapií (pokud byla) u daného jedince, eventuálně z údaju o reaktivitě příbuzných s afektivní poruchou. V současnosti je po 50 letech obrovského rozvoje farmaceutického prumyslu k dispozici široká paleta AD a řada zkušeností s jejich aplikací. Principiálně se však při volbě vychází z téhož: z detailních anamnestických údaju a ze znalostí o jednotlivých dostupných AD. Právě tak jako na začátku psychofarmakologické éry, přes veškeré snahy o objektivizaci výběru AD (deprese noradrenergní a serotoninergní podle koncentrace metabolitu v moči, dělení podle nonsuprese při aplikaci dexamethasonového testu), neexistují doposud žádné objektivní markery, např. v podobě laboratorních testu. Musíme spoléhat na svou orientaci v současné psychofarmakologii (proměnné související s lékem) a na detailní znalosti o nemocném (proměnné související s nemocným). Základním nástrojem tak zustává detailní anamnéza a pečlivé zhodnocení klinického stavu nemocného.

Proměnné související s antidepresivem

Historický vývoj antidepresiv

V padesátých letech bylo náhodným pozorováním zjištěno, že jedno z tuberkulostatik má antidepresivní účinek. Tento poznatek vedl k vývoji inhibitoru monoaminoxidázy (IMAO). V šedesátých letech došlo k náhodnému objevu antidepresivního pusobení imipraminu a velkému rozvoji dnes již klasických AD s tricyklickou strukturou (TCA), která také označujeme jako antidepresiva I. generace. Další generace již byly vyvíjeny cíleně. Antidepresiva se postupně vyvíjela ve smyslu větší specificity, a tím současně i lepší bezpečnosti a snášenlivosti. V sedmdesátých letech přicházejí heterocyklika (II. generace), v osmdesátých letech SSRI (Specific Serotonin Reuptake Inhibitors – specifické inhibitory zpětného vychytávání serotoninu) jako zástupci III. generace. SSRI (fluoxetin, fluvoxamin, sertralin, paroxetin, citalopram) jsou v současné době nejvíce předepisovanými AD. Pro jejich relativní bezpečnost je preskripce uvolněna pro lékaře prvního kontaktu a jiné specializace. Mají také široké indikační spektrum – jsou účinné u řady neurotických a se stresem souvisejících poruch, u poruch příjmu potravy a algických syndromu. Oproti TCA je výhodné, že nejsou kardiotoxické. Nemají anticholinergní účinky, neovlivňují P-R a QRS interval, nemají proarytmogenní nebo antiarytmický účinek, nevedou k posturální hypotenzi a nemají signifikantní vliv na puls. Kromě toho již přicházejí na trh generické přípravky, a proto jsou i cenově přijatelné. Také naše zkušenosti potvrzují, že AD jsou léčivy první volby v ambulantní psychiatrické praxi. Na Psychiatrickou kliniku v Brně přicházeli  k hospitalizaci nejčastěji depresivní nemocní na zavedené léčbě SSRI, téměř polovina doporučených k hospitalizaci [5]. Snaha zvýšit terapeutickou účinnost vedla k vývoji dualistických AD, která ovlivňují současně serotoninergní a noradrenergní (event. i dopaminergní) systémy. Tyto systémy jsou ve vzájemné interakci a předpokládá se jejich vzájemné synergistické pusobení. V devadesátých letech přicházejí receptorové modulátory, které současně inhibují zpětné vychytávání uvedených neurotransmiteru (u nás dostupný trazodon a mirtazapin, dále ještě nefazodon) a AD s dvojím mechanismem účinku zabraňujícím současně zpětnému vychytávání noradrenalinu a serotoninu (v čR venlafaxin a milnacipran, v jiných státech také duloxetin). K dispozici je také další selektivní inhibitor zpětného vychytávání, tentokrát noradrenalinu, reboxetin (jinde také atomoxetin). částečně specifický inhibitor zpětného vychytávání dopaminu (a také noradrenalinu) bupropion byl k dispozici již současně se SSRI. Ve světové literatuře se pro označení jednotlivých skupin používají zkratky značící mechanismus jejich účinku, což je velmi praktické i užitečné z hlediska didaktického (tab. 1).

Ve skupině IMAO se od prvních inhibitoru, které byly ireverzibilní a nespecifické, přešlo ke specifickým, převážně reverzibilním, jejichž základní indikace se liší podle převažujících substrátu (inhibitor monoaminoxidázy A moclobemid pro léčbu deprese a inhibitor monoaminoxidázy B selegilin, jehož základní indikací je Parkinsonova choroba).

I po 50 letech je základním mechanismem účinku dostupných AD zvýšení dostupnosti monoaminu v synaptické štěrbině, vychází se tedy z monoaminové hypotézy. Tato puvodně jednoduchá hypotéza doznala postupně řadu sofistikovaných modifikací. Dnes je již známo, že monoaminové systémy jsou vzájemně propojeny a vzájemně se ovlivňují, je možné zobrazit části mozku, které jsou pro emotivitu a její poruchy podstatné (frontální kortex, hippocampus/amygdala a bazální ganglia). Pokročili jsme za receptor a existují možnosti zkoumat postsynaptický přenos signálu, dostáváme se až na úroveň genetické informace. V neposlední řadě do hry vstupují další neuroregulátory.

Postupně se ukazuje, že kromě deprese mají serotoninergní a noradrenergní (dopaminergní) AD další rozdílné indikace. K dalším terapeutickým indikacím SSRI, resp. SNRI, patří obsedantně-kompulzivní porucha, panická porucha, posttraumatická stresová porucha, generalizovaná úzkostná porucha a premenstruální syndrom. NRI, resp. NDRI, jsou účinné jak u deprese, tak u hyperkinetické poruchy, kouření, obezity a zřejmě i některých typu závislostí [35].

K základním proměnným, které jsou zohledňovány při volbě AD, patří účinnost, snášenlivost (tj. nežádoucí účinky) a bezpečnost. Tyto klinické proměnné úzce souvisí s farmakologickými vlastnostmi jednotlivých AD. Obyčejně se nejprve zvažuje, kterou skupinu AD zvolit (TCA vs SSRI vs dualistická), pak se volí mezi jednotlivými dostupnými AD v rámci skupiny. V realitě klinické praxe se nejčastěji začíná se skupinou SSRI, která z výše uvedených duvodu představuje nejčastější první volbu v ambulantní praxi. SSRI jsou nyní považovány za určitý standard. O této skupině je také nejvíce poznatku. Je to proto, že na ověření účinnosti těchto AD byla již použita přísnější metodická kritéria a jsou s nimi více než 10leté zkušenosti. Naučili jsme se vědomě i podvědomě využívat při konkrétní volbě – které z pěti dostupných zvolíme? – určitých rozdílu ve farmakokinetických parametrech (tab. 2).

Například rozdíly v absorpci ukazují, že pouze v případě sertralinu je žádoucí, aby byl aplikován při jídle nebo po jídle. V klinické praxi by se měla zvažovat při výběru jednotlivých SSRI jejich rozdílná schopnost inhibovat enzymatický systém P-450 CYP 2D6, který se podílí na metabolismu řady látek. Z tohoto aspektu je nejbezpečnější citalopram a pak sertralin. Dále je duležitý rozdíl v biologických poločasech eliminace, ze kterého vyplývá, že fluoxetin je možné podávat obden, zatímco fluvoxamin je podáván 2x denně. Pro některé nemocné muže být duležitá přítomnost, či nepřítomnost aktivních metabolitu. Kromě toho jsou určité rozdíly i ve farmakologickém profilu, které vedou k tomu, že fluoxetin je relativně nejvíce aktivující a fluvoxamin nejvíce anxiolyticky pusobící.

I mezi oběma dostupnými inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu jsou určité rozdíly, které se postupně učíme „překládat" do klinické praxe. Například inhibice vychytávání noradrenalinu a serotoninu je relativně vyrovnaná u milnacipranu, zatímco u venlafaxinu menší dávky pusobí serotoninergně (podobně jako SSRI) – tab. 3. K významnější inhibici zpětného vychytávání noradrenalinu dochází ve vyšších dávkách, což souvisí i s výskytem nežádoucích účinku (zvýšení krevního tlaku při dávkách nad 225 mg pro die asi u 7 % léčených). Tyto jemné rozdíly mohou ovlivnit výběr AD u konkrétního nemocného. Dalším aspektem duležitým pro výběr je skutečnost, že milnacipran na rozdíl od venlafaxinu nemá aktivní metabolit a neinhibuje žádný klinicky relevantní enzymatický jaterní systém. Venlafaxin má aktivní metabolit (o-demethylvenlafaxin) a slabě inhibuje enzymatický systém

P-450 CYP 2D6.

Účinnost 

I když se v účinnosti v pruměru dostupná AD neliší, ukazuje se, že nová dualistická AD při srovnání se SSRI častěji navodí plnou remisi (20–30 vs 40–50 %), zřejmě mají i rychlejší nástup účinku. Jsou účinnější u závažných hospitalizovaných nemocných s depresí, podobně jako klasická TCA [38,39]. Tyto výhody dualistických AD jsou využívány v klinické praxi.

Snášenlivost (nežádoucí účinky)

Tricyklická antidepresiva dnes již nejsou obecně považována za lék první volby, zustávají však stále cennou alternativou při neúspěchu SSRI. Z hlediska nežádoucích účinku jsou u těchto klasických AD největším problémem periferní (poruchy akomodace, suchost sliznic, problémy s vyprazdňováním a mikcí) i centrální (poruchy paměti, možnost rozvoje delirantních stavu) anticholinergní účinky a kardiotoxicita. Nejrozšířenější SSRI mají také svá úskalí, zejména v tom, že mohou negativně ovlivňovat sexuální funkce a některé mohou být rizikové z hlediska interakcí. Gastrointestinální obtíže bývají přítomny zpočátku, jsou ovlivnitelné šetrnější titrací a jsou převážně přechodné. Více než 10 roku zkušeností se SSRI ukazuje, že je na místě, aby byly k dispozici všechny, protože se liší především ve farmakologických parametrech, což muže ovlivnit výběr u konkrétního nemocného (tab. 2).

Nová dualistická AD jsou obecně dobře snášena, blíží se v tomto směru SSRI. Mají méně anticholinergních účinku než TCA, podobně jako SSRI, což vyplývá z jejich mechanismu účinku, a méně gastrointestinálních nežádoucích účinku a sexuálních dysfunkcí než SSRI. Orientační srovnání SNRI a SSRI je uvedeno v tab. 4.

Další dualistické antidepresivum, mirtazapin, se řadí k modulátorum receptoru. Proto také jeho profil nežádoucích účinku je poněkud odlišný – minimálně zpusobuje sexuální dysfunkce, muže vést k přírustku hmotnosti.

Již bylo uvedeno, že řada nemocných potřebuje léčbu dlouhodobou, a zde je otázka nežádoucích účinku velmi duležitá, protože ovlivňují compliance. Nezbývá než souhlasit s tvrzením, že nejdražší lék je ten, který nemocný nebere. Zejména při dlouhodobé, tj. při léčbě udržovací, a nejvíce pak při léčbě preventivní  mohou být rozhodující některé přetrvávající nežádoucí účinky, které mohou negativně ovlivnit kvalitu života nemocného. Je pochopitelné, že nemocný je schopen a ochoten vydržet i nepříjemné nežádoucí účinky krátkodobě za cenu úzdravy. Když je však bez potíží, není již ochoten pro něj zatěžující  účinky dlouhodobě snášet. K nim patří především ty, které se týkají sexuálních funkcí a přírustku hmotnosti.

Vliv AD na sexuální funkce

Pokud je nemocný v depresi, nemá většinou zájem o intimní život. Když však deprese odezní, muže být sexuální dysfunkce duvodem, proč medikaci vysadí. Lékař by měl být s nežádoucími účinky aplikovaného AD detailně obeznámen a s možnými problémy nemocného seznámit a pohovořit si s ním o tom, jak mnoho mu eventuálně přítomné nežádoucí účinky vadí v normálním životě. Sexuální problematika již není tabu a je považována za nedílnou součást kvality života. Incidence sexuální dysfunkce je dvakrát vyšší u depresivních než u zdravých a třikrát vyšší u léčených AD (63 % vs 23 %) [3]. Nejčastější sexuální dysfunkcí u deprese je snížení libida, které je součástí depresivní symptomatologie. Podáváním AD je nejvíce narušen u obou pohlaví orgasmus, u mužu ejakulace. S poruchou ejakulace je často spojován paroxetin, clomipramin a venlafaxin. Do skupiny AD, která klinicky významně neovlivňují sexuální funkce, je řazen bupropion a moclobemid (a v čR nedostupný nefazodon). Naproti tomu u venlafaxinu se pohybuje výskyt sexuální dysfunkce mezi 10–30 % léčených a při aplikaci SSRI až u 30–50 % [26]. Rozdílný výskyt je dán metodou stanovení sexuální dysfunkce (spontánní údaje, cílené dotazy, speciální dotazníky).

Vliv AD na přírustek hmotnosti

Za hmotnostně neutrální (tj. s nízkým výskytem nárustu hmotnosti – u méně než 10 % léčených) při akutní léčbě jsou považovány SSRI, moclobemid, bupropion, nefazodon a venlafaxin. Z dualistických antidepresiv vede mirtazapin k přírustku hmotnosti o více než 7 % bazální hmotnosti (což je považováno za nežádoucí účinek) až u 14 % léčených. Tento účinek je spojován s unikátním farmakologickým profilem, který se liší od SNRI. Co se týče udržovací léčby, jsou údaje poněkud rozporné a je jich zatím málo [37]. Výrazný přírustek hmotnosti muže vést k obezitě – body mass index (BMI) větší než 25, se všemi možnými konsekvencemi.

Za určitý ukazatel snášenlivosti AD je považován i výskyt vysazení (drop-out). V tomto ukazateli byly zjištěny mírné, ale klinicky signifikantní rozdíly ve prospěch SSRI v porovnání s TCA. Zatím není k dispozici dostatek údaju s novými dualistickými AD pro srovnání s ostatními [2].

Bezpečnost

Přesto, že jsou SSRI považovány za velmi bezpečná AD, je zde riziko lékových interakcí. Toto muže být problémem zejména u starší populace a somaticky nemocných, u kterých je polyfarmakoterapie velmi častá, a také u geneticky daných pomalých metabolizátoru. Klinicky relevantní muže být především inhibice CYP 1A2 a CYP 2C19 fluvoxaminem, inhibice CYP 2D6 fluoxetinem a paroxetinem. Z tohoto hlediska jsou relativně bezpečné citalopram a sertralin, jak již bylo uvedeno. Riziko interakcí nových dualistických AD ve srovnání se SSRI je minimální [17,42]. Na Psychiatrické klinice v Brně-Bohunicích jsme se touto problematikou dlouhodobě zabývali. Zjistili jsme, že metabolický fenotyp CYP 2D6 je duležitější než genotyp. Více než týdenní aplikace SSRI, která tento enzymatický systém výrazně inhibuje, vede k reverzibilní (pokud dojde k vysazení dotyčného AD) přeměně na pomalý metabolizátor se všemi možnými dusledky zejména z hlediska možných interakcí a nežádoucích vedlejších účinku. V Brně máme možnost fenotyp (eventuálně i genotyp) stanovovat a tento úkon je plně hrazen pojišťovnou.

Bezpečnost je také posuzována šancí na přežití při intoxikaci. Ukazuje se, že dualistická AD jsou při předávkování bezpečnější než TCA a stejně bezpečná jako SSRI [17].

Proměnné související s pacientem

Věk

V poslední době se s příchodem bezpečnějších a lépe snášených AD, nepochybně však také s rozvojem znalostí o možných etiopatogenetických mechanismech a z duvodu ekonomických rozšiřuje podávání psychotropních látek včetně AD na extrémní věkové kategorie – tj. gerontopopulaci a dětské psychiatrické nemocné.

U vyšší věkové kategorie se klade při volbě AD duraz především na bezpečnost. Je nezbytné brát v úvahu obecně známé věkem ovlivněné farmakokinetické a farmakodynamické parametry. Dále je třeba se soustředit na možnost lékových interakcí zvláště při polyfarmakoterapii, která je u této populace běžná. Inhibice CYP 2D6 (fluoxetin a paroxetin) je významná při současné aplikaci antipsychotik, b-blokátoru a antiarytmik, inhibice CYP 3A4 (fluvoxamin) při aplikaci téměř poloviny léčiv, k nimž patří makrolidová antibiotika, benzodiazepiny a látky snižující hladinu cholesterolu. Citalopram a sertralin mají na enzymatický systém P-450 z klinického hlediska minimální vliv [9]. Účinnost AD není u této populace odlišná od mladší věkové kategorie [18].

Je známa minimální reaktivita na TCA u dětské populace. TCA nejsou v kontrolovaných studiích účinnější než placebo, naopak je udáván pozitivní účinek SSRI. U dětí jsou klinické studie cílené na ověřování účinnosti a snášenlivosti psychofarmak obecně problematické z etického hlediska, nicméně v poslední době se stanovují pravidla a řada studií byla iniciována i v této oblasti. Diskuse, která probíhala v posledních letech v odborném tisku s cílem upozornit na málo přesvědčivý účinek TCA v léčbě dětské a adolescentní deprese,  včetně rizika jejich kardiotoxicity, zpusobila odklon od léčby TCA a preferenci SSRI v dětské psychiatrii. Nestandardní reakce na léčbu TCA u dětí je pravděpodobně podmíněna vývojově a souvisí s probíhajícími neuroendokrinními změnami a vyzráváním neurotransmiterových systému. Novější literatura se začíná touto problematikou zabývat hlouběji, v preklinických studiích jsou zkoumány neuroendokrinní reakce na léčbu psychofarmaky v pruběhu ontogeneze. Některé klinické studie z posledních let věnují zvýšenou pozornost farmakokinetice a farmakodynamice antidepresiv u dětí [10].

Pro pedopsychiatrickou praxi je významné oficiální schválení FDA dvou léčiv ze skupiny SSRI pro léčbu dětské obsedantně-kompulzivní poruchy (OCD), a to fluvoxaminu (od 8 let) a sertralinu (od 6 let). Léčivem pro léčbu OCD a depresivní poruchy schváleným FDA nejnověji je fluoxetin. V čR je v současné době registrován pro užití u dětí pouze sertralin u OCD od 6 let věku a fluvoxamin ve stejné indikaci od 8 let věku. Potvrzení dobré snášenlivosti a bezpečnosti těchto léčiv u dětí usnadňuje volbu SSRI také u dalších psychických poruch v dětství, kde dosud chybí oficiální indikace. Fluoxetin, paroxetin a sertralin jsou doporučovány pro léčbu depresivní poruchy u dětí a adolescentu na základě konsenzu amerických psychiatru [15]. Použití SSRI jako standardního zpusobu léčby v současné pedopsychiatrii dokumentují i doporučované terapeutické postupy, které byly prezentovány na nedávných mezinárodních kongresech. Současné algoritmy léčby dětské a adolescentní deprese doporučují jako první volbu látky ze skupiny SSRI, a teprve v dalších krocích antidepresiva novějších generací, se kterými je zatím v této populaci méně zkušeností.

Pohlaví

Nejkonzistentnější nález u deprese je dvakrát častější výskyt u žen než u mužu. Poměr se poněkud mění v pruběhu života, ale tato relace zustává principiálně zachována. Dále se u žen vyskytují některé specifické formy depresivní poruchy, například poporodní deprese (u které se předpokládá pohlavně specifický patofyziologický spouštěč související s deficitem estrogenu). Některé podtypy deprese se u žen nachází častěji, například atypické deprese. V literatuře není dostatek informací zaměřených na pohlavní rozdíly týkající se účinnosti, metabolismu a nežádoucích účinku. částečně je to dáno historicky, protože  ženy ve fertilním věku a ženy bez antikoncepce nebyly zahrnovány do klinických studií a výsledky provedených studií nejsou analyzovány podle pohlaví. V poslední době se stále více upozorňuje na to, že tyto informace jsou nezbytné, a jsou realizovány studie zaměřené na uvedenou problematiku [41]. Dosavadní údaje ukazují rozdíly mezi pohlavími v aktivitě ruzných AD metabolizujících enzymu. Z toho mohou vyplývat určité rozdíly ve výši krevních hladin, reaktivitě a nežádoucích účincích. U žen je udáván nižší účinek TCA a lepší účinek inhibitoru monoaminoxidázy a SSRI, vyšší hladiny terciárních aminu a vyšší výskyt nežádoucích účinku. Z českých autoru se zabýval rozdílnou reaktivitou mužu a žen na AD Vinař [40].

Forma deprese

Depresivní porucha je heterogenní  a ukazuje se, že některé formy depresivní poruchy vykazují rozdílnou reaktivitu na AD. Jedná se jednak o formy, které jsou uváděny v současné klasifikaci jako samostatné jednotky (deprese se somatickými příznaky, psychotická deprese, bipolární deprese), jednak o některé klinické formy deprese.

Deprese s melancholickými rysy

(podle MKN 10 deprese

se somatickými příznaky)

Deprese s melancholickými (somatickými) rysy se částečně překrývají se závažnými formami a  hospitalizovanými depresemi. Reagují lépe na TCA než na SSRI, je menší reakce na placebo a psychoterapii, ve srovnávacích studiích se nachází větší rozdíly mezi placebem a aktivní látkou. Při metaanalýze studií srovnávajících TCA a SSRI byl zjištěn jediný signifikantní rozdíl v lepší účinnosti TCA u hospitalizovaných nemocných [2]. U závažných melancholických depresí nebo u hospitalizovaných nemocných se závažnou depresí byla v několika studiích dualistická AD [6, 12] a NRI reboxetin [24] účinnější než SSRI.

Psychotická deprese

Psychotická deprese je na rozdíl od ostatních klinických forem relativně homogennější depresivní poruchou, její léčba spadá vždy do kompetence psychiatra a obyčejně vyžaduje hospitalizaci. Psychotická deprese je charakterizována klinicky přítomností psychotických příznaku, zjednodušeně řečeno přítomností bludu (porucha myšlení) nebo halucinací (porucha vnímání) s depresivním obsahem nebo stuporu. Patří k obtížně léčitelným a je častější, než by se obecně předpokládalo. Ve srovnání s nepsychotickou se u psychotické deprese vyskytují častěji relapsy a opakované epizody. Nemocní více využívají zdravotnických služeb.

Psychotická deprese vede k větší neschopnosti a je spojena s horším pruběhem. Jedná se vždy o závažnou depresi spojenou s biologickými koreláty (dysfunkce osy hypthalamus-hypofýza-nadledvinky, narušení serotoninergní funkce, aktivace dopaminergního systému projevující se vyššími hladinami 5-hydroxyindoloctové kyseliny a nižšími hladinami dopamin-b-hydroxylázy, tj. enzymu konvertujícího dopamin na noradrenalin, kognitivní narušení, mozková atrofie, EEG abnormity, zvláště abnormity spánkového EEG) [33]. Byla vyslovena hypotéza, že větší sociální a pracovní narušení je sekundární k mírnému kognitivnímu deficitu spojenému s vyšší hladinou kortizolu. Několik studií potvrzuje vztah k bipolární poruše, zvláště u jedincu s časným začátkem. Pro psychotickou depresi nebývá dostačující monoterapie AD. Nejúčinnější léčbou je kombinace AD a antipsychotika nebo elektrokonvulzivní terapie. Perspektivní se jeví kombinace SSRI a atypického antipsychotika, jak ukazuje úspěšná kontrolovaná, dvojitě slepá studie s kombinací olanzapinu a fluoxetinu [36]. Atypická antipsychotika by mohla být účinná i v monoterapii pro svoje antipsychotické a pravděpodobné antidepresivní kvality, roli muže hrát i jejich schopnost snižovat riziko rozvoje extrapyramidové symptomatologie a tardivní dyskineze. HPA dysfunkce souvisí s psychopatologií, proto jsou zřejmě slibné antiglukokortikosteroidy – inhibitory syntézy kortizolu (metyrapon, aminoglutethimid, ketoconazol) a antagonisté glukokortikosteroidových receptoru – mifepriston [4].

Bipolární deprese

V realitě klinické praxe je nejčastější situace, kdy u nemocného s nastavenou profylaktickou léčbou pro bipolární poruchu dojde k rozvoji depresivní epizody. Obyčejně se přidá AD ke stabilizátoru nálady (moderní název pro thymoprofylaktikum) k prolomení epizody akutní deprese. ®ádná z provedených studií neukazuje, že by některé AD bylo úspěšnější než druhé v intenzitě antidepresivní odpovědi, ale bylo provedeno málo studií, které by poskytly vodítka (pouze 6 dvojitě slepých, randomizovaných studií v této indikaci). Z AD jsou preferovány SSRI a IMAO pro nízké riziko přesmyku do opačné polarity (hypomanie nebo mánie). Z těchto by měl být preferován paroxetin, protože pouze s ním byly provedeny dvojitě slepé studie prokazující účinnost kombinace paroxetinu a stabilizátoru nálady vuči kombinaci s placebem. Tato kombinace je dobře snášena a bylo pozorováno nízké riziko přesmyku. Lamotrigin, nové antikonvulzivum a jediný stabilizátor nálady registrovaný cíleně pro bipolární depresi, je účinný i v monoterapii. Při podávání je nutné opatrně titrovat podle návodu, abychom se vyhnuli možnosti rozvoje exantematických projevu. U problematických a na léčbu rezistentních bipolárních depresí by mohla být úspěšná kombinace  olanzapinu a fluoxetinu. Podle dnešního pohledu má současné podávání stabilizátoru nálady protektivní účinek proti přesmykum do mánie. Není zatím zcela jasné, jak dlouho by se mělo s kombinací stabilizátor nálady a AD pokračovat po odeznění deprese. Pro dlouhodobou profylaktickou léčbu by mohla být optimální kombinace lamotriginu a lithia, protože lamotrigin je účinnější v prevenci depresivních epizod a lithium v prevenci epizod manických [16]. Od počátku léčby lze také současně podávat látky pro urychlení nástupu antidepresivního účinku. Při částečném účinku zvoleného postupu je možná augmentace přípravky, které jsou pro tentýž účel používány u unipolární deprese (kromě lithia, které je již často podáváno jako stabilizátor nálady, trijodthyronin, spánková deprivace, pindolol, v podstatě k augmentačním strategiím se řadí i přidání antipsychotika). Augmentační strategie nebyly u bipolární deprese cíleně studovány [1].

Při volbě AD je nutné zohlednit klinický obraz, především projevy atypičnosti a významnou úzkostnou komponentu.

Atypická deprese

Atypická deprese je z hlediska příznaku charakterizována zejména některými tzv. „obrácenými“ vegetativními projevy (hyperfagie, hypersomnie), enormní letargií (pocit olověných nohou) a atypickou emoční reaktivitou, konkrétně zvýšenou citlivostí na odmítnutí. Atypické deprese začínají dříve, častější je chronický pruběh. Nereagují dobře na TCA a elektrokonvulzivní terapii, lépe reagují na IMAO. Z nich je preferován u nás dostupný, specifický, reverzibilní inhibitor monoaminoxidázy A moclobemid [29].

Úzkostná deprese

U úzkostné deprese je v popředí úzkost (ať již pociťovaná subjektivně nebo s objektivními projevy). V anglosaské, a zejména americké literatuře je tato deprese často kvalifikována jako depresivní porucha s komorbidní úzkostnou poruchou (nejčastěji s generalizovanou úzkostnou poruchou). Podle některých údaju tvoří až 40 % nemocných s depresivní poruchou, vyskytuje se častěji u žen, je spojena s vyšší závažností a větším funkčním narušením, chronicitou a opožděnou nebo horší reakcí na AD. Úzkostné poruchy často předchází depresi a někteří se domnívají, že úzkostná porucha predisponuje jedince k rozvoji deprese. Většina studií neprokázala v pruměru signifikantní rozdíly v reakci na ruzné skupiny AD nebo mezi jednotlivými AD. Přesto však v realitě klinické praxe obavy z možnosti zvýraznění úzkosti vedou lékaře k užití relativně více sedativních látek, současné léčbě anxiolytiky a psychoterapií a pomalé titraci dávek s předpokladem, že tento postup pomuže eliminovat počáteční zhoršení úzkostné symptomatologie. Někteří dávají přednost kombinaci s antikonvulzivy [11].

Sezonní deprese

(deprese se sezonními rysy)

U těchto depresí je v našich geografických podmínkách počátek a ústup deprese vázán na určitou část roku. Deprese obyčejně začíná na konci podzimu a v zimě a ustupuje na jaře. Tato deprese také mívá rysy atypičnosti, tj. hypersomnii, hyperfagii spojenou s přírustkem hmotnosti, ztrátu energie, touhu po sladkém. Muže se jednat také o bipolární formu, s hypomanickou nebo manickou symptomatologií v létě. Metaanalýza a kontrolované studie prokázaly úspěšnost terapie jasným světlem, z antidepresiv SSRI (fluoxetin) a IMAO (moclobemid) [20].

Dystymie/chronická deprese

Dystymie se, zjednodušeně řečeno, projevuje jako chronická mírná deprese.  S těmito nemocnými se nejčastěji setkávají lékaři prvního kontaktu. Postižení trpí mírnými depresemi, poklesem energie, aktivity, pocity neschopnosti vyrovnat se s běžnou zodpovědností v každodenním životě, jsou to pesimisté. Depresivní nálady nesplňují kritéria pro depresivní poruchu. Počet kontrolovaných studií je limitován, avšak existuje obecný konsenzus, že aktivní farmakologická léčba je účinnější než placebo v krátkodobých studiích. Jednotlivé skupiny AD a jednotlivá AD se v účinnosti neliší, dávkování a nežádoucí účinky jsou stejné jako u depresivní poruchy. často používaný v této indikaci je sertralin, zřejmě vzhledem k tomu, že s ním bylo realizováno nejvíce kontrolovaných studií [8]. V čR byl v poslední době registrován v indikaci dystymie amisulprid v dávce 50 mg (odpovídá obsah účinné látky v jedné tabletě), tento přípravek byl uvolněn v uvedené indikaci i pro preskripci neurologum.

Symptomatologie

Antidepresiva účinkující preferenčně na noradrenergní, respektive dopaminergní systém pusobí více aktivačně. Z TCA se to týká zejména sekundárních aminu (nortriptylin, desipramin), dále NRI a DNRI (reboxetin, bupropion). Ze SSRI pusobí nejvíce aktivačně fluoxetin. K více stimulujícím patří také z dualistických AD venlafaxin a milnacipran. Více sedativně a anxiolyticky pusobí kromě některých zástupcu TCA (amitriptylin) ze skupiny SSRI fluvoxamin, dále trazodon a mirtazapin. I když není prokázáno, že by iniciální symptomatologický profil predikoval účinek léčby, jsou dominující příznaky celkem logickým vodítkem. V této souvislosti je problematickou oblastí reziduální symptomatologie.

Únava, úzkost, sexuální dysfunkce a spánkové poruchy jsou příznaky často přetrvávající po léčbě deprese. I při dosažení plné remise je pouze kolem 20 % léčených zcela bez příznaku. Vzniká otázka, zda tyto reziduální příznaky mohou být účinně léčeny. Jednou z možností je cílená léčba přetrvávajícího symptomu. Únavě byla donedávna věnována malá pozornost. S dostupností nových stimulancií (modafinil), která mají řadu výhod oproti klasickým, se stává otázka přechodného podávání stimulancií opět aktuální. Vztah sexuální dysfunkce a deprese je komplexní. Bylo zjištěno, že účinná léčba erektilní dysfunkce vedla ke zlepšení deprese a kvality života bez aplikace AD. Úzkost lze pozitivně ovlivnit nefarmakologickými přístupy, například kognitivně-behaviorální psychoterapií. Přetrvávající porucha spánku je obyčejně zvládána adjuvantní léčbou hypnotiky s preferencí hypnotika III. generace (zolpidem, zopiclon). Zustává však řada nevyřešených otázek. Neprokáže zvýšení dávky AD nebo změna AD lepší službu než symptomatologický přístup? Vede symptomatologický přístup k lepší dlouhodobé prognóze? Při symptomatologickém přístupu se obyčejně přídatná terapie po odeznění příznaku vysazuje [25].

Psychiatrická komorbidita

Psychiatrická komorbidita je podle ruzných epidemiologických studií velmi častá, v našich podmínkách však často nediagnostikovaná. Pokud je přítomna další psychická porucha, volí se AD, které je účinné u obou poruch, například při přítomnosti obsedantně-kompulzivní poruchy a posttraumatické stresové poruchy je preferováno serotoninergní AD, u schizofrenní poruchy atypická antipsychotika.

Porucha osobnosti

Byla zjištěna relativně vysoká komorbidita poruch osobnosti (diagnostická osa II) u chronické deprese. Přítomnost poruch osobnosti bývá ne zcela konzistentně spojována s horší reakcí na akutní léčbu, s pomalejší odpovědí. Studie byly provedeny u malého počtu subjektu a jsou zpochybňovány z hlediska metodiky a dostatečné statistické síly. V nedávno provedené velké studii s více než šesti sty nemocnými s chronickou depresivní poruchou bylo zjištěno, že přítomnost poruch osobnosti nesnižovala účinek dvanáctitýdenní akutní léčby a s odpovědí na léčbu spojené kvality života [34].

Somatická komorbidita

Deprese je nejčastějším psychiatrickým problémem komplikujícím léčbu a prognózu nemocných se somatickými chorobami. Jednoměsíční prevalence deprese u somaticky nemocných je udávána u chronicky nemocných 9,4 %, hospitalizovaných 33 %, hospitalizovaných onkologických pacientu 42 %, u pacientu s cévní mozkovou příhodou 47 %, s infarktem myokardu 45 %, kongestivní chorobou srdeční 33 %, Parkinsonovou chorobou 39 %. Zatím chybí jasná definice, prevalence kolísá podle toho, zda se zvolí exkluzivní, nebo inkluzivní přístup, chybí specifické metody stanovení validizované u somaticky nemocných. Roli nepochybně hraje selekční bias a heterogenita sociodemografických faktoru a chybění vhodných kontrol. Pokud by somatický lékař měl podezření na přítomnost deprese u svého nemocného, mohl by jako první krok administrovat dotazník (doporučován je Beckuv dotazník). Pokud by tato metoda podezření potvrdila, bylo by žádoucí jako druhý krok klinické interview s odborníkem [32]. Závažná somatická choroba je silnějším rizikovým faktorem pro suicidium u mužu než u žen.

Nádorové onemocnění

Výskyt deprese u nemocných s nádorovým onemocněním je vyšší než u somaticky zdravé populace. Dlouhodobé sledování však není a podobně jako u srdeční choroby nejsou k dispozici data, která by ukazovala na specifický vztah. Největší prevalence je udávána u nádoru orofaryngeální oblasti a pankreatu. Souvisí se stadiem onemocnění, úrovní pacientovy neschopnosti, stupněm bolesti, kterou zažívá, a anamnézou afektivní poruchy nebo alkoholismu. V patofyziologii poruch nálady hrají roli cytokiny. Na základě srovnání zdravých depresivních nemocných a depresivních nemocných s rakovinou bylo zjištěno, že vyšší koncentrace interleukinu-6 byla spojena s depresí u nemocných s nádorovým onemocněním. Interleukin-6 muže přispívat k „sickness" syndromu, který má symptomatologii překrývající se s depresí. Nejvíce studován z aspektu psychiatricko-psychologického byl karcinom prsu. Lékař by si měl uvědomit, že významným aspektem neléčené deprese je horší spolupráce a nižší aktivita v přijímání zdravotní péče. Retrospektivně bylo zjištěno, že v souboru žen s karcinomem prsu a s depresí pouze polovina akceptovala a absolvovala navrhovanou adjuvantní chemoterapii po chirurgickém zákroku ve srovnání s více než 90 % ve skupině bez deprese [7]. Psychologická podpora a léčba deprese mohou být podstatné pro akceptování léčby a lepší prognózu. V úvahu bereme u těchto nemocných i analgetický účinek AD. U TCA byl nejvíce studován a je významný, SSRI jsou bezpečné, s novými AD zatím studie chybí.

Kardiovaskulární onemocnění

U nemocných s kardiovaskulární chorobou je relativně konzistentně udávána vysoká prevalence deprese (asi 20 %) . Také je známo, že depresivní nemocní mají zvýšenou kardiovaskulární morbiditu a mortalitu. Klinická deprese je nezávislým rizikovým faktorem v patofyziologii kardiovaskulárních chorob (nikoliv pouze psychologická reakce). Nemocní po infarktu myokardu s depresí mají prvních šest měsícu 5x vyšší mortalitu [28]. Psychosociální faktory spojené s depresí, osobnostní rysy (typ A) a nepříznivé životní události mohou zvyšovat vulnerabilitu k srdeční chorobě přes specifické neuroendokrinní a imunologické mechanismy, a naopak. Roli hraje nepochybně i autonomní dysfunkce, vliv serotoninu na krevní srážlivost  a behaviorální mechanismy (non-compliance). Je znám vztah mezi depresí pozdního věku, cerebrovaskulárním onemocněním a demencí. Objektivním nálezem zde je vyšší výskyt hyperintenzit bílé hmoty mozkové, zjišťovaný pomocí magnetické rezonance periventrikulárně, ale zejména subkortikálně. Ukazuje se, že podobně jako u kardiovaskulárního onemocnění mohou SSRI hrát podstatnou roli nejen v ovlivnění deprese po cévní mozkové příhodě, ale také v ovlivnění prognózy tohoto onemocnění.

Při depresi u nemocí kardiovaskulárního aparátu se dává přednost SSRI vzhledem ke kardiotoxicitě TCA. Otevřené studie s fluoxetinem a sertralinem  a dvojitě slepá studie srovnávající paroxetin a nortriptylin  ukázaly, že SSRI jsou bezpečné i z hlediska kardiovaskulárního. Výsledky dvojitě slepé studie srovnávající sertralin a placebo [30] prokázaly, že sertralin je nejen úspěšný v léčbě deprese po infarktu myokardu, ale vede i ke zlepšení kardiálních parametru.

Diabetes mellitus

U diabetu muže vést podávání TCA k hyperglykémii, SSRI mohou snižovat glykémii (až 30% snížení bazální glykémie) a pusobit anorekticky, proto jsou také přednostně užívány [19].

Bolest

Fyzická bolest zvláště komplikuje diagnózu deprese. Mnoho nemocných snižuje duležitost psychosociálních symptomu a zdurazňuje bolest jako primární příčinu nebo jedinou stížnost. Psychickou poruchu považují za stigma nebo předpokládají, že depresivní příznaky souvisí s osobní situací, a proto nehledají léčbu. Je vysoká korelace mezi počtem fyzických příznaku a přítomností deprese. Více než dvě třetiny depresivních si stěžují na bolest. Fyzické příznaky jsou častější u žen, starší populace, dětí, kulturně odlišných populací, somaticky nemocných a vězňu. Serotonin a noradrenalin mohou být neurochemickým pojítkem mezi depresí a somatickými příznaky. Proto AD s dualistickým mechanismem účinku by mohla být úspěšnou léčbou u nemocných s fyzickými příznaky deprese [13].

Genetický polymorfismus

Po zmapování lidského genomu bude zřejmě mít využití v klinické praxi farmakogenetika. Lékaři řadu let ví, že v některých rodinách se vyskytují častěji některé poruchy včetně psychických a že reaktivita postižených jedincu, kteří jsou v příbuzenském vztahu, na léčbu bývá podobná. Dnes je již známo, že genetický polymorfismus vykazuje oblasti promotéru genu pro serotoninový transportér, což souvisí s reaktivitou na SSRI [31]. Další oblastí, kde již v praxi využíváme znalosti z genetiky, je genetický polymorfismus jaterního enzymatického systému

P-450, který souvisí s metabolickým stavem jedince. Antidepresiva, jako většina dalších léčiv, jsou jeho substráty, a některá z nich (SSRI) mohou některé izoenzymy také inhibovat. Nejčastěji je v této souvislosti studován P-450 2D6, jak již bylo uvedeno.

Farmakoterapeutické možnosti při neúspěchu antidepresivní léčby prvního výběru

Vše již uvedené se týkalo antidepresiva první volby. Pokud neuspějeme při dodržení všech pravidel (dostatečná doba, dostatečná dávka), nabízí se tři další možnosti:

– změna antidepresiva,

– augmentace

– přidání druhého antidepresiva (kombinace).

Změna antidepresiva zahrnuje změnu AD v rámci jedné skupiny, v současné době nejčastěji z jednoho SSRI na druhé, a změnu mezi skupinami. Studie prokazující, že pacienti, kteří neprosperovali na jednom SSRI, prosperovali na druhém, jsou převážně malé a otevřené nebo jsou v nich zahrnuti pacienti, kteří nesnášeli jeden SSRI, a nebyli tak schopni absolvovat adekvátní léčebnou kúru. Další možností je změna mezi skupinami, nejčastěji ze SSRI na dualistická AD nebo na TCA a IMAO. Je nutné konstatovat, že TCA a IMAO jsou dnes používány méně často, i když je určitá podpora pro jejich použití v nepřítomnosti odpovědi na nové látky [23]. Pokud se týká augmentace, v kontrolovaných studiích byla prokázána účinnost přidání thyreoidálních hormonu k TCA nebo lithia k TCA, SSRI nebo venlafaxinu, v USA je často přidáván buspiron. Kombinace jsou relativně velmi časté. Zatímco při kombinacích noradrenergních a serotoninergních AD se mužeme ptát, zda jsou z hlediska prolomení farmakorezistence nutná, když máme k dispozici dualistická AD, kombinace SSRI a mianserinu nebo mirtazapinu je z teoretického hlediska opodstatněná. Kombinujeme dva rozdílné mechanismy – zpětné vychytávání monoaminu a modulaci receptoru. Tuto představu posilují malé otevřené studie, kazuistiky a dvojitě slepé studie [5].

Správná volba AD pro individuálního pacienta je jeden krok. Zákonitě pak musí následovat léčba, která je prováděna lege artis, na základě všech dostupných medicínských znalostí. Znamená to léčit v adekvátní dávce, dostatečně dlouho, do dosažení plné remise pečlivě monitorovat účinnost a snášenlivost zvoleného AD. Nezbytnou součástí je edukace nemocného  a respektování jeho názoru a pocitu, protože pouze tak lze zajistit dostačující compliance. V budoucnosti se zcela určitě dočkáme objektivních kritérií pro volbu AD. Vždy však bychom měli k nemocnému přistupovat komplexně, protože depresivní porucha (tak jako řada jiných) vzniká vzájemnou interakcí biologických, genetických a psychosociálních faktoru.