Žilní tromboembolismus a antikoagulační léčba v těhotenství

Souhrn

Ludka O. Žilní tromboembolismus a antikoagulační léčba v těhotenství. Remedia 2022; 32: 564–569.

Venózní tromboembolismus (VTE) související s těhotenstvím, který zahrnuje hlubokou žilní trombózu (DVT) a plicní embolii (PE), zůstává ve vyspělých zemích stále jednou z hlavních příčin úmrtí matek během gravidity, a to navzdory použití tromboprofylaxe u žen se zvýšeným rizikem. Přibližně polovina epizod VTE souvisejících s těhotenstvím se vyskytuje v průběhu gravidity s víceméně podobnou distribucí mezi trimestry a druhá polovina během šesti týdnů po porodu. Nejvyšší riziko výskytu VTE je okamžitě po porodu a denní absolutní riziko je vyšší v poporodním období, protože předporodní období trvá mnohem déle než poporodní. Diagnostický management VTE související s těhotenstvím je stále náročný. Současná doporučení se velmi liší v přístupu k diagnostice PE v těhotenství, protože se zakládají na vzácných a slabých důkazech. Nízkomolekulární heparin (LMWH) je v těhotenství antikoagulační léčbou první volby a má pokračovat až do šesti týdnů po porodu a dále minimálně tři měsíce. Ženy, které chtějí kojit, by se měly vyvarovat přímých perorálních antikoagulancií. Řízení porodu vyžaduje multidisciplinární přístup, aby bylo možné rozhodnout o optimálním plánu porodu. Epidurální anestezii lze použít u většiny pacientek za předpokladu, že je respektováno časové okno od poslední dávky LMWH. Ženy s VTE v anamnéze jsou vystaveny riziku recidivy v průběhu těhotenství a v poporodním období.

Klíčová slova: těhotenství – žilní tromboembolismus – antikoagulační léčba.

Summary

Ludka O. Venous thromboembolism and anticoagulation therapy in pregnancy. Remedia 2022; 32: 564–569.

Pregnancy‑related venous thromboembolism (VTE), which includes deep vein thrombosis (DVT) and pulmonary embolism (PE), remains one of the leading causes of maternal death during pregnancy in developed countries, despite the use of thromboprophylaxis in women at increased risk. About half of pregnancy‑related VTE episodes occur during pregnancy, with a more or less similar distribution among trimesters, and the other half within the six weeks postpartum. The highest risk of VTE is present immediately after delivery, the daily absolute risk being higher in the postpartum period because the antepartum period lasts much longer. The diagnostic management of pregnancy‑related VTE remains challenging. Current recommendations vary widely in the approach to diagnosing PE in pregnancy, as they are based on scarce and weak evidence. Low molecular weight heparin (LMWH) is the first‑line anticoagulant treatment in pregnancy. It should be continued until six weeks postpartum and for at least three months. Women who wish to breastfeed should avoid direct oral anticoagulants. Management of delivery needs a multidisciplinary approach in order to decide on an optimal delivery plan. Regional anesthesia can be administered in most patients, provided that the time window since the last dose of LMWH is respected. Women with a history of VTE are at risk of recurrence during pregnancy and in the postpartum period.

Key words: pregnancy – venous thromboembolism – anticoagulant treatment.

Úvod

Venózní tromboembolismus (venous thromboembolism, VTE) související s těhotenstvím, který zahrnuje hlubokou žilní trombózu (deep vein thrombosis, DVT) a plicní embolii (pulmonary embolism, PE), zůstává ve vyspělých zemích stále jednou z hlavních příčin úmrtí matek během gravidity, a to navzdory použití tromboprofylaxe u žen se zvýšeným rizikem [1]. Přibližně polovina epizod VTE souvisejících s těhotenstvím se vyskytuje v průběhu gravidity s víceméně podobnou distribucí mezi trimestry a druhá polovina během šesti týdnů po porodu. Hyperkoagulační stav, vaskulární poškození a venózní stáza přispívají ke zvýšenému riziku rozvoje VTE [2,3]. Diagnostický management DVT a PE v těhotenství je náročný, protože těhotné ženy mají často oteklé dolní končetiny či jiné příznaky, které by mohly poukazovat na PE, jako jsou dušnost nebo tachykardie, což však mohou být také důsledky probíhajících fyziologických změn v průběhu normální gravidity [4]. Přestože nediagnostikovaná DVT nebo PE může mít závažné, nebo dokonce fatální následky, v klinické praxi je index podezření na VTE nízký. To dokládá nízká prevalence VTE (přibližně 5 %) ve většině studií zaměřených na těhotné pacientky s podezřením na PE ve srovnání s 15–25 % v netěhotné populaci. Zobrazovací metody k potvrzení diagnózy PE jsou často spojeny s radiací a mohou být škodlivé pro matku i plod, zatímco klinická rozhodovací pravidla a testování D‑dimerů se až donedávna neprokázaly jako užitečné v diagnostice podezření na PE v těhotenství [5,6]. Současná doporučení se celkově velmi liší v přístupu k diagnostice PE v těhotenství, protože se zakládají na vzácných a slabých důkazech, přičemž nejnovější evropská doporučení (European Society of Cardiology, ESC) jsou založena na dvou nedávno publikovaných studiích, které zkoumaly diagnostický algoritmus u žen s podezřením na PE v průběhu gravidity [7,8]. Použití většiny léčivých přípravků je v těhotenství omezeno buď známými teratogenními účinky, nebo nedostatkem dat o bezpečnosti pro matku a plod. Článek má přinést především popis léčebných strategií, které jsou často složité, a jejich poskytovatelé musejí vyvážit účinnost a bezpečnost s ohledem na plod, teratogenitu, farmakodynamiku, neočekávaný průběh porodu a následnou nutnost zvážení rizika antikoagulace s potenciální recidivou tromboembolie perinatálně.

Epidemiologie a mateřské riziko

Těhotenství a šestinedělí jsou spojeny s vyšší incidencí VTE. Venózní tromboembolismus se vyskytuje ve zhruba 0,05–0,20 % všech těhotenství a PE v přibližně 0,03 % těhotenství [1,9,10]. Přestože je absolutní riziko VTE nižší v poporodním období ve srovnání s předporodním obdobím, nejvyšší riziko výskytu VTE je okamžitě po porodu. Taktéž denní riziko v poporodním období je výrazně vyšší ve srovnání s obdobím před porodem, protože předporodní období trvá mnohem déle než období poporodní [11,12]. Těhotné ženy mají 4–5× vyšší riziko rozvoje VTE, a v šestinedělí toto riziko stoupá dokonce až na čtrnáctinásobek oproti netěhotným ženám [9,13]. Riziko VTE po porodu je nejvyšší v prvních šesti týdnech po porodu. Ačkoliv předchozí údaje naznačovaly, že se epidemiologické riziko vrátí na výchozí hodnoty za šest týdnů po porodu, údaje z posledních studií ukázaly dvojnásobné zvýšení rizika VTE od sedmi do 12 týdnů po porodu ve srovnání se stejným časovým obdobím o rok později [13–15]. Akutní PE je stále jednou z hlavních příčin maternální mortality (3–15 % úmrtí matek, 1,13 úmrtí na 100 000 porodů) [16,17].

Patofyziologie žilního tromboembolismu v těhotenství

Žilní stáza, cévní dysfunkce a hyperkoagulační stav (Virchowova triáda) jsou zodpovědné za zvýšené riziko VTE také v těhotenství. Na vzniku VTE v těhotenství se však podílejí i dědičné trombofilie a další rizikové faktory, které je třeba u všech žen zhodnotit a zdokumentovat ještě před graviditou nebo v její časné fázi.

Žilní stáza

V průběhu těhotenství dochází za normálních podmínek k celé řadě změn v systémové hemodynamice a elektrolytovém hospodářství. K nejvýznamnějším změnám patří kromě vzestupu srdečního výdeje i retence natria a vody vedoucí k expanzi cirkulujícího objemu plazmy a pokles systémové vaskulární rezistence. Tyto děje pak vedou ve zvýšené míře ke stáze krve a zvýšené tvorbě otoků dolních končetin. Ke změnám v hemodynamice dochází již v časné graviditě, svého vrcholu dosahují ve druhém trimestru a poté zůstávají relativně konstantní až do porodu. Venózní tromboembolismus v těhotenství však začíná častěji v pánevních žilách než v žilách dolních končetin [18]. Komprese pravé společné ilické tepny, která kříží levou společnou ilickou žílu, se pravděpodobně podílí na nárůstu počtu levostranných DVT u těhotných žen s výskytem 90 % na levé straně ve srovnání s 55 % případů u netěhotných [19,20].

Cévní dysfunkce a poranění

V průběhu normálního těhotenství cirkulují v plazmě cytokiny a růstové faktory, které mohou přispívat k poškození endotelu. To může vést k vaskulární dysfunkci a poškození degradací nebo odstraněním buněčných spojovacích proteinů. K poranění endotelu může rovněž dojít během normálního porodu, stejně jako během chirurgického porodu. Navíc zvýšený objem krve a zvýšený průměr cév způsobují zvýšené smykové napětí, jehož důsledkem může také být poškození cév [21,22].

Hyperkoagulační stav

V průběhu těhotenství se v důsledku zvýšených koncentrací prokoagulačních faktorů V, VII, VIII, IX, X a XII a von Willebrandova faktoru stává krev hyperkoagulabilní. Koncentrace faktoru VII se zvyšuje až desetkrát, zatímco fibrinogenu pouze dvakrát. Von Willebrandův faktor a faktor VIII jsou zvýšeny v pozdní gestaci a hodnota faktoru XI má tendenci se během těhotenství snižovat. Dochází rovněž ke snížení antikoagulační aktivity s poklesem aktivity proteinu S s gestačním věkem, zatímco aktivita proteinu C zůstává nezměněna. Fibrinolýza je v těhotenství redukována v důsledku zvýšené aktivity inhibitoru aktivátoru plazminogenu typu I a II a snížené aktivity aktivátoru tkáňového plazminogenu [23,24].

Vrozené trombofilní stavy

Až 40 % žen, u kterých se během těhotenství vyskytne VTE, má dědičnou trombofilii. Mezi dědičné trombofilie spojené se zvýšeným rizikem rozvoje VTE v těhotenství patří Leidenská mutace faktoru V, mutace protrombinu G20210 A, deficit antitrombinu, deficit proteinu C a S. Odhady hlášených trombofilií se v literatuře liší a jsou založeny na studovaných populacích. Heterozygotní Leidenská mutace faktoru V je spojena s absolutním rizikem až 3 % a byla pozorována až u 40 % případů VTE vyskytujících se během těhotenství. Homozygotní mutace není tak častá, ale nese výrazně vyšší absolutní riziko, udává se až 14 %. Mutace protrombinu G20210 A má prevalenci 3 % a byla hlášena až u 17 % případů VTE v těhotenství. Deficit antitrombinu má prevalenci 0,6 % s 25násobně zvýšeným rizikem VTE. Deficit proteinu C má prevalenci 0,2–0,3 % s rizikem VTE 2–7 %, zatímco deficit proteinu S má prevalenci méně než 0,1 % s rizikem VTE 6–7 % [25–30].

Ostatní rizikové faktory

Mezi další rizikové faktory VTE asociovaného s těhotenstvím patří stejné rizikové faktory pro VTE jako v obecné populaci a také rizikové faktory, které jsou specifické pro samotnou graviditu. Rizikové faktory nesouvisející s těhotenstvím zahrnují předchozí VTE, věk vyšší než 35 let, imobilitu, obezitu, chronickou žilní insuficienci s výskytem křečových žil, paraplegii, srpkovitou anémii a srdeční onemocnění spolu s dalšími komorbiditami, jako jsou nefrotický syndrom, systémový lupus erythematodes a zánětlivá onemocnění střev. Některé rizikové faktory jsou specifické pro období před porodem, zatímco jiné jsou specifické pro období po porodu. Předporodní rizikové faktory zahrnují především techniku asistované reprodukce (poměr rizik [HR] 1,77–4,22), ovariální hyperstimulační syndrom, kouření a předporodní krvácení. Poporodní rizikové faktory zahrnují abrupci placenty, preeklampsii, omezení růstu, porod císařským řezem, poporodní infekci a poporodní krvácení. Některé rizikové faktory mají navíc v těhotenství synergický účinek. Například přísná předporodní imobilizace po dobu alespoň jednoho týdne u žen se zvýšeným indexem tělesné hmotnosti při první prenatální návštěvě je spojena s 62násobným rizikem pro předporodní VTE a s 40násobným rizikem pro poporodní VTE [29,31,32].

Diagnostika

Diagnostika PE v graviditě není jednoduchá – symptomy mohou být zastřeny projevy souvisejícími s normální graviditou. Známky a příznaky VTE v těhotenství jsou podobné jako u netěhotných. Patří mezi ně dušnost, tachykardie, bolest nebo otok nohou, pánevní diskomfort a bolest na hrudi. Dušnost je nejčastějším příznakem (34,7 %), následuje tachykardie (30,4 %), bolest nebo slabost nohou (9,6 %) a bolest na hrudi (13 %). Kromě nálezů z anamnézy a fyzikálního vyšetření se v běžné populaci používá mnoho laboratorních testů a zobrazovacích metod, které pomáhají v diagnostice a následně i léčbě VTE v těhotenství. Tyto testy zahrnují D‑dimery (DD), B typ natriuretického peptidu (BNP), troponin, rentgen hrudníku, CT angiografii plicnice (CTAG), kompresní dopplerovskou ultrasonografii (CUS) a ventilační perfuzní sken (V/Q sken) [33]. Všechny těhotné ženy s příznaky a projevy, které ukazují na suspektní VTE, by měly být vyšetřeny urgentně a léčeny antikoagulační léčbou do potvrzení nebo vyvrácení diagnózy. Koncentrace DD během gravidity kontinuálně rostou a u čtvrtiny žen ve třetím trimestru přesahují tzv. rule‑out (vylučovací) hodnotu v běžné populaci. Normální hodnoty DD jsou v prvním trimestru < 0,95 μg/ml, ve druhém < 1,29 μg/ml a ve třetím < 1,7 μg/ml [34]. Senzitivita DD se pohybuje v rozmezí 73–100 %. D‑dimery však nebyly validovány v prospektivních studiích, a nemohou tak bezpečně vyloučit či potvrdit diagnózu PE, což potvrzuje, že metodou volby pro diagnózu VTE v těhotenství musí být zobrazovací vyšetření [35,36]. Modifikované Wellsovo skóre (nevalidováno pro těhotné) může samostatně nebo v kombinaci s DD napomoci selektovat pacientky, které potřebují zobrazovací vyšetření. Pokud je podezření na VTE vysoké, měla by být provedena CUS. V případě pozitivního nálezu je indikována antikoagulační terapie. Pokud je CUS negativní a trvá‑li podezření na PE a provedené testy jsou negativní, měly by být provedeny nízkodávková CTAG či V/Q sken. Významným pravidlem zůstává, že vyhnout se „přediagnostikování“ PE v těhotenství je stejně zásadní jako vyvarovat se jejího nerozpoznání [10,37].

Léčba

Při klinickém podezření na DVT nebo PE je třeba podávat terapeutické dávky parenterálně aplikovaných antikoagulancií až do objektivního vyloučení VTE. Účelem léčby je zabránění růstu trombu a prevence posttrombotického syndromu a plicní embolizace. Samotné rozpuštění trombu je zajištěno hepariny jen omezeně. U hemodynamicky stabilních pacientek lze v akutní léčbě bezpečně používat jak nízkomolekulární heparin (low molecular weight heparin, LMWH), tak nefrakcionovaný heparin (unfractionated heparin, UFH), protože neprocházejí fetoplacentární bariérou. Délka léčby VTE v těhotenství není dobře prostudována, proto jsou dodržována doporučení pro netěhotné pacientky. Vzhledem k tomu, že pacientky po porodu mají vysoké riziko recidivy VTE, doporučuje se prodloužit léčbu alespoň na šest týdnů po porodu [10,37–41].

Nízkomolekulární heparin

Nízkomolekulární hepariny jsou lékem volby pro prenatální léčbu VTE kvůli své lepší biologické dostupnosti, nízkému riziku krvácení a nízkému výskytu heparinem indukované trombocytopenie a osteopenie [42–44]. Dávky jsou stejné jako mimo graviditu. Vzhledem k nedostatečným údajům o dávkování jednou denně v těhotenství je tak např. standardní dávka enoxaparinu 100 IU/kg subkutánní injekcí každých 12 hodin, lze ale využít i další LMWH (dalteparin 120 IU/kg 2× denně, nadroparin 100 IU/kg 2× denně, tinzaparin 175 IU/kg 1× denně, reviparin 6 300 IU 2× denně s.c.). Dávkování a monitorování LMWH však zůstávají stále předmětem diskuse. Objem plazmy se v těhotenství výrazně mění a hmotnost je v tomto období dynamickou jednotkou, proto se objem distribuce léčiv včetně heparinů výrazně liší. Monitorování inhibitorů aktivovaného faktoru X (anti‑Xa) je dle platných doporučení nyní vyhrazeno jen pro vysoce rizikové situace, jako jsou rekurentní VTE, renální insuficience (clearance kreatininu [CrCl] < 30 ml/min) či extrémní obezita. Obecně se sledují koncentrace anti‑Xa 3–4 hodiny po injekci s cílovou hodnotou anti‑Xa 0,5–1,1 IU/ml, ačkoliv tyto hodnoty nebyly spojeny s lepšími klinickými výsledky nebo s nižším rizikem recidivy. Monitorace je zcela zásadní i pro udržení terapeutických koncentrací anti‑Xa (0,7–1,2 IU/ml) u pacientek, které mají mechanické chlopenní náhrady a jsou léčeny LMWH. Alternativně lze pacientky s mechanickou srdeční chlopenní náhradou po 13. týdnu převést zpět na warfarin a po 36. týdnu opět na LMWH či UFH. U žen užívajících terapeutickou dávku LMWH je nutná pečlivá příprava kroků souvisejících s porodem, viz níže [10,37–39].

Nefrakcionovaný heparin

Nefrakcionovaný heparin rovněž neprochází přes fetoplacentární bariéru, ale jeho podávání je spojeno s častějším výskytem osteoporózy a trombocytopenie, proto je třeba stanovovat počet trombocytů každé 2–3 dny. Riziko vzniku osteoporózy bylo popsáno při používání přibližně 15 000 IU/den po dobu půl roku. Ale i při kratším užívání menších dávek může vzniknout lehčí stupeň osteopenie. Výskyt této komplikace při dlouhodobé medikaci je 2,2 %. Riziko vzniku je vyšší u kojících matek, kde byly popsány mnohočetné kompresivní zlomeniny obratlů. U těhotných a kojících matek se k efektu heparinu přidružuje ještě deficit kalcia. Heparinem indukovaná trombocytopenie se vyskytuje u 1–2 % pacientek.

Nefrakcionovaný heparin se stále používá v těhotenství v oblastech světa, kde LMWH není dostupný. Je také výhodný v případech renální insuficience a používá se intravenózně u pacientek s trombotickou zátěží, která může vyžadovat trombolýzu (např. PE s vysokým rizikem a hemodynamickou nestabilitou), nebo kolem porodu či předpokládaného výkonu, protože má krátký biologický poločas a jeho efekt rychle odezní. Před zahájením terapie je vhodné u pacientky stanovit aktivitu antitrombinu (AT), aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT), protrombinový čas (PT) a krevní obraz. Pro terapii VTE je doporučeno dosáhnout 1,5–2,5(3,0)násobného prodloužení aPTT pacientky vzhledem k normální hodnotě aPTT. Léčbu většinou zahajujeme bolusem 80 IU/kg/h intravenózně, poté následuje kontrolní i.v. aplikace 18 IU/kg/h. Kontrolní aPTT vyšetřujeme zpravidla po šesti hodinách a následně dle potřeby obvykle dvakrát denně. Efekt heparinu závisí také na aktivitě AT, je tedy doporučeno během léčby heparinem kontrolovat jeho aktivitu. Nízká aktivita AT může vést k tzv. heparinové rezistenci, kdy ani vysoké dávky léčiva nepřinášejí požadovanou odezvu.

V těhotenství dochází ke změnám v distribučním objemu a biologické dostupnosti UFH, což vede k nižší spolehlivosti aPTT. V případech, kdy dochází k vyvazování heparinu plazmatickými proteiny, hodnota podaného heparinu nekoreluje s očekávaným prodloužením aPTT. V těchto případech je vhodné použít chromogenní metodu, jakou je test anti‑Xa kalibrovaný na UFH. Test sleduje inaktivaci faktoru Xa heparinem přítomným v plazmě pacienta. Faktor Xa je v testu přítomen v nadbytku. Zbylý, heparinem nevyvázaný faktor Xa štěpí specifický chromogenní substrát a dojde k uvolnění paranitroanilinu (pNA). Mezi množstvím uvolněného pNA a koncentrací UFH je nepřímá úměra. Neexistuje však striktní doporučení pro léčebné, případně profylaktické koncentrace léku. Doporučuje se sledovat jeho koncentraci hodinu před dalším podáním, v případě kontinuální infuze kdykoliv. Při preventivním podání by se hodnota UFH v plazmě měla pohybovat v rozmezí 0,15–0,30 IU/ml, při léčebném podání by měla dosahovat rozmezí 0,4–0,6 IU/ml [10,37–39,45,46].

Fondaparinux

Podání fondaparinuxu (v dávce 7,5 mg jednou denně u žen s normální hmotností) lze zvážit, pokud má žena po aplikaci LMWH alergickou reakci nebo jiné nežádoucí účinky.

Antagonisté vitaminu K

Warfarin, perorální agonista vitaminu K (VKA), se v těhotenství nepoužívá, protože prochází přes fetoplacentární bariéru a jeho použití v prvním trimestru je spojeno s rizikem vzniku embryopatie. Riziko vrozených abnormalit u VKA je 3,7–6,4 %. Nahrazení VKA v 6.–12. týdnu podáním UFH nebo LMWH toto riziko téměř eliminuje. Existují důkazy, že riziko embryopatie při podávání VKA je rovněž závislé na dávce. Kromě nebezpečí embryopatie, které je omezeno na první trimestr, je popisováno rovněž 0,7–2% riziko vzniku fetopatie při podávání VKA ve druhém a třetím trimestru. Vaginální porod je při léčbě VKA kontraindikovaný pro riziko intrakraniálního krvácení plodu. Warfarin je taktéž spojován s možnou abrupcí placenty ve třetím trimestru. Vzhledem k tomu, že LMWH a UFH jsou v těhotenství podobně účinné, ale bezpečnější, nelze použití VKA v graviditě doporučit. V poporodním období byl warfarin detekován v mateřském mléce v malých množstvích, ale obecně je považován za bezpečný pro použití během kojení. Pacientky po porodu, které jsou léčeny antikoagulancii, může být nutné převést z LMWH nebo UFH na warfarin, aby se významně nezvyšovalo riziko recidivy VTE. Riziko recidivy je třeba zvážit proti riziku krvácení po zákroku a pečlivě zhodnotit načasování převedení pacientky, zejména v případě chirurgického porodu [10,37–39,45,47,48].

Přímá perorální antikoagulancia

Inhibitory faktoru Xa rivaroxaban, apixaban, edoxaban a přímý inhibitor trombinu dabigatran představují novější přímá perorální antikoagulancia (direct oral anticoagulants, DOAC), jejichž použití se v posledních letech výrazně rozšířilo v netěhotné populaci. Největší klinické studie s DOAC však vylučovaly těhotné ženy. Přímá perorální antikoagulancia procházejí placentou a studie na zvířatech prokázaly zvýšené riziko vzniku anomálií, krvácení a embryopatií. Kazuistiky a kohorty těhotných žen vystavených DOAC v těhotenství ukazují na zvýšené riziko vrozených anomálií a zvýšeného mateřského krvácení. Proto je třeba se v současné době vyhnout podávání DOAC v průběhu gravidity nebo u žen, které se snaží otěhotnět [10,37–39,49–53].

Trombolytika

Trombolytika jsou považována v průběhu těhotenství a peripartálně za relativně kontraindikovaná a měla by být podávána pouze u vysoce rizikových pacientek s PE s hemodynamickou nestabilitou s těžkou hypotenzí nebo šokem, pokud neexistují žádné absolutní kontraindikace. Po podání trombolýzy již neaplikujeme nasycovací dávku UFH a infuze UFH zahajujeme dávkou 18 IU/kg/h. Po stabilizaci pacientky může být UFH nahrazen LMWH. Údaje o léčbě těhotných pacientek v šoku jsou však omezeny spíše jen na kazuistiky. Existují kazuistiky podávání trombolytik těhotným pacientkám bez následných komplikací pro matku nebo novorozence a jako nejlepší trombolytikum se jeví tkáňový aktivátor plazminogenu (t‑A). Při užití systémové trombolýzy je uváděno přežití matky přes 90 %, výskyt velkého krvácení až 18 % a fetální mortalita až 12 %. Celkové riziko podávání trombolytik v těhotenství u akutních pacientek je podobné jako u netěhotných pacientek a nejlépe je popsáno v rámci léčby akutní cévní mozkové příhody. Hlavním rizikem trombolýzy je mateřské krvácení, které bylo hlášeno u 8 % léčených pacientek, přičemž nebyly hlášeny žádné případy intrakraniálního krvácení. Ačkoliv hlášené případy úmrtí plodu mohou souviset s trombolytiky, je stejně pravděpodobné, že mohou mít souvislost i s hemodynamickou nestabilitou v rámci PE. I když podávání trombolytik pomocí katétru může provázet nižší riziko komplikací, protože se používají nižší dávky léků než při systémové trombolýze, v současné době nejsou k dispozici žádné údaje, které by podporovaly toto použití v těhotenství. Trombolytická léčba by neměla být užita v bezprostředním peripartálním období [10,37–39,54–59].

Terapie v době kolem porodu

U žen léčených terapeutickými dávkami LMWH je třeba porod naplánovat kolem 39. týdne těhotenství, aby se předešlo spontánnímu porodu na plné antikoagulační léčbě. U vysoce rizikových žen léčených terapeutickými dávkami LMWH je vhodné převést léčbu LMWH na UFH alespoň 36 hodin před plánovanou indukcí porodu nebo císařským řezem. Infuze UFH by měla být ukončena 4–6 hodin před očekávaným porodem. Hodnota normalizovaného aPTT umožňuje rozhodnout o možnosti podání regionální anestezie. U pacientek s nízkým rizikem užívajících terapeutické dávky LMWH nebo u žen užívajících vysoké profylaktické dávky LMWH dvakrát denně je doporučeno vynechání večerní dávky LMWH a indukování porodu nebo provedení císařského řezu následující den ráno. Před epidurální anestezií má být LMWH vysazen alespoň 24 hodin. Nízkomolekulární heparin nemá být podán dříve než čtyři hodiny po odstranění epidurálního katétru. Terapeutické dávky antikoagulancií jsou spojeny s vysokým rizikem poporodního krvácení, třetí doba porodní by tedy měla být vedena vždy aktivně s podáním modifikované dávky oxytocinu [10,37–39].

Léčba po porodu

U pacientek s recentní PE by měla být léčba heparinem znovu zahájena šest hodin po vaginálním porodu a 12 hodin po císařském řezu, nejsou‑li přítomny známky významného krvácení. Podávání heparinu a VKA by se mělo překrývat alespoň po dobu pěti dní. Podávání VKA lze zahájit druhý den po porodu. Cílový mezinárodní normalizovaný poměr je 2–3 a je třeba jej pravidelně monitorovat. Antagonisté vitaminu K neprostupují do mateřského mléka v aktivní formě a tyto přípravky jsou pro kojené dítě bezpečné. Antikoagulace má pokračovat alespoň šest týdnů po porodu v celkové délce nejméně tři měsíce. Nízkomolekulární heparin a warfarin lze podávat během laktace, podání DOAC při laktaci není doporučeno [10,37–39].

Další terapie u těhotných pacientek s hemodynamicky nestabilní plicní embolií

Záchranné terapie, které teoreticky mohou být spojeny s menším rizikem krvácení než systémová trombolytika u těhotných pacientek s hemodynamicky nestabilní PE, zahrnují extrakorporální membránovou oxygenaci (ECMO) a chirurgickou trombektomii. Nedávná série dvou případů popisovala použití venoarteriální mimotělní podpory (VA ECMO) jako alternativu trombolýzy k obnovení hemodynamické stability u těhotných pacientek s masivní PE. Vzhledem k tomu, že se ECMO používá u těžkých, život ohrožujících stavů, je těžké tuto terapii těhotným pacientkám z bezpečnostních důvodů odepřít. Rozhodnutí použít takovou terapii by však mělo být zváženo s ohledem na účinnost, bezpečnost a dostupnost jiných možností [60].

Chirurgická trombektomie je další alternativou k systémové trombolýze a může být také zvážena, pokud trombolytická terapie selhala. Omezené údaje naznačují, že ačkoliv přežití matek může být po chirurgické trombektomii vysoké, míra úmrtí plodu může být zvýšena. Z osmi zkoumaných případů nedošlo k úmrtí matky, byly však popsány tři úmrtí plodu (37,5 %) a čtyři předčasné porody (50,0 %) [57].

Mezi další nadějné postupy v léčbě PE, které však taktéž nebyly dostatečně validovány u těhotných žen, patří perkutánní mechanická trombektomie (PMT) založená na mechanické fragmentaci trombu či na principu aspirační trombektomie. Mechanická nebo ultrazvuková fragmentace trombu může být spojena taktéž s podáním redukované dávky trombolytika. Ve všeobecné populaci je rovněž stále nedostatek studií přímo srovnávajících PMT s trombolýzou. Mechanická léčba katétrem je tak zatím indikována jen u pacientů s hypotenzí nebo kardiogenním šokem s kontraindikací trombolýzy a u pacientů, u nichž je chirurgická embolektomie kontraindikována nebo není dostupná [61,62].

Dočasné kavální filtry

Dočasné kavální filtry byly též úspěšně použity v těhotenství v případech, kdy byla antikoagulace kontraindikována, byla neúčinná nebo byla doprovázena komplikacemi. Závažnost DVT a riziko PE by měly být tak vysoké, aby prospěch z implantace kaválního filtru jednoznačně převážil nad možnými komplikacemi plynoucími z jeho zavedení. Zavedení filtru je v těhotenství indikováno především při krátkodobé kontraindikaci plné antikoagulační léčby, nejčastěji z důvodu porodu při čerstvé DVT. Těhotná děloha komprimuje infrarenální část dolní duté žíly a umístění filtru do této části by mohlo indukovat její trombózu nebo poranění dělohy. Vzhledem k tomuto dopadu těhotenství na anatomii dolní duté žíly jsou filtry obvykle umístěny suprarenálně. Filtr může být pro možné riziko trombózy renálních žil umístěn však i infrarenálně. Systematický přehled, který zahrnoval 124 těhotenství s vloženými kaválními filtry, nezjistil žádné fatální PE u žen s těmito filtry a zároveň žádnou zaznamenanou fetální morbiditu nebo mortalitu [63,64].

Tromboprofylaxe po císařském řezu

Strategii tromboprofylaxe po císařském řezu můžeme stanovit až po zhodnocení individuálního rizika VTE. U rodiček bez dalších rizikových faktorů se další tromboprofylaxe kromě časné mobilizace nedoporučuje. U rodiček se zvýšeným rizikem (minimálně jeden další rizikový faktor) se po dobu hospitalizace po porodu doporučuje podávání profylaktických dávek LMWH nebo UFH nebo mechanická tromboprofylaxe (např. kompresivní punčochy). U rodiček s vysokým rizikem VTE (dva a více rizikových faktorů) se doporučuje podání farmakologické profylaxe a mechanické tromboprofylaxe. U žen s velmi vysokým rizikem se doporučuje prodloužená profylaxe (4–6 dnů po propuštění z hospitalizace).

Tromboprofylaxe po ukončení léčebných dávek v těhotenství

Po ukončení podávání terapeutických dávek je nezbytná následná profylaxe LMWH až do porodu. V postpartální profylaxi je možno pokračovat v LMWH, častěji se ale pacientky převádějí na VKA (warfarin).

Závěr

Diagnostiku a léčbu venózního tromboembolismu v těhotenství komplikuje především samotná fyziologie gravidity. I přes výše uvedené poznatky existují stále četné mezery v preventivních a léčebných strategiích, především ve stanovení optimální délky terapie, vhodného dávkování a přiměřenosti terapeutických opatření při snižování rizika recidivy.

Literatura

[1]   Greer IA. Pregnancy complicated by venous thrombosis. N Engl J Med 2015; 373: 540–547.
[2]   Meng K, Hu X, Peng X, et al. Incidence of venous thromboembolism during pregnancy and the puerperium: a systematic review and meta‑analysis. J Matern Neonatal Med 2015; 28: 245–253.
[3]   Gray G, Nelson‑Piercy C. Thromboembolic disorders in obstetrics. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2012; 26: 53–64.
[4]   Fukuda W, Chiyoya M, Taniguchi S, et al. Management of deep vein thrombosis and pulmonary embolism (venous thromboembolism) during pregnancy. Gen Thorac Cardiovasc Surg 2016; 64: 309–314.
[5]   Kline JA, Williams GW, Hernandez‑Nino J. D‑Dimer concentrations in normal pregnancy: new diagnostic thresholds are need. Clin Chem 2005; 51: 825–829.
[6]   Van Es N, Van Der Hulle T, Van Es J, et al. Wells rule and d‑dimer testing to rule out pulmonary embolism a systematic review and individual‑patient data meta‑analysis. Ann Intern Med 2016; 165: 253–261.
[7]   Righini M, Robert‑Ebadi H, Elias A, et al. Diagnosis of pulmonary embolism during pregnancy a multicenter prospective management outcome study. Ann Intern Med 2018; 169: 766–773.
[8]   Van Der Pol LM, Tromeur C, Bistervels IM, et al. Pregnancy‑adapted YEARS algorithm for diagnosis of suspected pulmonary embolism. N Engl J Med 2019; 380: 1139–1149.
[9]   Heit JA, Kobbervig CE, James AH, et al. Trends in the Incidence of Venous Thromboembolism during pregnancy or postpartum: a 30‑year population‑based study. Ann Intern Med 2005;143: 697–706.
[10] Moťovská Z, Hutyra M, Pařenica J. Doporučení ESC pro léčbu kardiovaskulárních onemocnění v těhotenství, 2018. Souhrn dokumentu připravený Českou kardiologickou společností. Cor Vasa 2019; 61: e195–e236.
[11] Bates SM, Rajasekhar A, Middeldorp S, et al. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: venous thromboembolism in the context of pregnancy. Blood Adv 2018; 2: 3317–3359.
[12] Sultan AA, West J, Tata LJ, et al. Risk of first venous thromboembolism in and around pregnancy: a population‑based cohort study. Br J Haematol 2012; 156: 366–373.
[13] Pomp ER, Lenselink AM, Rosendaal FR, et al. Pregnancy, the postpartum period and prothrombotic defects: risk of venous thrombosis in the MEGA study. J Thromb Haemost 2008; 6: 632–637.
[14] Jacobsen AF, Skjeldestad FE, Sandset PM. Incidence and risk patterns of venous thromboembolism in pregnancy and puerperium – a register‑based case‑control study. Am J Obstet Gynecol 2008; 198: 233.e1–7.
[15] Kamel H, Navi BB, Sriram N, et al. Risk of a thrombotic event after the 6‑week postpartum period. N Engl J Med 2014; 370: 1307–1315.
[16] Say L, Chou D, Gemmill A, et al. Global causes of maternal death: a WHO systematic analysis. Lancet Glob Health 2014; 2: e323–333.
[17] Kuriya A, Piedimonte S, Spence AR, et al. Incidence and causes of maternal mortality in the USA. J Obstet Gynaecol Res 2016; 42: 661–668.
[18] Goldhaber SZ, Tapson VF. A prospective registry of 5,451 patients with ultrasound‑confirmed deep vein thrombosis. Am J Cardiol 2004; 93: 259–262.
[19] Greer IA. Thrombosis in pregnancy: maternal and fetal issues. Lancet 1999; 353: 1258–1265.
[20] James AH, Tapson VF, Goldhaber SZ. Thrombosis during pregnancy and the postpartum period. Am J Obstet Gynecol 2005; 193: 216–219.
[21] Boeldt DS, Bird IM. Vascular adaptation in pregnancy and endothelial dysfunction in preeclampsia. J Endocrinol 2017; 232: R27–44.
[22] Lim A, Samarage A, Lim BH. Venous thromboembolism in pregnancy. Obstet Gynaecol Reprod Med 2016; 26: 133–139.
[23] Brenner B. Haemostatic changes in pregnancy. Thromb Res 2004; 114: 409–414.
[24] Rosenkranz A, Hiden M, Leschnik B, et al. Calibrated automated thrombin generation in normal uncomplicated pregnancy. Thromb Haemost 2008; 99: 331–337.
[25] James AH, Jamison MG, Brancazio LR, et al. Venous thromboembolism during pregnancy and the postpartum period: incidence, risk factors, and mortality. Am J Obstet Gynecol 2006; 194: 1311–1315.
[26] Dobbenga‑Rhodes Y. Shedding light on inherited thrombophilias: the impact on pregnancy. J Perinat Neonatal Nurs 2016; 30: 36–44.
[27] Gerhardt A, Scharf RE, Greer IA, et al. Hereditary risk factors for thrombophilia and probability of venous thromboembolism during pregnancy and the puerperium. Blood 2016; 128: 2343–2349.
[28] Bates SM, Greer IA, Middeldorp S, et al. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence‑based clinical practice guidelines. Chest 2012; 141: e691S–736S.
[29] Bates SM, Middeldorp S, Rodger M, et al. Guidance for the treatment and prevention of obstetric‑associated venous thromboembolism. J Thromb Thrombolysis 2016; 41: 92–128.
[30] American College of Obstetricians and Gynecologists Women’s Health Care Physicians. ACOG Practice Bulletin No. 138: inherited thrombophilias in pregnancy. Obstet Gynecol 2013; 122: 706–717.
[31] Blondon M, Casini A, Hoppe KK, et al. Risks of venous thromboembolism after cesarean sections: a meta‑analysis. Chest 2016; 150: 572–596.
[32] Jacobsen AF, Skjeldestad FE, Sandset PM. Ante‑ and postnatal risk factors of venous thrombosis: a hospital‑based case‑control study. J Thromb Haemost 2008; 6: 905–912.
[33] Heyl PS, Sappenfield WM, Burch D, et al. Pregnancy‑related deaths due to pulmonary embolism: findings from two state‑based mortality reviews. Matern Child Health J 2013; 17: 1230–1235.
[34] Abbassi‑Ghanavati M, Greer LG, Cunningham FG. Pregnancy and laboratory studies: a reference table for clinicians. Obstet Gynecol 2009; 114: 1326–1331.
[35] Parilla BV, Fournogerakis R, Archer A, et al. Diagnosing pulmonary embolism in pregnancy: are bio‑markers and clinical predictive models useful? AJP Rep 2016; 06: e160–164.
[36] Bourjeily G. D‑dimer use in venous thromboembolic disease in pregnancy. BJOG 2015; 122: 401.
[37] Rokyta R, Hutyra M, Jansa P. Doporučené postupy Evropské kardiologické společnosti (ESC) pro diagnostiku a léčbu akutní plicní embolie, verze 2019. Stručný přehled vypracovaný Českou kardiologickou společností. Cor Vasa 2020; 62: 154–182.
[38] Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J 2020; 41: 543–603.
[39] Regitz‑Zagrosek V, Roos‑Hesselink JW, Bauersachs J, et al. 2018 ESC Guidelines for the management of cardiovascular diseases during pregnancy. Eur Heart J 2018; 39: 3165–3241.
[40] Kearon C, Akl EA, Ornelas J, et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: CHEST guideline and expert panel report. Chest 2016; 149: 315–352.
[41] Schulman S, Rhedin AS, Lindmarker P, et al. A comparison of six weeks with six months of oral anticoagulant therapy after a first episode of venous thromboembolism. Duration of Anticoagulation Trial Study Group. N Engl J Med 1995; 332: 1661–1665.
[42] Couturaud F, Julian JA, Kearon C. Low molecular weight heparin administered once versus twice daily in patients with venous thromboembolism: a meta‑analysis. Thromb Haemost 2001; 86: 980–984.
[43] Greer IA, Nelson‑Piercy C. Low‑molecular‑weight heparins for thromboprophylaxis and treatment of venous thromboembolism in pregnancy: a systematic review of safety and efficacy. Blood 2005; 106: 401–407.
[44] Pettila V, Leinonen P, Markkola A, et al. Postpartum bone mineral density in women treated for thromboprophylaxis with unfractionated heparin or LMW heparin. Thromb Haemost 2002; 87: 182–186.
[45] Bates SM. Pregnancy‑associated venous thromboembolism: prevention and treatment. Semin Hematol 2011; 48: 271–284.
[46] Chunilal SD, Young E, Johnston MA, et al. The APTT response of pregnant plasma to unfractionated heparin. Thromb Haemost 2002; 87: 92–97.
[47] Chan WS, Anand S, Ginsberg JS. Anticoagulation of pregnant women with mechanical heart valves: a systematic review of the literature. Arch Intern Med 2000; 160: 191–196.
[48] De Swiet M, Lewis PJ. Excretion of anticoagulants in human milk. N Engl J Med 1977; 297: 1471.
[49] Bapat P, Kedar R, Lubetsky A, et al. Transfer of dabigatran and dabigatran etexilate mesylate across the dually perfused human placenta. Obstet Gynecol 2014; 123: 1256–1261.
[50] Bapat P, Pinto LS, Lubetsky A, et al. Examining the transplacental passage of apixaban using the dually perfused human placenta. J Thromb Haemost 2016; 14: 1436–1441.
[51] Beyer‑Westendorf J, Michalski F, Tittl L, et al. Pregnancy outcome in patients exposed to direct oral anticoagulants – and the challenge of event reporting. Thromb Haemost 2016; 116: 651–658.
[52] Myers B, Neal R, Myers O, et al. Unplanned pregnancy on a direct oral anticoagulant (Rivaroxaban): a warning. Obstet Med 2016; 9: 40–42.
[53] Cohen H, Arachchillage DR, Middeldorp S, et al. Management of direct oral anticoagulants in women of childbearing potential: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost 2016; 14: 1673–1676.
[54] Deeb Dado DC, Levinson AT, Bourjeily G. Pregnancy and Pulmonary Embolism. Clin Chest Med 2018; 39: 525–537.
[55] Lonjaret L, Lairez O, Galinier M, et al. Thrombolysis by recombinant tissue plasminogen activator during pregnancy: a case of massive pulmonary embolism. Am J Emerg Med 2011; 29: 694.e1–2.
[56] Leonhardt G, Gaul C, Nietsch HH, et al. Thrombolytic therapy in pregnancy. J Thromb Thrombolysis 2006; 21: 271–276.
[57] te Raa GD, Ribbert LS, Snijder RJ, et al. Treatment options in massive pulmonary embolism during pregnancy; a case‑report and review of literature. Thromb Res 2009; 124: 1–5.
[58] Turrentine MA, Braems G, Ramirez MM. Use of thrombolytics for the treatment of thromboembolic disease during pregnancy. Obstet Gynecol Surv 1995; 50: 534–541.
[59] Leffert LR, Clancy CR, Bateman BT, et al. Treatment patterns and short‑term outcomes in ischemic stroke in pregnancy or postpartum period. Am J Obstet Gynecol 2016; 214: 723.e1–11.
[60] Bataillard A, Hebrard A, Gaide‑Chevronnay L, et al. Extracorporeal life support for massive pulmonary embolism during pregnancy. Perfusion 2016; 31: 169–171.
[61] Hobohm L, Schmidt FP, Gori T, et al. In‑hospital outcomes of catheter‑directed thrombolysis in patients with pulmonary embolism. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care 2021; 10: 258–264.
[62] Kucher N. Catheter embolectomy for acute pulmonary embolism. Chest 2007; 132: 657–663.
[63] Harris SA, Velineni R, Davies AH. Inferior vena cava filters in pregnancy: a systematic review. J Vasc Interv Radiol 2016; 27: 354–360.
[64] Gupta S, Ettles DF, Robinson GJ, et al. Inferior vena cava filter use in pregnancy: preliminary experience. BJOG 2008; 115: 785–788.