Změna pohledu na léčbu diabetu ve světle výsledků EMPA REG OUTCOME

Tradiční glukocentrický pohled diabetologů se v poslední době příchodem nových léků a pod vlivem výsledků nejnovějších klinických studií postupně mění a do kombinace k metforminu se začínají upřednostňovat antidiabetika, která mají nejen dobrý bezpečnostní profil, ale kromě účinků na hyperglykemii nabízejí i příznivé ovlivnění dalších rizikových faktorů. Modernímu přístupu k léčbě diabetu v každodenní praxi bylo věnováno i jedno ze satelitních symposií nedávných Diabetologických dnů v Luhačovicích, jehož hlavní hvězdou byl významný zahraniční host prof. George Grunberger, MD, FACP, FACE, z Michiganu, lékař českého původu, který zastává funkci prezidenta American Asso­ciation of Clinical Endocrinologists (AACE).

Setkání finančně podpořené společností Boehringer Ingelheim proběhlo formou diskuse u kulatého stolu, ke kterému kromě prof. Grunbergera přijali pozvání také prof. MUDr. Jan Škrha, DrSc., MBA, a doc. MUDr. Martin Prázný, CSc., Ph.D., FRCPE, oba z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze, dále prof. MUDr. Vladimír Tesař, DrSc., MBA, FASN, FERA, z Kliniky nefrologie 1. LF UK a VFN v Praze, prof. MUDr. Zdeněk Rušavý, Ph.D., z I. interní kliniky FN v Plzni, doc. MUDr. Jan Václavík, Ph.D., FESC, z I. interní kliniky FN v Olomouci, prim. MUDr. Jindřich Olšovský, Ph.D., z II. interní kliniky LF MU a FN u sv. Anny v Brně a prim. MUDr. Jiří Veselý z Interního oddělení Nemocnice Broumov. Role moderátora diskuse se ujal prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc., MBA, z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze.

Tradiční cíle léčby diabetu se mění

V úvodu doc. Prázný připomněl, že hlavním cílem léčby diabetu je prevence pozdních komplikací, tedy zabránění rozvoji nebo oddálení vzniku kardiovaskulárních komplikací diabetu v dlouhodobém časovém horizontu. Mnohé studie bezpečně prokázaly pozitivní vliv těsné kompenzace diabetu na ovlivnění mikrovaskulárních komplikací. V dlouhodobém časovém horizontu se projevuje i tzv. metabolická paměť organismu, která i po mnoha letech pozitivně ovlivňuje rozvoj mikrovaskulárních i makrovaskulárních komplikací. V krátkodobém horizontu několika let antidiabetické léčby však donedávna průkaz pozitivního ovlivnění makrovaskulárních komplikací chyběl. Některé studie dokonce ukázaly, že příliš těsná kompenzace diabetu může být u rizikových pacientů nebezpečná, a naopak může mortalitní riziko zvýšit.

„Studie UKPDS ve své základní části ukázala pouze hraničně nevýznamné snížení rizika kardiovaskulárních komplikací. Z některých dalších studií však máme důkazy o tom, že minimálně u některých pacientů má smysl ovlivňovat hyperglykemie i s cílem snížit riziko makrovaskulárních komplikací,“ uvádí doc. Prázný s tím, že diabetici patří mezi pacienty s vysokým kardiovaskulárním rizikem, a proto by cílem jejich léčby mělo být především přežití bez přítomnosti komplikací, které by negativně ovlivnily kvalitu pacientova života.

Proto by diabetologové vedle tradičního cíle léčby diabetu, kterým je kompenzace hyperglykemie, měli usilovat také o pozitivní ovlivnění dalších rizikových faktorů. „Například přidání empagliflozinu k metforminu a/nebo k inzulinu vedlo v reálné klinické praxi po roce léčby u 78 pacientů z šesti diabetologických pracovišť v České republice k poklesu hodnoty glykovaného hemoglobinu o 11,9 mmol/mol. Kromě toho se u nich také snížila hmotnost o 3,4 kg a upravil se i krevní tlak,“ vypočítává pozitivní dopady kombinované léčby s empagliflozinem doc. Prázný.

Průkaz ovlivnění kardiovaskulární mortality

Připomeňme, že prokázání kardiovaskulární bezpečnosti nově schvalovaných antidiabetik je dnes jedním ze základních požadavků regulačních úřadů (FDA i EMA). Zatím poslední z řady kardiovaskulárních bezpečnostních prospektivních klinických hodnocení byla studie EMPA‑REG OUTCOME, jejíž výsledky byly zveřejněny v září loňského roku na kongresu European Association for the Study of Diabetes (EASD) ve Stockholmu. Celkem v ní bylo léčeno přes 7 000 pacientů s diabetem 2. typu s vysokým kardiovaskulárním rizikem. Z výsledků vyplývá, že empagliflozin po přidání ke standardní antidiabetické léčbě u pacientů, kteří již měli běžně léčené kardiovaskulární rizikové faktory, snížil mortalitu z kardiovaskulárních příčin o 38 %, riziko hospitalizace pro srdeční selhání o 35 % a celkovou mortalitu o 32 %.

U diabetiků s kardiovaskulárním onemocněním se tak zdá podání empagliflozinu jako ideální volba. I zde je však podle odborníků potřeba postupovat individuálně a s obezřetností. „Osobně bych o této možnosti vždy alespoň uvažoval, ale rozhodoval bych se s ohledem na konkrétní stav a situaci daného pacienta. Například při významnějším postižení funkce ledvin bych empagliflozin za optimální volbu nepovažoval, podobně bych byl opatrný u diabetiků ve vyšším věku,“ upozorňuje MUDr. Olšovský s tím, že s ohledem na současné úhradové limitace hraje svou roli při rozhodování také aktuálně užívaná medikace pacienta.

Nabízí se také otázka, zda je vhodné zahájit léčbu empagliflozinem i u pacientů, u kterých je potřeba intenzifikovat léčbu z důvodu nedostatečné kompenzace diabetu, ale kteří ještě neprodělali žádnou kardiovaskulární příhodu. Navzdory tomu, že tito pacienti nebyli zahrnuti do studie EMPA‑REG OUTCOME, je podle prof. Grunbergera tato úvaha naprosto relevantní; principem léčby diabetu podle AACE je dosažení adekvátní hodnoty glykovaného hemoglobinu bez rizika vzniku hypoglykemie a bez dopadů na tělesnou hmotnost s cílem zabránit komplikacím diabetu a tím pacientům prodloužit kvalitní život. A toto empagliflozin prokázal.

Obliba empagliflozinu v USA

Výsledky studie EMPA‑REG OUTCOME vzbudily velké nadšení odborné veřejnosti, a proto nepřekvapí, že se promítly do nejnovějších verzí různých doporučení pro léčbu diabetu, kromě jiného i do guidelines AACE vydaných letos v lednu. „Tato doporučení v léčebném algoritmu připouštějí zahájení farmakoterapie dvojkombinací, pokud je koncentrace vstupního glykovaného hemoglobinu vyšší než 7,5 %. Jako možnou alternativu do kombinace s metforminem uvádějí tato doporučení právě díky pozitivním výsledkům studie EMPA‑REG OUTCOME na druhém místě inhibitory SGLT2, přičemž výbor AACE poprvé zvažoval, jestli změní přístup k tvorbě algoritmu léčby a poprvé specificky zmíní konkrétního zástupce dané třídy, a ne celou třídu, jak tomu bylo doposud. Důvodem je skutečnost, že v současnosti máme výsledky pouze pro jednu konkrétní molekulu a o class efektu tedy není možné hovořit. Při posuzování účinků jednotlivých antidiabetik na ovlivnění různých rizikových faktorů je u gliflozinů mimo jiné zmíněn možný přínos v rámci hodnocení kardiovaskulární bezpečnosti,“ říká prof. Grunberger a dodává, že praktickým dopadem výsledků studie EMPA‑REG OUTCOME byl ve Spojených státech amerických nárůst preskripce empagliflozinu na úkor ostatních gliflozinů. To se vztahuje jak na praktické lékaře, tak především na specialisty diabetology a endokrinology, u nichž preskripce empagliflozinu vzrostla více než dvojnásobně. K tomu je třeba dodat, že v USA není přibližně 90 % diabetiků 2. typu léčeno specialistou diabetologem či endokrinologem, ale jsou v péči praktického lékaře. Podle prof. Grunbergera schválil Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration, FDA) pro léčbu diabetu 2. typu více než 50 přípravků ve 12 lékových třídách. Při takto velkém množství antidiabetik je mimořádně důležité vybírat individuálně, podle přínosu konkrétního léčiva pro daného pacienta. „Glykovaný hemoglobin byl sice po dlouhou dobu hlavním cílem léčby diabetu. Dnes se však hlavně snažíme dosáhnout toho, aby pacient žil co nejdéle při zachování co nejlepší kvality života, tedy abychom zabránili mikrovaskulárním a makrovaskulárním komplikacím,“ připomíná prof. Grunberger. Jak k tomu podotýká primář Olšovský, do kombinace k metforminu lze vybrat celou řadu antidiabetik, která s podobnou úspěšností dokáží ovlivnit glykovaný hemoglobin, nicméně v účinku na další rizikové faktory se již mohou významně lišit a rozdílný může být také jejich vliv na glykémii nalačno či ­postprandiální glykemii.

Všeobecná bezpečnost léčby empagliflozinem

V souvislosti s glifloziny však někteří odborníci upozorňují na výskyt nežádoucích účinků. Je namístě důvod k obavám? „Podíváme‑li se na bezpečnostní data studie EMPA‑REG OUTCOME, vidíme, že v porovnání s placebovou skupinou byl výskyt nežádoucích účinků srovnatelný. Výskyt specifického nežádoucího účinku gliflozinů, tedy genitálních infekcí, byl mírně (tj. o 3–4 %) vyšší než v placebové skupině. Ostatní možné nežádoucí účinky, jako je hypoglykemie, diabetická ketoacidóza, volumová deplece, zlomeniny, ale i močové infekce, se vyskytly ve srovnatelném počtu v léčené i v kontrolní skupině. Výskyt diabetické ketoacidózy, o které se v poslední době hovoří v souvislosti s inhibicí SGLT2, představoval v této studii méně než 0,1 % případů, což je ve shodě se staršími poznatky o léčbě glifloziny,“ vysvětluje prof. Škrha s tím, že glifloziny se jeví při respektování indikací a kontraindikací jako bezpečné léky, u kterých prospěch z léčby jednoznačně převyšuje riziko možných nežádoucích účinků.

K minimalizaci rizika vzniku diabetické ketoacidózy při léčbě glifloziny přispívá na prvním místě správná indikace této léčby. Dále je třeba dbát na to, aby se dávka inzulinu nesnížila o více než 25 % a aby byl pacient poučen, že má kontaktovat svého lékaře při potížích, hlavně při výskytu nauzey a zvracení, dále při horečnatém stavu a stresové situaci. Pacient by se měl rovněž vyvarovat konzumace alkoholu, neměl by příliš snižovat dávku sacharidů, ale měl by naopak mít dostatečný příjem tekutin. V akutní situaci se doporučuje vysazení gliflozinu se zachováním léčby inzulinem a infuzí tekutin.

Pohled kardiologa na kardiovaskulární riziko u diabetiků

Řada prací v poslední době jednoznačně ukazuje, že kardiovaskulární riziko diabetiků je zvýšené. Podle jedné z největších recentních analýz publikované v roce 2015 v JAMA, do níž bylo zahrnuto téměř 700 tisíc pacientů, mají diabetici dvojnásobné riziko úmrtí z jakýchkoli příčin v porovnání s populací bez diabetu. „Diabetici jsou přibližně stejně rizikoví jako nemocní po infarktu či po CMP. Pokud však má pacient v anamnéze diabetes a zároveň infarkt myokardu nebo iktus, jeho riziko úmrtí je čtyřikrát vyšší, a jestliže diabetik prodělal jak infarkt, tak CMP, jeho riziko úmrtí je sedmkrát vyšší než u zdravého nediabetika,“ vypočítává doc. Václavík a upozorňuje na to, že akutní infarkt myokardu může být dokonce první manifestací dosud skrytě probíhajícího diabetu. Podle švédské studie zveřejněné v časopisu Lancet v roce 2002 byla u 35 % pacientů bez známé diagnózy diabetu přijatých pro akutní infarkt myokardu nově diagnostikována porucha glukózové tolerance. Diabetes mellitus byl při propouštění z nemocnice nově zjištěn u 31 % nemocných a podobná situace byla i tři měsíce po ukončení hospitalizace. Zhoršená prognóza diabetiků je patrná z následujících čísel – osmi let po infarktu myokardu se dožívá pouze polovina pacientů s diabetem v porovnání s nediabetiky, kteří přežívají po osmi letech ve více než 80 %. „Navzdory intenzivní farmakoterapii statiny u diabetiků s ischemickou chorobou srdeční také přetrvává výrazně zvýšené reziduální kardiovaskulární riziko, které je stále vyšší než u nediabetiků po infarktu myokardu v placebové větvi. Tyto údaje potvrzují, že diabetici mají zvýšené kardiovaskulární riziko a měli by užívat všechny léky, které dokáží toto riziko a výskyt kardiovaskulárních příhod snížit,“ uzavírá doc. Václavík.

Důraz na antidiabetickou léčbu s dobrým kardiovaskulárním profilem odráží i potřeby běžné klinické praxe v České republice, v rámci které se makrovaskulární komplikace u diabetiků 2. typu vyskytují ve více než 40 % – podle dostupných epidemiologických šetření a analýz se jejich výskyt pohybuje od 41,6 % do 49,0 % (Škrha, 2005; Doležal, 2008). To představuje statisíce diabetiků s anamnézou kardiovaskulárního onemocnění. Do budoucna se ovšem nedá příliš očekávat, že by se tato situace výrazně zlepšila. „Neměli bychom však s účinnou léčbou vyčkávat na to, až se u pacientů vyvine srdeční selhání a jejich životní prognóza bude představovat už jen několik málo let. Účinně intervenovat bychom měli začít mnohem dříve, abychom výskytu kardiovaskulárních komplikací buď zabránili, nebo je alespoň významně oddálili,“ radí MUDr. Veselý.

Klíčem je komplexní ovlivnění všech kardiovaskulárních rizikových faktorů

Správnost principu intenzivní komplexní léčby diabetiků již v časné fázi onemocnění potvrdila před časem dánská studie STENO 2, do které byli vybráni vysoce rizikoví pacienti s diabetem 2. typu a s mikroalbuminurií; čtvrtina z nich měla navíc v době zařazení do studie v anamnéze prodělanou kardiovaskulární příhodu. Intenzivní léčba byla zaměřena na snížení hyperglykemie a na kompenzaci glykovaného hemoglobinu a dále na normalizaci systolického a diastolického krevního tlaku a dyslipidemie. Kromě užívání léků měli pacienti upravit svou životosprávu. Tato multifaktoriální intervence snížila po osmi letech riziko rozvoje nefropatie, retinopatie a autonomní neuropatie. Kromě toho byl v intenzivně léčené skupině zaznamenán signifikantní pokles rizika rozvoje kardiovaskulárních onemocnění. „Myšlenka komplexní intervence všech kardiovaskulárních rizikových faktorů u diabetiků není nijak nová a i výsledky studie STENO 2 její správnost potvrzují. Diabetolog se tak nadále nemůže zabývat pouze léčbou hyperglykemie a podobně komplexní přístup k diabetikovi by měli mít i kardiologové a další odborní lékaři,“ podotýká prof. Grunberger.

Fixní kombinace zvyšuje účinnost i compliance

Ve druhé části symposia se diskuse zaměřila na další nová antidiabetika. U vysoce rizikových pacientů, jako jsou diabetici 2. typu, se stále naléhavěji objevuje potřeba komplexního přístupu, která ovšem může narážet na rizika spojená s polypragmazií. Podle prof. Rušavého je řešením důslednější využívání kombinovaných přípravků. Připomněl, že jednou z nových fixních kombinací v diabetologii je přípravek Synjardy, který je v ČR k dispozici ve dvou variantách (empagliflozin 5 mg spolu s metforminem 850 mg nebo alternativně s 1 000 mg). „Tato fixní dvojkombinace účinně snižuje nejen hodnoty glykovaného hemoglobinu, ale současně i hmotnost. Splňuje tak základní princip léčby, na který apelují recentní doporučení České diabetologické společnosti, tedy snažit se dosahovat dobré kompenzace diabetu pomocí účinných, ale současně bezpečných léků,“ říká prof. Rušavý.

Léčba nezávislá na renálních funkcích

Gliptiny dnes již vytlačují sulfonylureové přípravky z iniciální kombinace antidiabetik. Také mezi zástupci této skupiny léčiv však existují určité rozdíly, které by měly být při volbě gliptinu zohledňovány. Jedním z těchto parametrů je například jejich vylučování. Pouze lina­gliptin je primárně vylučován nerenální cestou. To umožní jeho podání širokému spektru pacientů bez toho, aby lékař musel zvažovat úroveň pacientových renálních funkcí a obávat se eventuálního předávkování při jejich zhoršení. Výhoda nezměněného dávkování nezávisle na funkci ledvin se v praxi projeví například u diabetiků se srdečním selháním či u nemocných s diabetickou nefropatií.

„V souvislosti s diabetickou nefropatií je třeba zmínit, že s progresí onemocnění ledvin u diabetika progreduje i kardiovaskulární onemocnění. Při poklesu renálních funkcí stoupá kardiovaskulární riziko exponenciálně, ale současně platí, že zpomalení progrese renálního onemocnění znamená i snížení kardiovaskulárního rizika,“ vysvětluje prof. Tesař a dodává, že u diabetiků je v praxi také velmi významná otázka nestability renálních funkcí. Pacienti s diabetem mají totiž daleko větší sklon k výkyvům v renálních funkcích než nemocní nediabetici. Renální funkce se mohou u diabetiků akutně rychle zhoršovat při interních komplikacích (dehydrataci, zvýšených teplotách, průjmech), při podávání některých léků (diuretik či nesteroidních antirevmatik) a také při terapeutických nebo diagnostických intervencích. „V těchto případech nemusí být výpočet redukce dávky vždy spolehlivý, a proto je výhodné použít lék, jehož dávkování není závislé na stavu renálních funkcí, jako je tomu u linagliptinu,“ uzavírá prof. Tesař.