Zpráva z ESMO 2009

Ve dnech 20.–24. září se ve slunném Berlíně uskutečnila společná konference ECCO/ESMO (European CanCer Organisation/European Society for Medical Oncology). Do německé metropole se v těchto dnech sjelo nejen 14 918 účastníků onkologické konference, ale i řada turistů při příležitosti berlínského maratonu. To vše na pozadí připravovaných voleb, které probíhaly následující víkend. Odborný program konference byl zahájen 21. září.

Zajímavá byla hned úvodní přednáška dne v rámci Teaching Lecture věnovaná neoadjuvantní chemoterapii (NCHT). Nejvhodnější kandidátkou pro neoadjuvantní chemoterapii je dle klinických studií pacientka s unifokálním karcinomem prsu, u níž není možné provést konzervativní výkon. Z terapeutických režimů jsou dosud preferovány antracykliny s taxany podávané v 6–8 cyklech. Dosažení patologické kompletní remise úzce koreluje s klinickým průběhem, a proto je dalším stěžejním úkolem definovat biomarkery, jež mohou predikovat účinnost. Na základě gene expression array a imunohistochemie je u pacientek s nádorem klasifikovaným jako luminální typ A (ER+, HER2-, G1+, nízký Ki) neoadjuvantní chemoterapie nevhodná. Další pokus o predikci účinnosti v souvislosti s chemoterapeutickým režimem byl proveden DLD analýzou 30 genů v rámci terapie paklitaxelem, která byla následována režimem FEC (fluorouracil, epirubicin, cyklofosfamid). Cílem této analýzy bylo definovat skupinu pacientek ER+, které by měly prospěch z aplikace NCHT. Nevýhodou je, že v případě lékově specifických prediktorů se nejedná o randomizovanou klinickou studii.

Radiologické vyšetření a NCHT? MRI (magnetická rezonance) je vhodná k určení multifokality. Dle Rousseauovy studie je PET (pozitronová emisní tomografie) vhodná k časnému zhodnocení chemorezistence onemocnění (senzitivita 61 % a specificita 96 %).

Dále byly prezentovány výsledky adjuvantní studie TEAM, randomizované studie fáze III srovnávající tamoxifen versus exemestan u hormonálně senzitivních postmenopauzálních pacientek (n = 9779). Na základě studie IES, jejíž výsledky byly publikovány v roce 2004, byl design studie TEAM modifikován, a to takto: switch terapie tamoxifen ģ exemestan po 2,5–3 letech versus exemestan po dobu 5 let. Primárním sledovaným cílem byla DFS (doba bez příznaků onemocnění). Ve srovnání s tamoxifenem byl exemestan asociován s prodloužením DFS (HR 0,89; p = 0,12) a RFS (doba do návratu choroby; HR 0,85; p = 0,056) a signifikantně lepším DFS vztaženým k první vzdálené diseminaci (HR 0,81; p = 0,028). Pacientky starší 70 let a pacientky klasifikované N1 měly signifikantně lepší DFS v rameni s exemestanem. Stejně tak bylo subanalýzou prokázáno menší ovlivnění kognitivních funkcí v rameni s exemestanem.

Další práce byla věnována identifikaci genů predikujících odpověď na HER2 cílenou terapii. V práci autorů z Indianapolis (Badve, Shen, et al.) byla provedena analýza nádorových vzorků celkem 135 HER2 pozitivních pacientek. Genová analýza odhalila genový rozdíl v HER2 pozitivní populaci a dále v odpovědi na léčbu lapatinibem v monoterapii či v kombinaci s trastuzumabem. V celé nádorové populaci byl zaznamenán stejný PFS, ale zvýšená exprese určitých genů (HER2, GRB7, FLI1, PNUTL1) v korelaci se zvýšením PFS byla zachycena pouze v rameni s lapatinibem a stejně tak exprese jiných genů (COL4A3, PTCH, ESR1, PGR, TGFBR2) v korelaci se zvýšením PFS byla vyšší v kombinovaném rameni. Dá se tedy předpokládat možnost prospektivní selekce pacientů ke konkrétní HER2 terapii cíleně dle genové exprese.

Kromě publikovaných výsledků týkajících se biologické léčby bych se v úvodu zmínila o studii fáze III zaměřené na adjuvantní chemoterapii. Jedná se o randomizovanou studii srovnávající adjuvantní aplikaci režimu XELOX (kapecitabin, oxaliplatina) versus FU/FA Mayo (bolusový fluorouracil, leukovorin) u pacientů s onemocněním ve III. klinickém stadiu (NO16968/ Xeloda study). Do studie bylo zařazeno celkem 1886 pacientů. Primárním cílem bylo hodnocení DFS (období bez příznaků choroby). S mediánem follow-up (sledování) 57 měsíců bylo prokázáno signifikantně delší DFS (3leté a 4leté) v rameni XELOX vs. FU/FA Mayo, a to 71,0 vs. 67,0 % pro 3leté DFS a 68,4 vs. 62,3 % pro 4leté DFS, p = 0,0045. Celkové přežití (OS) zatím nelze hodnotit pro krátkou dobu sledování. Studie AVANT, adjuvantní studie fáze III srovnávající efekt režimu XELOX/FOLFOX a přidání bevacizumabu v průběhu léčby plus 24 týdnů po ukončení chemoterapie, přinesla první výsledky týkající se nežádoucích účinků. Bevacizumab v kombinaci byl velmi dobře tolerován, vyšší četnost venózní a arteriální trombózy se vyskytla v rameni s FOLFOX, což patrně souvisí s kontinuálním podáváním fluorouracilu a nutností kanylace CVK (centrální žilní katétr). Při samotné adjuvantní aplikaci bevacizumabu nebyl rozdíl mezi rameny pozorován. První data o účinnosti budou zveřejněna v roce 2010.

Bevacizumab se již etabloval do terapie 1. linie metastatického kolorektálního karcinomu, což potvrdila zejména studie NO16966. Na mítinku však byla publikována data o bezpečnosti a účinnosti podání bevacizumabu v závislosti na věku pacienta. Ve studii BEAT byli pacienti léčení 1. linií paliativní chemoterapie v kombinaci s bevacizumabem rozděleni dle věku do skupin – všichni, < 65 let, 65–74 let, > 75 let. Počet pacientů v jednotlivých skupinách činil 1914/1286/499/129, medián PFS (doba do progrese) byl 10,8/10,8/11,2/10,0 měsíců, medián OS pak 22,7/23,5/22,8/ 16,6 měsíců. Perforace a arteriální tromboembolie (TEN) stupně 3/4 byla nejčetnější ve skupině nejstarších pacientů, na rozdíl od hypertenze, jejíž nejvyšší incidence se pohybovala ve věkové skupině 65–74 let. Rovněž byly prezentovány klinicky velmi zajímavé studie fáze II BOXER a G.O.N.O., věnované neoadjuvantní terapii primárně neresekabilních či potenciálně resekabilních synchronních jaterních metastáz léčených kombinací XELOX plus bevacizumab.

Ve studii BOXER bylo zařazeno 47 pacientů, hodnoceno jich bylo 45. Kompletní remise (CR) bylo dosaženo v 7 %, parciální remise (PR) v 71 %, celková odpověď (RR) tedy byla 78 %, celkem 32 % původně neresekabilních metastáz bylo následně resekováno. Perioperační komplikace stupně 3/4 nenastaly, TEN se vyskytla u 6,5 %, hypertenze a perforace duodena u 2 % nemocných.

Druhá randomizovaná studie fáze III srovnávala režim FOLFIRI a panitumumab s režimem FOLFIRI ve 2. linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu. Zařazeno bylo celkem 1186 nemocných, ve skupině pacientů s WT KRAS byl PFS 5,9 měsíce v rameni A a 3,9 měsíce v rameni B (HR 0,73; p = 0,004), medián OS byl 14,5 měsíce v rameni FOLFIRI a panitumumab a 12,5 měsíce v rameni bez panitumumabu (HR 0,85; p = 0,115). Ve skupině pacientů s MT KRAS nebyl pozorován rozdíl mezi rameny v PFS, OS či RR. Nežádoucí účinky byly srovnatelné napříč rameny vyjma nežádoucích účinků, které jsou specifické pro biologickou terapii.

Třetí zmiňovanou studií je studie COIN, která srovnávala FOLFOX/XELOX, intermitentní aplikaci FOLFOX/XELOX (léčba 12 týdnů a následně při progresi) a tentýž režim s cetuximabem a bez něj. Celkem bylo zařazeno 2445 pacientů. Primárním cílem bylo zhodnocení OS u skupiny s WT KRAS. Analýza neprokázala léčebný přínos přidání cetuximabu k režimu s oxaliplatinou jak v OS (17,0 vs. 17,9 měsíce, p = 0,68), tak v PFS (v obou ramenech 8,6 měsíce, p = 0,6). Tento výsledek je však v rozporu s publikovanými daty studií CRYSTAL a OPUS, jež obě prokázaly prospěch z přidání cetuximabu (první k režimu FOLFIRI, druhá k režimu FOLFOX) jak v PFS, tak i v celkovém přežití, i když ve studii OPUS nedosáhl rozdíl v OS statistické významnosti.

Ve stejné studii pak byla provedena analýza kontinuálního versus intermitentního podávání oxaliplatiny, které se jevilo jako slibné v rámci redukce toxicity, a byl prokázán rozdíl v mediánu přežití mezi oběma rameny v neprospěch intermitentního podávání (1,3 měsíce). Publikované studie prokazují, že biologická léčba je nedílnou součástí léčby metastatického kolorektálního karcinomu. Volba kombinované terapie závisí na efektu, spektru nežádoucích účinků a na preferenci pacienta. Stran adjuvantního podání vyčkáme výsledků studie AVANT a NSABP C08. Slibným se jeví použití bevacizumabu v rámci neoadjuvantního podání, kde dosažení resekability jaterních metastáz zásadně ovlivní přežití pacientů s původně metastatickým inoperabilním onemocněním.

V rámci diagnózy nemalobuněčného karcinomu plic byla prezentována studie fáze III SATURN, která srovnávala celkové přežití ve skupině s udržovací terapií erlotinibem a ve skupině s placebem v rámci 1. linie léčby. Po čtyřech terapeutických sériích dubletu platinovým režimem byli pacienti randomizováni do dvou skupin – udržovací terapie erlotinibem v dávce 150 mg denně versus placebo. U všech pacientů bylo stanoveno EGFR IHC. Rozdělení pacientů do skupin bylo proporcionální vyjma EGFR TKIs (11 % ve skupině s erlotinibem vs. 21 % ve skupině s placebem). Primárním cílem studie bylo zhodnocení PFS, sekundárním cílem bylo stanovení celkového přežití. Terapie erlotinibem prokázala signifikantní prospěch v parametrech PFS i OS napříč celou populací, s větším ziskem u pacientů s histologickým typem adenokarcinomu. Prospěch v PFS i OS byl pozorován u obou skupin pacientů, EGFR wild type i mutovaného EGFR, i když ve skupině pacientů s mutovaným EGFR nebylo mediánu OS dosaženo.

Léčbou karcinomu žaludku se zabývala studie ToGA prezentovaná již na letošním ASCO; studie hodnotila efekt trastuzumabu v kombinaci se standardním chemoterapeutickým režimem u HER2 pozitivních pacientů léčených 1. linií paliativní terapie. Přidáním trastuzumabu k léčbě došlo k prodloužení mediánu celkového přežití o 2,7 měsíce (13,8 vs. 11,1 měsíce), stejně tak bylo zaznamenáno prodloužení mediánu PFS o 1,2 měsíce (6,7 vs. 5,5 měsíce).

V oblasti problematiky maligního melanomu byly publikovány 2 studie fáze II v rámci 1. linie léčby pokročilého onemocnění, obě s protilátkou proti VEGF bevacizumabem. Studie BEAM porovnávala paklitaxel s karboplatinou a bevacizumabem proti samotné chemoterapii. Primárním cílem studie bylo zjištění PFS, sekundárním cílem bylo zhodnocení OS a RR. Celkem bylo zařazeno 213 pacientů s mediánem sledování 13 měsíců. Rozdíl v PFS i OS mezi oběma rameny vyzněl ve prospěch ramene s bevacizumabem (medián 5,6 vs. 4,2 měsíce; HR 0,78), resp. (12,3 vs. 8,6 měsíce; HR 0,67), RR byla také vyšší v rameni s bevacizumabem, i když ne signifikantně významně. Druhou studií fáze II věnovanou malignímu melanomu byla studie SAKK 50/07, která srovnávala temozolomid + bevacizumab versus temozolomid v monoterapii. Primárním cílem studie byl klinický benefit (CR, PR, SD). Ve skupině prvních 50 zařazených pacientů byla RR 26 %, k progresi došlo u 30 % pacientů. Další výsledky této analýzy budou následovat.

Závěrem bych zmínila i tiskem zveřejněnou zprávu o nadějném efektu selektivního inhibitoru RAF PLX4032, orálním efektivním inhibitoru BRAF kinázy přítomné zhruba v 60 % melanomů a 10 % kolorektálních karcinomů. Do studie fáze I, která tyto slibné výsledky přinesla, bylo zařazeno 55 pacientů; při dávce vyšší než 250 mg byl prokázán protinádorový efekt u většiny těžce předléčených pacientů s maligním melanomem.