ZAOSTŘENO Migraine Headache Management 2023

Konference Migraine Headache Management, která se konala 5. a 6. října 2023, přilákala do české metropole mnoho významných světových odborníků k diskusi o současných léčebných možnostech epizodické a chronické migrény a s ní souvisejících témat. V předsednictvu vědeckého výboru konference zasedl i MUDr. Tomáš Nežádal, Ph.D., předseda Sekce pro diagnostiku a léčbu bolestí hlavy České neurologické společnosti ČLS JEP. Odborné setkání podpořila společnost Teva Pharmaceutical Europe B.V. Z mnoha prezentací a workshopů vybíráme ty nejzajímavější.

Migréna: jak se mění evropská praxe

Profesor Piero Barbanti (University‑IRCCS San Raffaele, Řím) ve své prezentaci (How is practice changing in Europe?) shrnul, k jakým změnám na poli preventivní léčby migrény došlo.

V padesátých letech minulého století byly jedinou léčbou deriváty ergotaminu, v běhu desetiletí se pak používala léčiva různých farmakologických skupin. Dalo by se říci, že první „cílený“ preventivní přípravek s klinicky ověřenou účinnosti byl topiramát (2001), i když jeho původní indikací byla epilepsie. Adherence k těmto „historickým“ preventivním lékům není a nebyla vysoká, zejména pro jejich nežádoucí účinky.

Současnou praxi popisuje průřezová neintervenční studie OVERCOME (EU), která byla provedena (říjen 2020–únor 2021) prostřednictvím on‑line průzkumu mezi dospělými (ve věku  ≥ 18 let) s bydlištěm v Německu nebo Španělsku. Skupina migrény zahrnovala účastníky, kteří udávali bolesti hlavy/migrénu v předchozím roce.

Z 20 756 účastníků s migrénou 78,5 % vyhledalo odbornou lékařskou péči, u 50,8 % byla diagnostikována migréna a pouze 17,7 % někdy užilo preventivní léky. Polovina (53,3 %) účastníků, kteří v současné době mají k dispozici preventivní léky, užívá doporučené léky šest měsíců nebo méně. Většina pacientů (73,9 %) klasifikovaných jako způsobilí pro preventivní medikaci (na základě frekvence bolesti hlavy a/nebo alespoň středně těžkého postižení v důsledku migrény) uvedla, že nepoužívají tradiční preventivní prostředky, a mnozí z těch, kteří tak učinili (66,8 %), nebyli spokojeni se svou léčbou [1].

Dostupnost léčby ve 12 zemích

European Migraine Headache Alliance (EMHA) zveřejnila výsledky průzkumu, který se zabýval dostupností léčby (­Access to Care survey; září 2023) [2]. Zúčastnilo se jej 3 397 respondentů z 12 převážně evropských zemí. Specifickou léčbu migrény (například triptany) dostalo 78 % pacientů, symptomatické a volně prodejné léky užívalo 46 %, preventivní léčbu (například topiramát) 38 %, anti‑CGRP přípravky 24 %, botulotoxin 11 %. Jak akutní, tak preventivní léčbu mělo 24 % pacientů a jiné metody (například akupunkturu) využívalo 27 % osob. V tomto průzkumu bylo též hodnoceno, co považují pacienti za nejdůležitější pro kvalitu života: 46 % uvedlo nižší počet dní v měsíci s migrénou a 37 % nižší intenzitu atak. Nejužívanější skupinou léků byly triptany, následované analgetiky. Podíl pacientů léčených anti‑CGRP přípravky se země od země liší − nejvyšší podíl je v Norsku (50 %), nejnižší v Lotyšsku.

Z italského registru

Dále se profesor Barbanti věnoval situaci v domovské zemi. Italský registr migrény (I‑GRAINE) poskytl data pro multicentrickou prospektivní, observační neintervenční studii, jejímž cílem bylo zmapovat management onemocnění na základě vědeckých kritérií a kritérií udržitelnosti. K 31. prosinci 2021 bylo zařazeno 231 pacientů ve 12 centrech pro bolesti hlavy. Většina z nich byly ženy (84,4 %) s vysokou frekvencí atak migrény (9,6 ± 6,9 dne za měsíc) a těžkou disabilitou (skóre MIDAS: 43,0 ± 40,8; skóre HIT‑6: 60,4 ± 10,6). Byl prokázán významný rozdíl v podílu respondérů na nespecifickou akutní léčbu (43,5–66,7 %) ve srovnání s triptany (76,3 %) a v podílu respondérů na nespecifickou profylaxi (5,435 %) ve srovnání s anti‑CGRP monoklonálními protilátkami (69,2−78,6 %) [3].

Podle další studie [4] činí podíl respondérů na anti­‑CGRP monoklonální protilátky konstantně od 12. do 24. tý­dne 65,5 % (graf 1). K nim se přidávají pozdní respondéři od 16. do 24. tý­dne (8,3−19 %). Ve 24. týdnu zůstalo 15,4 % non‑respondérů k anti‑CGRP terapii.

Doporučení Evropské federace pro bolest hlavy

Závěrem profesor Barbanti shrnul doporučení Evropské federace pro bolest hlavy (European Headache Federation, EHF) z roku 2022 pro použití anti‑CGRP monoklonálních protilátek.

• Je doporučeno zařadit anti‑CGRP monoklonální protilátky jako profylaktickou léčbu migrény v první linii.
• Použití kombinace anti‑CGRP monoklonálních protilátek s jinými preventivními přípravky ke zlepšení klinických výsledků není podpořeno dostatečnými důkazy.
• Účinnost anti‑CGRP monoklonálních protilátek je doporučeno hodnotit minimálně až po třech po sobě jdoucích měsících.
• Anti‑CGRP monoklonální protilátky jsou vhodné pro pacienty s migrénou a s bolestí hlavy z nadužívání medikace, tzv. medication overuse headache.
• U těhotných nebo kojících žen se anti‑CGRP monoklonální protilátky nedoporučují. Opatrnost při rozhodování a individuální přístup je zapotřebí v přítomnosti cévního onemocnění nebo jeho rizikových faktorů a Raynaudova fenoménu.

Literatura:
[1]   Pascual J, Panni T, Dell’Agnello G, et al. Preventive treatment patterns and treatment satisfaction in migraine: results of the OVERCOME (EU) study. J Headache Pain 2023; 24: 88.
[2]   European Migraine Headache Alliance (EMHA). Dostupné na: https://www.emhalliance.org/wp‑content/uploads/ATC‑EMHA‑Dossier.pdf.
[3]   Barbanti P, et al. The first report of the Italian Migraine Registry (I‑GRAINE) Neurol Sci 2022; 43: 5725–5728.
[4]   Barbanti P, et al. Late Response to Anti‑CGRP Monoclonal Antibodies in Migraine: A Multicenter Prospective Observational Study. Neurology 2023; 101: 482–488.

Hot topics managementu migrény v praxi

Profesor Giorgio Lambru, PhD, (Headache Centre at Guy’s and St Thomas’ NHS Foundation Trust, Londýn) přednesl dvě velmi aktuální témata – pozdní terapeutickou odpověď a návaznou prezentaci o migréně a komorbiditách.

Pozdní terapeutická odpověď

Giorgio Lambru uvedl téma pozdní odpovědi na léčbu kazuistikou ženy (56 let) s dvacetiletou anamnézou migrény, zpočátku epizodické, ale ve třiceti letech již šlo o každodenní bolesti hlavy, na něž nasedala těžká ataka migrény trvající 15–17 dní v měsíci. V 90 % šlo o pravostrannou bolest provázenou fotofobií, fonofobií, nauzeou, zvracením, slzením a silnou bolestí krku se zhoršením při pohybu a s nekonstantní odpovědí na triptany. Dříve pracovala na plný úvazek s dětmi vyžadujícími speciální péči, ale absence v zaměstnání v trvání šesti dní každý měsíc jí zabránily v návratu do práce. Dříve trpěla úzkostnou poruchou a depresí.

Preventivní terapie perorálními léky nebyla účinná nebo ji pacientka netolerovala. Postupně vyzkoušela amitriptylin, propranolol, topiramát, kandesartan, flunarizin, gabapentin, pregabalin, duloxetin a valproát. Z nefarmakologických postupů pacientka vyzkoušela akupunkturu, nutraceutika, ko­gni­tiv­ně‑behaviorální terapii, ale ani tyto postupy nebyly účinné na její chronickou migrénu. Pacientka absolvovala třikrát blokádu okcipitálních nervů, z nichž poslední dvě byly bez efektu, a po dva roky podstupovala aplikaci onabotulotoxinu A, který dokázal pouze o 20 % zmírnit intenzitu bolesti.

Podle Giorgia Lambrua je nutné v takových případech zvážit, zda jde skutečně o chronickou migrénu, a vyloučit jiné diagnózy. Kontinuální hemikranii vylučuje neúčinnost dostatečné dávky indometacinu. Cervikogenní bolest hlavy zase vylučují negativní nález na MR, normální výsledek fyzikálního vyšetření a neúčinnost blokády horního mediálního krčního plexu.

Podle konsenzu EHF je rezistentní migréna definována tím, že selhaly alespoň tři třídy preventivních přípravků proti migréně a pacient má alespoň 8 dní s migrénou za měsíc po dobu alespoň tří po sobě jdoucích měsíců bez zlepšení. Refrakterní migréna je pak definována tím, že selhala všechna dostupná preventivní opatření a pacient má alespoň 8 dní s migrénou za měsíc po dobu šesti po sobě jdoucích měsíců [1].

Z tohoto pohledu je možné hodnotit migrénu pacientky jako rezistentní, protože nebyly vyzkoušeny všechny možnosti. V této době si pacientka aplikovala 10 injekcí sumatriptanu měsíčně.

V této situaci byla zahájena léčba anti‑CGRP monoklonální protilátkou (erenumab 140 mg měsíčně) bez přítomnosti závažnějších nežádoucích účinků s výjimkou lehké zácpy. Po prvních třech aplikacích nedošlo ke zmírnění potíží. Tady je ke zvážení, jak postupovat dále. Je možné změnit třídu léčiv, podat jinou anti‑CGRP protilátku, nebo vyčkat další tři měsíce.

„Naše pacientka setrvala na léčbě erenumabem a v šestém měsíci významně poklesl počet dní s migrénou a počet dní se sumatriptanem. Dalo by se říci, že došlo k šedesátiprocentnímu zlepšení. Tento efekt byl po další dva roky setrvalý,“ komentoval Giorgio Lambru.

Pozdní odpověď na léčbu v klinických studiích

Dostupné údaje z randomizovaných klinických a z observačních studií ukázaly, že anti‑CGRP monoklonální protilátky mají rychlý nástup účinku (mezi 1 týdnem až 3 měsíci). Údaje ze studií reálné praxe však ukázaly, že u menšiny (13,5–20 %) pacientů může dojít k terapeutické odpovědi až po třech měsících [2–6].

Byla provedena dlouhodobá prospektivní analýza u pacientů s chronickou migrénou refrakterních na léčbu anti­‑CGRP monoklonální protilátkou proti receptoru (erenumab, medián trvání léčby 13 měsíců), kteří byli převedeni na anti‑CGRP monoklonální protilátku proti ligandu (fremanezumab). Za reagující na fremanezumab byli považováni ti, kteří dosáhli alespoň 30% snížení počtu dní s migrénou za měsíc do třetího měsíce ve srovnání s výchozí hodnotou pro erenumab. Bylo sledováno 39 pacientů (ženy n = 32, 82,1 %; medián věku 49 let). Po třech měsících léčby fremanezumabem bylo deset z 39 pacientů (25,6 %) považováno za respondéry. Čtyři z 11 pacientů, kteří pokračovali v léčbě fremanezumabem, se stali respondéry v šestém měsíci, čímž se počet respondérů zvýšil na 14 pacientů (35,9 %). Účastníci dostali v době analýzy celkem (medián) 12 injekcí. Po poslední léčbě zůstalo 13 pacientů (33,3 %) respondéry. Průměrný počet dní v měsíci s migrénou se v závěru studie významně snížil z 21,4 dne na začátku na 8,6 dne. Užívání léků proti bolesti a skóre HIT‑6 (vliv bolesti hlavy na každodenní aktivity) byly při posledním sledování významně redukovány [7]. Přibližně třetina pacientů s chronickou migrénou refrakterní na léčbu a s nedostatečnou odpovědí na erenumab, kteří přešli na fremanezumab, dosáhla významného a trvalého zmírnění zátěže migrénou, což podporuje použití tohoto terapeutického postupu v klinické praxi.

Migréna a komorbidity

Ve své druhé prezentaci se Giorgio Lambru věnoval problematice pacientů s migrénou, u nichž jsou přítomny další komorbidity, a tomu, jak léčba migrény tyto komorbidity ovlivňuje. Populace pacientů s migrénou je velice heterogenní, a to nejen co se typu a tíže migrény týká, ale také variability komorbidit − kardiovaskulární a psychiatrická onemocnění, alergické a respirační choroby, chronická bolest a fibromyalgie, gastrointestinální potíže (reflux) či poruchy spánku (obr. 1, 2) [8–14]. „Komplexita zdravotních problémů vyžaduje u těchto pacientů individualizovaný přístup,“ upozornil Giorgio Lambru.

Kardiovaskulární komorbidity

Kazuistika ženy (46 let) s migrénou bez aury, která je jinak zcela zdravá, sportovkyně, nekuřačka s normálním krevním tlakem (průměrně 110/70 mm Hg), ukazuje záludnost kardiovaskulárních komorbidit. Pacientka trpěla migrénami 20 dní v měsíci a nadužíváním medikace (triptany 12–14 dní v měsíci). Preventivní léčba (propranolol, amitriptylin, pizotifen a topiramát) selhala a zolmitriptan (2,5 mg) byl účinný jen částečně. Pacientka začala s aplikací erenumabu (140 mg měsíčně). Po třech měsících došlo k redukci dní s migrénou na šest, zmírnily se bolesti a klesl počet dní, kdy pacientka užila triptan, na čtyři dny v měsíci. Avšak objevila se hypertenze: 150–165/95–100 mm Hg. Kardiologické vyšetření a 24hodinová monitorace krevního tlaku potvrdily hypertenzi, avšak bez dalších kardiologických abnormalit. Při konzultaci v rámci multidisciplinárního týmu bylo rozhodnuto, aby pacientka ukončila aplikaci erenumabu. Krevní tlak se do dvou měsíců normalizoval, ale frekvence a tíže migrenózních atak se zvýšila na původní úroveň.

Podle postmarketingového sledování je léčba erenumabem spojena se zvýšeným rizikem rozvoje hypertenze [15]. Pacientka nyní vyzkoušela kandesartan s následnou hypotenzí a onabotulotoxin A s minimálním efektem. Proto byla zahájena terapie fremanezumabem (225 mg měsíčně), u něhož je prokázáno, že nezvyšuje krevní tlak [16]. Za tři měsíce léčby bylo dosaženo stejných klinických výsledků jako u erenumabu − klesl počet dní s migrénou na čtyři, zmírnila se intenzita bolestí a snížil se i počet dní, kdy pacientka užila triptan (na 3 dny). Nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky, ani zvýšení krevního tlaku.

V Leiden Headache Center provedli studii, do níž byli zařazeni všichni pacienti s migrénou, kteří byli mezi lednem 2019 a lednem 2021 léčeni erenumabem nebo fremanezumabem. Cílem bylo ověření vlivu těchto anti‑CGRP monoklonálních protilátek na výši krevního tlaku, který byl měřen na začátku léčby a pak v tříměsíčních intervalech. Ve skupině s erenumabem (n = 109) byl systolický i diastolický krevní tlak zvýšen oproti výchozí hodnotě u všech dalších měření (p < 0,001). U fremanezumabu (n = 87) se zvýšil systolický, ale nikoliv diastolický tlak (p = 0,006 po třech měsících; p = 0,004 po šesti měsících). Čtyři pacienti (3,7 %) s normálním tlakem na počátku vyžadovali po zahájení léčby erenumabem antihypertenzní léčbu. U většiny pacientů i přes zvýšení krevního tlaku nedošlo k překročení hodnot, které již svědčí pro hypertenzi (obr. 3). Autoři upozorňují, že by měl být krevní tlak pacientů léčených anti‑CGRP monoklonálními protilátkami sledován [17].

Psychiatrické komorbidity

Také tuto část svého vystoupení uvedl Giorgio Lambru ka­zui­sti­kou ženy (52 let) se závažnými psychiatrickými komorbiditami, která trpí těžkou depresí, generalizovanou úzkostnou poruchou a chronickou migrénou bez aury. V měsíci má 30 dní bolesti hlavy a 20–22 dní s migrénou. Úlevové léky (ne­ste­roid­ní antiflogistika a triptany) užívá 10–12 dní v měsíci. Skóre HIT‑6 činilo 72 (rozmezí 36–78), což svědčí o závažném ovlivnění aktivit každodenního života bolestmi hlavy.

Předchozí preventivní léčba migrény selhala – ami­trip­ty­lin, nortriptylin, pizotifen, propranolol, gabapentin, onabotulotoxin A. Nepříliš úspěšná byla farmakoterapie deprese úzkosti (několika SSRI a SNRI), o čemž svědčí suicidální myšlenky a výsledky testů PHQ‑9 (Patient Depression Questionnaire) skóre 24 z 27 a skóre GAD‑7 (General Anxiety Disorder): 14 z 21. „Šlo o velmi refrakterní pacientku, co se migrény i psychiatrických komorbidit týče,“ komentoval Gior­gio Lambru.

Byla zahájena léčba fremanezumabem (225 mg měsíčně). Po šesti měsících léčby dochází k redukci počtu dní s mi­gré­nou v měsíci na devět, s bolestí hlavy na 20, snížení počtu dní, kdy pacientka užila úlevový lék, na čtyři v měsíci. Snížila se i skóre PHQ‑9 z 24 na 19 a GAD‑7 ze 14 na 9. To znamená že, fremanezumab účinkoval v prevenci migrény i při řešení psychiatrických komorbidit.

Studie provedená ve Spojených státech amerických prokáza­la signifikantně významné zlepšení při šestiměsíční léčbě fremanezumabem u pacientů s epizodickou i chronickou migrénou, kteří mají současně depresi nebo úzkostnou poruchu, a to nejen v redukci počtu dní s migrénou, ale i dní s bolestí hlavy (graf 1A, B) [18].

Na letošním kongresu Americké společnosti pro bolest hlavy (AHS 2023) uveřejnil Richard Lipton výsledky randomizované studie UNITE, která sledovala účinnost a bezpečnost fremanezumabu u 353 pacientů s migrénou a depresí v porovnání s placebem. Studie probíhala 12 týdnů a sledovaly se změny v počtu dní s migrénou v měsíci a podíl pacientů, kteří dosáhnou alespoň 50% redukce počtu dní s migrénou. U deprese se hodnotila změna ve skóre HAM‑D17 (Hamilton Depression Rating Scale, škála tíže deprese) a v PHQ‑9 skóre. Fremanezumab statisticky významně redukoval počet dní s migrénou oproti placebu (−5,4 dne vs. −3,5 dne; p = 0,0032) v týdnu 12 a u 40 % pacientů snížil fremanezumab počet dní s migrénou alespoň o 50 % (vs. 25 % u placeba; p = 0,0015). U deprese byl taktéž fremanezumab účinnější než placebo − průměrný pokles HAM‑D17 byl −6,0 oproti −4,6 u placeba (p = 0,0205) a PHQ‑9 skóre pokleslo (v týdnu 8) o 7,1 bodu, u placeba o 5,8 bodu (p = 0,0283), graf 2A, B, 3A, B [19].

Výskyt nežádoucích účinků byl konzistentní s výskytem v klinických studiích fáze III. Nejčastěji se vyskytly reakce v místě vpichu (indurace, bolest, erytém).

Fremanezumab se jeví jako bezpečná preventivní léčba migrény z hlediska kardiovaskulárních komorbidit a má pozitivní vliv na psychiatrické komorbidity.

Literatura:
[1]   Sacco S, Braschinsky M, Ducros A, et al. European headache federation consensus on the definition of resistant and refractory migraine: Developed with the endorsement of the European Migraine & Headache Alliance (EMHA). J Headache Pain 2020; 21: 76.
[2]   Ornello R, Casalena A, Frattale I, et al. Real‑life data on the efficacy and safety of erenumab in the Abruzzo region, central Italy. J Headache Pain 2020; 21: 32.
[3]   Lambru G, Hill B, Murphy M, et al. A prospective real‑world analysis of erenumab in refractory chronic migraine. J Headache Pain 2020; 21: 61.
[4]   Russo A, Silvestro M, di Clemente FS, et al. Multidimensional assessment of the effects of erenumab in chronic migraine patients with previous unsuccessful preventive treatments: a comprehensive real‑world experience. J Headache Pain 2020; 21: 69.
[5]   McAllister PJ, Turner I, Reuter U, et al. Timing and durability of response to erenumab in patients with episodic migraine. Headache 2021; 61: 1553−1561.
[6]   Barbanti P, Aurilia C, Egeo G, et al. Late Response to Anti‑CGRP Monoclonal Antibodies in Migraine: A Multicenter Prospective Observational Study. Neurology 2023; 101: 482−488.
[7]   Lambru G, Caponnetto V, Hill B, et al. Long‑term Effect of Switching From an Anti‑CGRP Receptor to an Anti‑CGRP Ligand Antibody in Treatment‑Refractory Chronic Migraine: A Prospective Real‑World Analysis. Neurotherapeutics 2023; 20: 1284–1293.
[8]   Eigenbrodt AK, et al. 2021; 17: 501–514.
[9]   Sacco S, et al. 2022; 23: 67.
[10] Lipton RB, et al. 2019; 22(Suppl 3): S756.
[11] Lipton RB, et al. 2020; 60: 1683–1696.
[12] Schwedt TJ, et al. 2018; 19: 38.
[13] Newman L, et al. 2021; 11: 206–215.
[14] Bigal ME, et al. 2008; 48: 1157–1168.
[15] Aimovig [PI]. FDA; 2023. Dostupné na: https://www.pi.amgen.com/~/ media/amgen/repositorysites/pi‑amgen‑com/aimovig/aimovig_pi_hcp_english.ashx
[16] Krasenbaum LJ, et al. Patients with migraine show high adherence and persistence to fremanezumab in a real‑world setting. Clinical Edge Journal Scan 2022; 23: 54.
[17] de Vries Lentsch S, van der Arend BWH, VanDenBrink AM, Terwindt GM. Blood Pressure in Patients With Migraine Treated With Monoclonal Anti‑CGRP (Receptor) Antibodies: A Prospective Follow‑up Study. Neurology 2022; 99: e1897–e1904.
[18] Driessen MT, Cohen JM, Patterson‑Lomba O, et al. Real‑world effectiveness of fremanezumab in migraine patients initiating treatment in the United States: results from a retrospective chart study. J Headache Pain 2022; 23: 47.
[19] Lipton R, Barbanti P, Ramirez Campos V, et al. Efficacy of fremanezumab in reducing depression in patients with migraine and major depressive disorder: results of the UNITE study. Presented at: 2023 AHS Annual Meeting; June 15–18; Austin, TX. IO‑05.

Nadužívání medikace – detoxifikovat, nebo nedetoxifikovat?

Tuto „billion‑dollar question“ řešili v názorovém duelu „Nejlepší přístup k řešení nadužívání medikace – detoxifikace pro a proti (The best approach to managing medication overuse is detoxification FOR and AGAINST)“ profesorka Gisela Terwindt (Leiden University Medical Center, Nizozemsko) a profesor Piero Barbanti (University‑IRCCS San Raffaele, Řím).

Detoxifikace jako nejlepší způsob managementu nadužívání medikace – pro

Profesorka Gisela Terwindt obhajovala názor, že nejlepším způsobem, jak zvládnout bolesti hlavy z nadužívání medikace (medication overuse headache, MOH), je detoxifikace. V úvodu připomněla, že podle definice Mezinárodní společnosti pro bolest hlavy (IHS) má při epizodické migréně (EM) pacient méně než 15 dní s bolestí hlavy/migrenózních atak do měsíce a při chronické migréně (CM) za měsíc 15 a více dní bolestí hlavy, z nichž je vice než 8 dní s migrénou. Při léčbě bolestí hlavy je nutné správně monitorovat příznaky, optimálně kontrolou záznamů v deníku pacienta. Sleduje se počet dní s bolestí hlavy/migrénou, použití akutní úlevové terapie, triptanů, nesteroidních antiflogistik, přítomnost aury, souvislost s menstruací a další typické symptomy. Záznamy nemusejí být jen „na papíře“, ale velmi užitečné je používat elektronický deník, který umožňuje telemedicínský přístup v managementu potíží [1]. Vlastní zkušenosti profesorky Terwindt svědčí o tom, že 65–80 % pacientů s CM má MOH, která vede ke zhoršování migrény. Nadužívání medikace je také rizikovým faktorem pro chronifikaci původní EM.

Mezinárodní společnost pro bolest hlavy stanovila tři kritéria pro MOH:

• ≥ 15 dní s migrénou v měsíci (MMD)
•  preexistující primární bolesti hlavy
• nadužívání medikace
• triptany/kombinace ≥ 10 dní v měsíci
• analgetika ≥ 15 dní v měsíci

K rizikovým faktorům CM patří deprese a úzkostná porucha, mezi nimiž funguje obousměrná vazba. Jak CM, tak anxieta a deprese bývají spojeny s nadužíváním medikace.

Alodynie u pacientů s migrénou

Podle již starší práce (2013) je kožní alodynie běžným rysem migrenózních atak a je považována za klinický marker centrální senzibilizace. Podle citované studie mělo 70 % pacientů s migrénou alodynii a celoživotní deprese byla nezávislým rizikovým faktorem pro alodynii. Kožní alodynie je také rizikovým faktorem pro chronifikaci migrény a může vyžadovat preventivní léčebné strategie [2]. Podle práce Bursteina a kolegů vyhodnocení signálů funkční MR ukázalo u pacientů s migrénou, že mírná stimulace (štětcem a teplem na kůži hřbetu ruky) vyvolala větší BOLD (blood oxygenation level dependent) odpověď v zadním thalamu subjektů s extracefalickou alodynií než odpovídající odpověď zaznamenaná u jedinců bez migrény a alodynie. Šíření multimodální alodynie a hyperalgezie mimo migrenózní bolesti hlavy bylo zprostředkováno senzibilizovanými thalamickými neurony, které zpracovávají nociceptivní informace z lebečních mozkových blan spolu se senzorickými informacemi z pokožky hlavy, obličeje, těla a končetin [3].

Kožní alodynie (vnímání bolesti na nebolestivé podněty) je klinickým markerem centrální senzibilizace a důležitým mechanismem v patofyziologii chronické migrény. Přítomnost kožní alodynie obecně a rozsah příznaků alodynie se jeví jako prediktor odpovědi na abstinenční léčbu [4].

Když je diagnostikována MOH

Léčba MOH sice zahrnuje použití preventivní léčby bolesti hlavy, ale zásadní je odstranění příčiny snížením frekvence užívání akutní medikace, optimálně úplné vysazení nadměrně užívaných léků [5].

Bolest hlavy z nadužívání léků je častější u žen a u lidí s komorbidní depresí, úzkostí a jinými chronickými bolestivými stavy. Léčba bolesti hlavy z nadužívání léků má tři složky:

1. Pacienti potřebují edukaci a podporu, aby snížili příjem úlevových léků.
2. Někteří pacienti mají prospěch z vysazení nadměrně užívané medikace.
3. U pacientů na začátku léčby nebo u pacientů, kteří nereagují na první dva kroky, může být nezbytná preventivní medikamentózní terapie a nelékařská intervence.

Optimální terapeutický přístup vyžaduje ověření v kontrolovaných studiích [6].

Dvojitě zaslepená, randomizovaná a kontrolovaná studie neprokázala žádný další přínos léčby botulotoxinem A při vysazení akutní úlevové medikace [4,7]. Další dvojitě zaslepená, randomizovaná a kontrolovaná studie naznačila účinnost behaviorální intervence na redukci počtu dní s akutní úlevovou medikací při snaze o její úplné vysazení. Intenzita intervence (maximální vs. minimální) neměla z dlouhodobého hlediska zásadní význam ani v kritériu počtu dní v měsíci s migrénou [8].

Podle profesorky Terwindt je důležité mít na paměti význam MOH u pacientů s CM. Léčbou MOH první volby je úplné vysazení akutní úlevové léčby (detoxifikace). U pacientů s CM bez MOH je vhodné zařadit preventivní léčbu migrény.

Detoxifikace jako nejlepší způsob managementu nadužívání medikace – proti

Profesor Piero Barbanti ve svém vystoupení zpochybnil nezbytnost detoxifikace, a navíc upozornil i na možná rizika náhlého vysazení akutní medikace. „Máme vůbec u nad­uží­vá­ní medikace prostor pro detoxifikaci?“ položil v úvodu prezentace profesor Barbanti otázku, na kterou postupně na základě klinických studií odpovídal. Neexistují důkazy, že by nadužívání akutní medikace pro bolest hlavy vedlo k intoxikaci. Migréna představuje stigmatizující onemocnění, které pacienta diskvalifikuje v zaměstnání, společnosti i v rodině a postižený se za migrénu stydí [9]. U MOH i nadužívání úlevové léčby se počítají dny s akutní medikací, ale nezohledňuje se dávka, typ účinné látky, respektive léková forma [5].

Užívání akutní medikace nemusí vést k MOH

Pravidelné užívání akutní medikace u pacientů s primární bolestí hlavy nevede vždy k MOH. Jako příklad uvedl profesor Barbanti bolesti hlavy, které odpovídají na léčbu indometacinem. Jde především o paroxysmální hemikranii, kontinuální hemikranii, primární bolesti hlavy při kašli, fyzické námaze, sexuální aktivitě, spánkovou bolest hlavy a primární bodavou bolest hlavy [10].

„Protože neznáme, jaký podíl na vzniku MOH má chronická bolest a nadužívání medikace, je pozitivní prediktivní hodnota detoxifikace neznámá,“ komentovat profesor Barbanti.

Podle stanoviska IHS zlepšení bolesti hlavy po vysazení nadměrně užívané medikace není pro diagnózu směrodatné. Není ani jednoznačně dáno, jak dlouhá by měla být doba detoxifikace. V různých národních doporučeních se pohybuje v rozmezí 7–80 dní.

Detoxifikace není vždy úspěšná. Odpověď na vysazení akutní medikace se pohybuje podle různých autorů od 60 % do 100 % (za 2–12 měsíců) a 21–45 % pacientů relabuje v horizontu pěti let. Podle italského registru je detoxifikace neúčinná u 37 % pacientů s CM (u 15–24 dní s bolestí hlavy v měsíci je neúčinná ve 30,4 %, u 25–30 dní s bolestí hlavy v měsíci u 43,9 %).

Studie význam detoxifikace nepotvrzují

V jednoleté otevřené multicentrické studii byla provedena analýza (intention‑to‑treat) u 56 pacientů s MOH, kteří byli randomizováni k profylaktické léčbě od začátku bez detoxifikace, nebo ke standardnímu ambulantnímu detoxifikačnímu programu bez profylaktické léčby od počátku. Kontrolní skupina byla bez intervence (sledována 5 měsíců). Ve skupině s profylaxí došlo k největšímu poklesu počtu dní s bolestí hlavy ve srovnání s výchozí hodnotou a také k významně výraznějšímu snížení celkového indexu bolesti hlavy (dny bolesti hlavy/měsíc × intenzita bolesti hlavy × hodiny bolesti hlavy) ve třetím měsíci (p = 0,003) a ve 12. měsíci (p = 0,017) ve srovnání s abstinenční skupinou. Ve 12. měsíci mělo 53 % pacientů ve skupině s profylaxí ≥ 50% snížení počtu dní s bolestí hlavy za měsíc ve srovnání s 25% snížením ve skupině s vysazením léčby (p = 0,081). To znamená, že včasné zavedení preventivní léčby bez předchozího detoxifikačního programu snížilo celkové bolesti hlavy účinněji ve srovnání s náhlým vysazením [11].

Ve studii z reálné praxe dostali pacienti s CM a MOH anti‑CGRP monoklonální protilátky. Jedna skupina před nasazením anti‑CGRP monoklonálních protilátek podstoupila tříměsíční detoxifikaci, druhá byla léčena od začátku anti­‑CGRP monoklonálními protilátkami. Po třech měsících léčby bylo 59 % pacientů bez MOH a 51 % dosáhlo ≥ 50% redukce počtu dní s bolestí hlavy v měsíci. Mezi skupinami nebyly statistické rozdíly. Měsíční spotřeba léků proti bolesti byla jediným rozdílem (v prvním měsíci). Z toho vyplývá, že anti­‑CGRP monoklonální protilátky mohou být účinné u pacientů s CM a MOH bez ohledu na detoxifikaci [12].

Anti‑CGRP monoklonální protilátky a MOH

EHF doporučuje (2022) pacientům s migrénou a nadužíváním medikace nabídnout anti‑CGRP monoklonální protilátky. Všechny na trhu dostupné anti‑CGRP monoklonální protilátky disponují daty, která prokazují stejnou účinnost ve změně počtu dní s migrénou v měsíci (MMD) u pacientů s nadužíváním medikace i bez nadužívání medikace.

Ve studii z reálné praxe (RWE) u pacientů s CM fremanezumab (v týdnech 21–24) významně snížil počet MMD a dní s bolestí hlavy (p  <  0,001) a počet dní s úlevovou medikací ve srovnání s výchozí hodnotou. Nežádoucí účinky byly vzácné (2,4 %), mírné a přechodné. Žádný pacient léčbu z jakéhokoliv důvodu nepřerušil [13].

Podle profesora Barbantiho neexistují jednoznačná doporučení, jak postupovat při nadužívání medikace. Lze vysadit úlevovou akutní medikaci s preventivní léčbou/bez preventivní léčby stejně jako nasadit preventivní léčbu po detoxifikaci nebo bez ní [5].

Hlavní slovo v rozhodování, jak chce své potíže zvládnout, by měl mít pacient. Zvolí‑li si vysazení akutní medikace, můžeme mu nabídnout jak ambulantní péči, tak hospitalizaci a preventivní léčbu (anti‑CGRP monoklonální protilátky, botulotoxin, topiramát a další). Pokud si na náhlé vysazení netroufne, pak by mu měly být nabídnuty anti‑CGRP monoklonální protilátky, botulotoxin, topiramát (a další). Není‑li tento postup úspěšný, pak je možné nabídnout pomoc jak v ambulantním programu, tak za hospitalizace.

Závěrem profesor Barbanti shrnul, že detoxifikace není řešením pro každého pacienta. Může mu přinášet psychické potíže, únavu, podrážděnost. Přitom nemáme jasný důkaz o tom, že detoxifikační přístup má klinicky lepší výsledky než nedetoxifikační. Anti‑CGRP monoklonální protilátky jsou rychle účinné i bez detoxifikace.

Literatura:
[1]   van Casteren DS, et al. E‑diary use in clinical headache practice: A prospective observational study. Cephalalgia 2021; 41: 1161–1171.
[2]   Louter MA, et al. Cutaneous allodynia as a predictor of migraine chronification. Brain 2013; 136: 3489–3496.
[3]   Burstein R, et al. Thalamic sensitization transforms localized pain into widespread allodynia. Ann Neurol 2010; 68: 81–91.
[4]   Pijpers JA. The clinical aspects and management of chronic migraine. 2022; Leiden University Scholarly Publications. Dostupné na: https://hdl.handle.net/1887/3275712
[5]   Ashina S, et al. Medication overuse headache. Nat Rev Dis Primers 2023; 9: 5.
[6]   Diener HC, et al. Pathophysiology, prevention and treatment of medication overuse headache. Lancet Neurology 2019; 18: 891–902.
[7]   Pijpers JA, et al. Acute withdrawal and botulinum toxin A in chronic migraine with medication overuse: a double‑blind randomized controlled trial. Brain 2019; 142: 1203–1214.
[8]   Pijpers JA, et al. Behavioural intervention in medication overuse headache: A concealed double‑blind randomized controlled trial. Eur J Neurol 2022; 29: 1496–1504.
[9]   Parikh SK, Young WB. Migraine: Stigma in Society. Curr Pain Headache Rep 2019; 23: 8.
[10] Villar‑Martìnez MD, et al. Indomethacin‑responsive headaches‑A narrative review. Headache 2021; 61: 700–714.
[11] Hagen K, et al. Management of medication overuse headache: 1‑year randomized multicentre open‑label trial. Cephalalgia 2009; 29: 221–232.
[12] Pensato U, et al. Detoxification vs non‑detoxification before starting an anti‑CGRP monoclonal antibody in medication overuse headache. Cephalalgia 2022; 42: 645–653.
[13] Barbanti P, et al. Early and sustained efficacy of fremanezumab over 24‑weeks in migraine patients with multiple preventive treatment failures: the multicenter, prospective, real‑life FRIEND2 study. J Headache Pain 2023; 24: 30.

Menstruace a migréna

Neuroložka Raquel Gil‑Gouveia, prezidentka Portugalské společnosti pro bolest hlavy (Hospital da Luz, Lisabon, Portugalsko), vědeckými důkazy vysvětlila skutečnost, kterou z praxe znají všichni zdravotníci, a nejen oni. Výskyt a tíže migrény u žen bývá ovlivněna hormonálním stavem.

Z literárních dat je známo, že výskyt a tíže migrény souvisí jak s pohlavím, tak s věkem. Jsou práce, které popisují, že za kojeneckými kolikami, změnami barvy kůže, poruchami spánku a změnou nálad se mohou skrývat atypické projevy migrény. V dětství je výskyt migrény (u 3–10 %) stejný u obou pohlaví a ke změnám dochází s nástupem puberty, která je spojena s pulzní sekrecí gonadotropin uvolňujícího hormonu (GnRH) z hypothalamu a maximálním objemem šedé hmoty a bílé hmoty mozku. V souvislosti s migrénou existují rozdíly mezi pohlavími ve struktuře mozku a mozkových funkcích.

V pubertě se aktivují dva hormonální systémy:

1. Gonadotropní‑hypothalamo‑hypofýza‑gonadální osa, která je spuštěna pulzním uvolňováním GnRH v hypothalamu, sekrecí folikuly stimulujícího hormonu (FSH) a luteinizačního hormonu (LH) v hypofýze. Následná sekrece gonadálních steroidních hormonů (estrogen, progesteron nebo testosteron) má přímé účinky na neurony a neuronální sítě.
2. Osa hypothalamus‑hypofýza‑nadledviny iniciuje, reguluje a ukončuje stresovou reakci.

V té době dochází k diferenciaci vlastností a charakteristik bílé hmoty (například na MR frakční anizotropie, střední difuzivity), konektivity bazálních ganglií, struktury a funkcí thalamu. S věkem se mění plasticita šedé hmoty, nejvyšší je v mládí, což naznačuje vyšší citlivost k migrenózním podnětům [1].

Tuto hypotézu dokládají výsledky National Health Interview Survey z roku 2011, v němž uvedlo 16,6 % dospělých > 18 let, že měli migrénu nebo jiné závažné bolesti hlavy v posledních třech měsících, a nejvyšší prevalence byla prokázána u žen ve věku 18–44 let a nejnižší u mužů > 75 let [1].

Strukturální a funkční změny mozku

Zobrazovací studie mozku prokázaly významné rozdíly mezi ženami a muži ve funkční konektivitě v klidovém stavu a s úkolem související neurální aktivitě či mozkové chemii. Je zajímavé, že existují také důkazy o změnách mozku v průběhu menstruačního cyklu u žen. Například největší objem šedé hmoty byl naměřen během ovulace ve srovnání s folikulární a luteální fází. Jiné studie naznačují kolísání objemu šedé a bílé hmoty v oblastech mozku, které souvisejí s emocemi a kognicí v průběhu menstruačního cyklu. Další studie ukázaly, že ženy používající hormonální antikoncepci mají větší objem šedé hmoty v prefrontálním kortexu, pre‑ a postcentrálních gyrech, parahipokampálních/fuziformních gyrech a temporálních regionech ve srovnání s ženami neužívajícími hormonální antikoncepci [1].

Estrogen, estrogenové receptory v mozku a v trigeminovém systému

Vysoké koncentrace aromatázy (prekurzor estrogenu) na základě in vivo PET zobrazování pomocí ligandu specifického pro estrogen byly nalezeny v amygdale, kůře, mozečku, hypothalamu, dorzomediálním jádře a pulvinaru thalamu a v nucleus accumbens septi.

Hypothalamus a amygdala mají vysokou expresi podjednotky mRNA alfa pro estrogen, thalamus, hippocampus a locus coeruleus mají vysokou expresi podjednotky beta. Trigeminální jádro a thalamus obsahují vysoké koncentrace estrogenových receptorů. Předpokládá se, že estrogen a estrogenové receptory v senzorických drahách mohou měnit citlivost k nocicepci [1].

Progesteron má četné nereprodukční funkce v centrálním nervovém systému v regulaci kognice, nálady, zánětu, mitochondriální funkce, neurogeneze a regenerace, myelinizace a zotavení z traumatického poranění mozku. Progesteron má opačný účinek na neuronální excitabilitu než estrogen.

I testosteron může hrát roli při migréně. Bylo prokázáno, že testosteron a jeho syntetické deriváty mohou zlepšit mi­gré­nu (u mužů i žen). U mužů léčených gonadotropiny kvůli neplodnosti došlo k výraznému zmírnění migrény a migrény s aurou.

Mozkové změny u žen a mužů s migrénou

Ve studii (uveřejněné v roce 2012) byla pomocí vyšetření MR (3T) porovnávána struktura mozku u pacientů s migrénou se zdravými kontrolami. Ženy s migrénou měly silnější zadní insulu a precuneus ve srovnání s muži s migrénou a zdravými kontrolami obou pohlaví. Kromě toho hodnocení funkčních reakcí na teplo ve skupinách s migrénou ukázalo funkční rozdíly u mužů a žen s migrénou a pohlavně specifický vzor funkční konektivity výše uvedených oblastí se zbytkem mozku. Výsledky naznačují, že mozky žen jsou postiženy migrénou odlišně ve srovnání s muži. Rozdíly mezi pohlavími zahrnují jak mozkovou strukturu, tak funkční okruhy: emocionální okruhy ve srovnání se smyslovým zpracováním se zdají být zapojeny ve větší míře u žen než u mužů s migrénou [2].

Migréna a reprodukční cyklus

Longitudinální studie hodnotila na základě elektronických deníků 526 premenopauzálních žen s migrénou rozdíly ve výskytu perimenstruačních migrenózních atak mezi ženami s migrénou s aurou a bez aury. Prevalence menstruační migrény (MM) se nelišila mezi ženami s migrénou bez aury a migrénou s aurou (59 % vs. 53 %; p = 0,176). Ženy s migrénou s aurou častěji uváděly zvýšenou frekvenci migrén v těhotenství a při kojení ve srovnání s ženami s migrénou bez aury, nikoliv však při užívání hormonální antikoncepce. Autoři z toho vyvozují, že koncentrace pohlavních hormonů odlišně ovlivňují trigeminovaskulární systém (migrenózní bolest hlavy) a náchylnost k šířící se kortikální depresi (aura). Jen ataky migrény bez aury by měly být interpretovány jako perimenstruační migréna [3].

Existuje studie, podle níž mají pohlavní hormony jednoznačně klíčový vliv na vyšší dispozici žen k migréně. Pokles koncentrace estrogenu v plazmě může vyvolat migrenózní ataku bez aury, zatímco vyšší koncentrace estrogenu se zdají být protektivní. Autoři zde komentují působení estrogenu prostřednictvím jeho vícenásobných receptorových podtypů a vliv oxytocinu, u něhož bylo prokázáno, že zabraňuje atakám. Hodnotí možné interakce těchto hormonů se systémem CGRP v kontextu úspěchu anti‑CGRP léčby. Navrhují jednoduchý model pro vysvětlení spouštěcího mechanismu – snížení koncentrace hormonů u MM, který by mohl poskytnout základ pro lepší zvládání a terapii hormonální migrény u žen (graf 1) [4].

Letizia Cupini ve své práci píše, že existují značné znalosti o neurobiologických procesech, které jsou základem MM, ale mechanismy, jimiž ataka začíná, objasněny nejsou. Naprostá většina literárních prací se zaměřuje na vztah mezi MM a hormonálními vlivy. Předpokládá se, že pokles koncentrace estrogenu zvyšuje senzitivitu cév k prostaglandinům, které se podílejí na neurogenním zánětu. Kolísání koncentrace estrogenu moduluje CGRP v trigeminovaskulárním systému. Kromě toho bylo pozorováno, že pohlavní hormony modulují sklon k šířící se kortikální depresi. Vliv pohlavních hormonů na MM ovlivňuje nejen frekvenci a závažnost záchvatů bolesti hlavy, ale také jejich léčbu (obr. 1) [5].

Menstruační migréna a migréna spojená s menstruací

Podle Mezinárodní klasifikace bolestí hlavy (ICHD‑3) navržené Mezinárodní společností pro bolest hlavy (IHS) je „čistá“ MM charakterizována jako ataka menstruující ženy, která splňuje kritéria pro diagnózu migrény a která se objevuje pouze v prvních dnech menstruace (den 1 ± 2 dny) minimálně ve dvou ze tří menstruačních cyklů a nikdy jindy.

Migréna spojená s menstruací je ataka menstruující ženy, která splňuje kritéria pro diagnózu migrény a která se objevuje v prvních dnech menstruace (den 1 ± 2 dny) minimálně ve dvou ze tří menstruačních cyklů, a to kromě atak v jiném období bez souvislosti s menstruací.

Metaanalýza 16 studií (způsobilých k zařazení z identifikovaných 1 837) ukázala, že pacientky s MM měli více záchvatů migrény za měsíc než pacientky s non‑MM. Měli také více dní bolesti hlavy za měsíc, vyšší výskyt migrény v rodinné anamnéze, zhoršení migrény fyzickou aktivitou, nižší věk při nástupu migrény a vyšší riziko doprovodných příznaků než pacientky s non‑MM [6].

Léčba menstruační migrény

Přestože migréna není indikací hormonální antikoncepce, může hormonální antikoncepce působit jako dlouhodobá preventivní léčba (u pacientek s migrénou bez aury), v případě pacientek s rizikovými faktory pro užívání estrogenů lze využít čistě gestagenní přípravky. Vhodná je též obvyklá preventivní léčba migrény: anti‑CGRP monoklonální protilátky, případně další léky (topiramát). Krátkodobou prevenci (perimenstruačně) poskytnou triptany, estrogeny a nesteroidní antiflogistika (NSAID), případně neinvazivní neurostimulace. V akutní léčbě ataky se uplatňují triptany, jejich kombinace s NSAID, eventuálně ditany [5,7].

Marcello Silvestro v práci uveřejněné v roce 2021 udává, že po šesti podáních anti‑CGRP monoklonální protilátky došlo ke snížení střední frekvence menstruačních migrén (z 5 na 2 dny za měsíc), intenzity bolesti (z 8/10 na 6/10) a trvání záchvatů (z 24 na 8 hodin), p < 0,001. Navíc bylo pozorováno významné zvýšení podílu odpovědí na léky proti bolesti ze 42,5 % na začátku na 95 % po šesti měsících (p < 0,001), graf 2. Anti‑CGRP monoklonální protilátky by mohly představovat bezpečnou a účinnou preventivní terapeutickou strategii proti atakám MM a významně zlepšit odpověď na léky proti bolesti [8].

Menopauza a migréna

Zatím jsou k dispozici pouze nekonzistentní data z klinických studií i ze studií reálné praxe. U části žen vlivem mozkových změn spojených se stárnutím migrenózních atak ubývá a jejich tíže se zmírňuje, u jiných dochází k progresi tíže i frekvence. Dokonce hormonální substituční terapie i přes předpokládaný ochranný efekt estrogenů může situaci zhoršit. Nejvýznamnější vliv při tom mají kolísavé koncentrace hormonů, čemuž se lze vyhnout použitím kontinuálního režimu aplikace estrogenů, respektive přípravků neobsahujících estrogen. Je zapotřebí zvážit i rizika, s nimiž může být podávání estrogenů postmenopauzálním ženám spojeno [9].

Ze svých zkušeností Raquel Gil‑Gouveia závěrem shrnula

• Ataky MM souvisejí se spontánní nebo indukovanou menstruační fází.
• Ataky MM jsou závislé na hormonálních výkyvech (zejména estrogenů).
• MM ataky jsou intenzivnější, disabilitující, mají více průvodních symptomů a hůře se léčí než non‑MM ataky.
• Léčba MM zahrnuje různé strategie, jako jsou krátkodobá profylaxe a hormonální léčba.
• Anti‑GCRP monoklonální protilátky jsou účinnou prevencí při záchvatech migrény související s menstruací.
• Menopauza ovlivňuje expresi migrény, stejně jako hormonální substituční terapie.

Literatura:
[1]   Boorsok D, et al. Sex and the Migraine Brain. Neurobiol Dis 2014; 68: 200–214.
[2]   Maleki N, et al. Her versus his migraine: multiple sex differences in brain function and structure. Brain 2012; 135(Pt 8): 2546–2559.
[3]   Verhagen IE, et al. Migraine with and without aura in relation to the menstrual cycle and other hormonal milestones: A prospective cohort study. Cephalagia 2023; 43: 3331024231164322.
[4]   Krause DN, et al. Hormonal influences in migraine − interactions of oestrogen, oxytocin and CGRP. Nat Rev Neurol 2021; 17: 621–633.
[5]   Cupini LM, et al. Menstrual migraine: what it is and does it matter? J Neurol 2021; 268: 2355–2363.
[6]   Wang M, et al. Clinical diferences between menstrual migraine and non‑menstrual migraine: a systemacic review and meta‑analysis of observational strudies. J Neurol 2023; 270: 1249–1265.
[7]   Ornello R, et al. Acute and Preventive Management of Migraine during Menstruation and Menopause. J Clin Med 2021; 10: 2263.
[8]   Silvestro M, et al. Effectiveness and Safety of CGRP‑mAbs in Menstrual‑Related Migraine: A Real‑World Experience. Pain Therap 2021; 1203–1214.
[9]   Ornello R, et al. Patterns of Migraine in Postmenopausal Women: A Systematic Review. Neuropsychiatr Dis Treat 2021; 17: 859–887.

Randomizované studie, nebo data z reálné praxe?

Americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration, FDA) již v roce 2016 definoval termíny „Real World Data“ a „Real World Evidence“ [1]. Na konferenci Migraine Headache Management profesor Christian Lampl (Ordensklinikum Linz, Rakousko) a profesor Peter J. Goadsby (King’s College London, Velká Británie) v prezentaci „Different types of evidence that contribute to improving clinical practice: Real World Evidence (RWE) vs. Randomised Controlled Trial (RCT)“ porovnávali, který typ vědeckých důkazů má vyšší relevanci v problematice migrény a bolestí hlavy.

Poznámka: Text je zpracován podle prezentace v PowerPointu a literárních zdrojů, protože oba řečníci se pro onemocnění omluvili.

Rozdíly mezi RCT a RWE jsou zcela jednoznačné, ale překvapivé by mohlo být, že mají mnoho společného. Některé RCT využívají „real world data“ (RWD) získaná z databází zdravotních pojišťoven, registrů nebo samotných poskytovatelů zdravotní péče, ať už pro data kontrolních skupin, či dokonce data intervenčních skupin. U RCT je také nutné rozlišovat, jaké uspořádání mají, zda jde o prospektivní, kontrolované, intervenční či observační studie [1].

Výhodou RCT je přesně daný protokol léčby s definovanými cíli a monitorací, porovnávání účinnosti a bezpečnosti vůči komparátoru, kontrola adherence a podílu pacientů, kteří studii nedokončili, dostupnost výsledků pomocných vyšetření v průběhu studie a přesné statistické zhodnocení. K nevýhodám lze počítat přísně stanovená kritéria zařazení pacientů do studie, což neodráží vždy spektrum pacientů v reálné praxi, a omezená délka studie.

Oproti tomu RWE zahrnuje reálné pacienty s komorbiditami a další medikací, poskytuje možnost dlouhodobého sledování a zpětného náhledu. Nevýhodou mohou být někdy nepřesné nebo nedostatečné záznamy, nedostatečný přehled o příčině ukončení/přerušení léčby, retrospektivní hodnocení. Vzhledem k charakteru sběru dat bývá nutné použít jiné statistické metody vyhodnocení [2].

Proč potřebujeme RWE?

Na základě vlastních zkušeností komentují experti, že od RWE očekávají ověření:

• účinnosti u speciálních populací,
• adherence, perzistence a bezpečnosti,
• způsobu/vzorce léčby v reálné praxi (vysazení, obnova, změna léčby),
• prediktorů léčebné odpovědi.

RWE mohou poskytnout nový pohled na význam léčby (disabilita související s bolestí hlavy), případně i možnost dalšího využití.

Monoklonální protilátky proti CGRP – od klinických studií k RWE

Základní přehled studií obou typů přináší publikace De Matteise a kol. [3]. Populace v RCT byla průměrného věku 40 let s epizodickou migrénou (v současnosti probíhá většina studií u chronické migrény), průměrný počet dní s migrénou za měsíc (MMD) byl 8 a onemocnění trvalo průměrně 20 let. Pacienti RWE byli starší (průměrný věk 50 let), měli chronickou migrénu s průměrným počtem MMD 20 a migrénou trpěli průměrně 30 let.

Jak experti píší, základem pro uvedení do praxe jsou RCT, RWE dávají podklad pro konsenzus expertů.

V průběhu posledních 45 let se změnila i cílová kritéria, například u amitriptylinu (rok 1979) to byla redukce speciálního migrenózního skóre alespoň o 50 % (frekvence, tíže a trvání atak), u flunarizinu se hodnotila redukce frekvence atak (rok 1984). Doporučené postupy pro investigátory z roku 2020 stanovují jako cílové parametry ve studiích počet mi­gre­nóz­ních atak a počet dní s migrénou ve stanoveném období.

V současnosti platí jako cílové parametry:

• Změna průměrného počtu MMD od výchozí hodnoty [4].
• Průměrná změna od výchozí hodnoty v průměrném počtu dní s bolesti hlavy [5].
• Dny s bolestí hlavy jsou definovány jako dny, kdy bolest hlavy trvala ≥ 4 po sobě jdoucí hodiny a měla nejvyšší závažnost alespoň střední úrovně, nebo jako dny, kdy byla k léčbě bolesti hlavy jakékoliv závažnosti nebo trvání použita akutní medikace specifická pro migrénu (triptany nebo ergotaminy).

• Průměrná změna od výchozí hodnoty v počtu dní s bolestí hlavy v měsíci (mMHD) [6].
• Podíl pacientů s ≥ 50% nebo ≥ 75% snížením počtu MMD [7].
• Změna v počtu dní se specifickou medikací pro migrénu [8].
• Měření výsledků týkající se fungování pacienta, disability, kvality života a zdravotního stavu u epizodické nebo chronické migrény [9].
• Měření výsledků u obtížně léčitelné migrény [10].
• Měření výsledku zátěže migrénou – MIBS [11].

Jaký typ klinických studií budeme potřebovat v budoucnosti?

Pravděpodobně bude záležet na tom, co budeme chtít zjistit. Jako příklady mohou sloužit publikace s uvedenou problematikou:

• Detoxifikovat, nebo nedetoxifikovat? (prospektivní studie [12])
• Jak postupovat u non‑respondérů? (RWE [13])
• Má efekt duální terapie? (observační prospektivní studie [14])
• Můžeme terapii anti‑CGRP monoklonálními protilátkami ukončit? (longitudinální kohortová studie RWE [15])

Existuje celá řada otázek, na něž dají odpověď další studie. RCT potřebujeme především pro porovnání účinnostních a bezpečnostních dat. O bezpečnosti u konkrétních skupin pacientů, například s konkrétními komorbiditami, vypovídají zase farmakovigilanční data (RWE). Ve hře je i ověření neurologických dysfunkcí u pacientů léčených anti‑CGRP monoklonálními protilátkami, potřeba biomarkerů u rozhodování v rámci precizní medicíny. Otázek je více, než můžeme v současnosti vyslovit.

Celou problematiku RWE vs. RCT lze uzavřít, že jsou zapotřebí oba typy studií, protože se doplňují. RWE ověřují kvalitu dat poskytovaných RCT. Dobře vedené RWE jsou podnětem pro klinický i základní výzkum.

Literatura:
[1]   Concato, et al. Real‑World Evidence – Where Are We Now? N Engl J Med 2022; 386: 1680–1682.
[2]   Franklin J, et al. Emulation differences versus biases when calibrating RWE findings against RCTs. Clin Pharmacol Ther 2020; 107: 735–737.
[3]   De Matteis E, et al. Migraine Prevention with Erenumab: Focus on Patient Selection, Perspectives and Outcomes. Ther Clin Risk Manag 2022; 18: 359–378.
[4]   Goadsby, et al. N Engl J Med 2017; 377: 2123–2132.
[5]   Silberstein, et al. N Engl J Med 2017; 377: 2113–2122.
[6]   Stauffer, et al. JAMA Neurol 2018; 75: 1080–1088.
[7]   Dodick, et al. Cephalalgia 2019; 39: 1075–1085.
[8]   Goadsby, et al. Neurology 2020; 95: e469–479.
[9]   Tepper, et al. Clin Drug Investig 2022; 42: 263–275.
[10] Ferrari, et al. Lancet 2019; 394: 1030–1040.
[11] Lampl, et al. In preparation.
[12] Pensato, et al. Cephalalgia 2022; 42: 645–653.
[13] Overeem, et al. Cephalalgia 2022; 42: 291–301.
[14] Pellesi, et al. Headache 2020; 60: 1056–1065.
[15] Raffaelli, et al. Cephalalgia 2022; 42: 326–334.

SPC Ajovy zde