75 let: Ohlédnutí za fascinující historií metotrexátu a antagonistů folátů
Doktor Sidney Farber, vědec, podle něhož je nazvána střádavá Farberova choroba, nositel Nobelovy ceny, který kromě jiného vynalezl metotrexát pro léčbu onkologických onemocnění, by se hodně divil, že medicína 21. století bude jeho speciálně vyvinutý léčivý přípravek využívat spíše v revmatologii a dermatologii než v onkologii.
Využití léků v jiných indikacích, než pro které byly vyvinuty, není tak neobvyklé. Jedním z klasických příkladů je kyselina acetylsalicylová (aspirin). Kdysi nejběžnější lék proti bolesti, který se používal i v revmatologii, slouží nyní spíše jako antitrombotikum a v sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění. Dalším příkladem je minoxidil, který byl vyvinut pro léčbu hypertenze, ale dnes našel uplatnění především k zastavení vypadávání vlasů. Snad nejvíce ironický příklad představuje thalidomid, který se dnes používá v terapii lepry a mnohočetného myelomu, ale je přísně kontraindikován pro své původní použití – nevolnost v těhotenství.
Sidney Farber se narodil v roce 1903 v Buffalu ve státě New York jako třetí ze čtrnácti dětí židovských přistěhovalců z Polska a vyrůstal ve stísněné, ale akademicky vedené domácnosti. Jako teenager zažil Farber v roce 1918 pandemii chřipky, která zabila nejméně 50 milionů lidí na celém světě, včetně více než 2 000 obyvatel Buffala. To ho pravděpodobně motivovalo ke studiu medicíny, ale vzhledem k antisemitismu, který byl v Americe na počátku dvacátých let 20. století zjevný, bylo téměř nemožné dostat se na americkou lékařskou fakultu. A tak, což se dnes jeví jako největší ironie, začal Farber studovat medicínu v Německu a pak přestoupil do druhého ročníku na Harvard Medical School, kterou absolvoval v roce 1927. Specializoval se na dětskou patologickou anatomii. Zejména hematologické malignity u zemřelých dětí Farbera frustrovaly.
V třicátých a na počátku čtyřicátých let minulého století léčba zhoubných nádorů spočívala pouze v chirurgické resekci a velmi primitivních formách radioterapie. Tyto možnosti byly nepoužitelné proti hematoonkologickým onemocněním, u nichž se používaly opakované transfuze k prodloužení přežití. Nikoliv příliš úspěšně.
Akutní lymfoblastická leukemie (ALL) byla v té době stoprocentně smrtelné onemocnění. Původní vědecký záměr bylo použít u pacientů s ALL kyselinu listovou na základě britského výzkumu léčby anémie u podvyživených lidí. Farber zkusil podávat kyselinu listovou, přestože ALL způsobovala hypoproliferativní anémii, zatímco anémie z nedostatku kyseliny listové byla megaloblastická. Protože kyselina listová způsobovala rychlejší růst lymfoblastů, Farber usoudil, že antifoláty by měly jejich růst inhibovat. Požádal proto chemickou laboratoř, aby se zaměřila na inhibitory folátů. Jakýmsi mezistupněm k metotrexátu byl aminopterin (analog kyseliny dihydrolistové, antimetabolit s cytostatickými účinky). Právě testování aminopterinu přineslo první úspěch.
Sidney Farber sledoval dvouletého Roberta Sandlera s těžkým průběhem ALL, u něhož aminopterin snížil počet lymfoblastů v krvi. Nebylo to vyléčení; v krevním obraze stále přetrvávaly zhoubné lymfoblasty. Přestože Robert a dalších 15 dětí, které Farber v této rané studii léčil, ALL podlehlo, u všech došlo k několikaměsíční remisi.
Farberův tým lék dále vylepšoval: jeden atom vodíku nahradili metylovou skupinou a vytvořili z něj metotrexát. V dalších desetiletích se ukázalo, že metotrexát, který se snadněji syntetizuje a je méně toxický než aminopterin, se stane základním chemoterapeutickým prostředkem.
Další indikace
Schopnost metotrexátu i aminopterinu mírnit produkci leukocytů a dalších buněk nezůstala bez povšimnutí ani mimo oblast onkologie. Již v padesátých letech 20. století používali dermatologové aminopterin k léčbě lupénky. To vedlo ke schválení metotrexátu pro léčbu psoriázy v roce 1972.
Během války vyvinul Philip Hench z Mayo Clinic kortizon, který piloti používali k udržení bdělosti a energie během transatlantických letů. Ukázalo se však, že kortizon má silný imunosupresivní účinek, který výrazně zlepšil revmatoidní artritidu (RA), za což Hench v roce 1950 obdržel Nobelovu cenu za fyziologii a medicínu. Koncem padesátých let však již byly známé nežádoucí účinky dlouhodobé léčby kortikosteroidy, takže v průběhu několika následujících desetiletí panovala velká snaha o vývoj jiných způsobů léčby RA a dalších autoimunitních onemocnění.
Na prvním místě v seznamu těchto látek byl metotrexát, který byl zkoumán v indikaci RA doktorem Michaelem Weinblattem z Brigham and Women’s Hospital v Bostonu. V osmdesátých letech minulého století Weinblatt publikoval první klinickou studii, která prokázala přínos metotrexátu pro pacienty s RA. Ten se od té doby stal zlatým standardem léčby, s nímž se srovnávaly novější léčivé přípravky. Dávkování metotrexátu v indikaci RA je však výrazně nižší než u onkologických onemocnění.
V současnosti jsou indikace metrotrexátu (nikoliv u všech dostupných přípravků):
- nezhoubné a zhoubné nádory dělohy,
- nádor lymfatických uzlin,
- nádorové onemocnění bílých krvinek (leukemie),
- pokročilý karcinom hlavy a krku,
- pokročilý stupeň mycosis fungoides, jedné z forem karcinomu kůže,
- závažné případy lupénky (psoriáza), jestliže jiné formy léčby selhaly,
- závažné případy aktivní revmatoidní artritidy, jestliže jiné formy léčby selhaly.
Zdroj: 1. Warmflash DM. Medscape 2023 January 25; https://www.medscape.com/viewarticle/987334; 2. SÚKL.