Inhibitory Brutonovy tyrozinkinázy - nová skupina léků pro roztroušenou sklerózu

Devátý kongres ACTRIMS/ECTRIMS se konal uprostřed října 2023 v Miláně. Jako každoročně zde zazněly významné novinky. K těm nejvýraznějším patřilo upozornění na prodromální stadium roztroušené sklerózy (RS), které se vyznačuje zvýšenou nemocností – neobvyklou u jinak zdravých mladých jedinců. Možná se podaří vytipovat symptomy, které mohou být spojeny s rizikem rozvoje RS.

Pozornost budila nová léčebná skupina – inhibitory Brutonovy tyrozinkinázy (iBTK). Několik přípravků z této skupiny je již registrováno pro hematoonkologické diagnózy, ale nikoliv v indikaci RS.  

Inhibitory Brutonovy tyrozinkinázy jsou malé molekuly zasahující do signální dráhy B lymfocytárního receptoru s prokázaným antitumorózním účinkem u chronické lymfocytární leukemie [1].

Inhibitory Brutonových tyrozinkináz si nacházejí cestu i do armamentária léků pro RS. Těmto novým chorobu modifikujícím lékům (DMDs) se věnoval ve své prezentaci na ACTRIMS/ECTRIMS profesor Xavier Montalban (Barcelona, Španělsko). Mechanismus účinku představil následovně: inhibicí BTK lze zmírnit jak periferně iniciovaný zánět, tak kompartmentalizovaný zánět CNS ovlivněním B lymfocytů, mikroglie a makrofágů. Jeho vlivem klesá produkce prozánětlivých cytokinů, migrace B a T lymfocytů do CNS, patologická aktivace T lymfocytů a meningeální zánět. Mění se zánětlivá polarizace, klesá produkce neurotoxických mediátorů a tím i demyelinizace a axonální ztráta [2].

V současnosti jsou v pokročilých stadiích vývoje tyto iBTK:

• evobrutinib (Merck, fáze III, s komparátorem teriflunomidem, relabující RS - R-RS)
• fenebrutinib (Roche, fáze III, R-RS, primárně progresivní RS - PP-RS)
• remibrutinib (Novartis, fáze III, R-RS)
• tolebrutinib (Sanofi, fáze III, R-RS, nerelabující sekundárně progresivní RS - SP-RS, PP-RS)
• orelabrutinib (InnoCare, fáze II, R-RS)

Na ACTRIMS/ECTRIMS byly prezentovány výsledky studie fáze II u evobrutinibu, tolebrutinibu [2] a fenebrutinibu [3]. Studie fáze III probíhají a jejich výsledky zatím nejsou publikovány. 

Evobrutinib (studie fáze II, 75 mg 2× denně) snížil ve 12. týdnu počet gadolinium enhancujících (Gd+) lézí o 94,2 % oproti placebu (p < 0,0001) a snížený počet těchto lézí přetrvával až do týdne 192. Roční počet relapsů (ARR) byl 0,11 po dobu 24 týdnů (zaslepená fáze studie) a po dobu 4,5 roku otevřené extenze zůstal stejný. Skóre EDSS bylo po celou dobu sledování stabilní (do týdne 192). Objem pomalu se zvětšujících lézí (SEL) byl nižší o 474,5 mm³ v porovnání s placebem ve 48. týdnu (p = 0,047) a sérová koncentrace neurofilament (sNfL) nižší o 18,9 % ve 12. týdnu a o 16,8 % ve 24. týdnu (p ≤ 0,01; resp. p ≤ 0,05). Nebyly pozorovány častější a závažné infekce, pouze přechodně zvýšené koncentrace ALT a AST, nebyla zaznamenána lymfopenie 3. a 4. stupně. Koncentrace imunoglobulinů byla normální u většiny pacientů [2].

Tolebrutinib (fáze II, 60 mg denně) - počet Gd+ lézí byl ve 12. týdnu 0,13 vs. 1,03 u placeba, skóre EDSS bylo stabilní u aktivně léčených po celou dobu sledování. Celkem 73,4 % pacientů na tolebrutinibu bylo bez relapsu do 120. týdne. Počet lézí s paramagnetickým lemem (PRL) byl stabilní, kromě dvou pacientů (z 23), kteří měli na počátku jednu PRL, jež do konce sledování vymizela, a kromě tří pacientů, u nichž se PRL objevila nově [2]. 

Fenebrutinib je vysoce selektivní, nekovalentní, reverzibilní iBTK. U R-RS vedla léčba fenebrutinibem ke snížení aktivity RS. Ve studii fáze II bylo randomizováno 106 jedinců s R-RS v poměru 2 : 1 buď k léčbě fenebrutinibem (200 mg 2× denně), nebo k placebu po dobu 12 týdnů. Byla sledována přítomnost nových Gd+ lézí, nových/zvětšujících se lézí T2 a nových hypointenzních T1 lézí. Výsledky byly hodnoceny ve 4., 8. a 12. týdnu. Studie prokázala, že u pacientů v aktivně léčené skupině došlo k 90% relativnímu snížení počtu nových lézí Gd+ a k 95% relativnímu snížení nových/zvětšujících se lézí T2 a nových hypointenzních T1 lézí ve srovnání s těmi, jimž bylo podáváno placebo. 

Zdroje

[1] Líkařová T, et al. Inhibitory Brutonovy tyrosinkinázy a jejich současné postavení v léčbě chronické lymfocytární leukemie. Onkologie 2023; 17: 192-196.
[2] Montalban X. Data presented at ACTRIMS/ECTRIMS 2023, Oct 11-13, Milan.
[3] Bar-Or A. Data presented at ACTRIMS/ECTRIMS 2023, Oct 11-13, Milan.