Nadužívání medikace – detoxifikovat, nebo nedetoxifikovat?
Tuto „billion‑dollar question“ řešili v názorovém duelu „Nejlepší přístup k řešení nadužívání medikace – detoxifikace pro a proti (The best approach to managing medication overuse is detoxification FOR and AGAINST)“ profesorka Gisela Terwindt (Leiden University Medical Center, Nizozemsko) a profesor Piero Barbanti (University‑IRCCS San Raffaele, Řím).
Detoxifikace jako nejlepší způsob managementu nadužívání medikace – pro
Profesorka Gisela Terwindt obhajovala názor, že nejlepším způsobem, jak zvládnout bolesti hlavy z nadužívání medikace (medication overuse headache, MOH), je detoxifikace. V úvodu připomněla, že podle definice Mezinárodní společnosti pro bolest hlavy (IHS) má při epizodické migréně (EM) pacient méně než 15 dní s bolestí hlavy/migrenózních atak do měsíce a při chronické migréně (CM) za měsíc 15 a více dní bolestí hlavy, z nichž je vice než 8 dní s migrénou. Při léčbě bolestí hlavy je nutné správně monitorovat příznaky, optimálně kontrolou záznamů v deníku pacienta. Sleduje se počet dní s bolestí hlavy/migrénou, použití akutní úlevové terapie, triptanů, nesteroidních antiflogistik, přítomnost aury, souvislost s menstruací a další typické symptomy. Záznamy nemusejí být jen „na papíře“, ale velmi užitečné je používat elektronický deník, který umožňuje telemedicínský přístup v managementu potíží [1]. Vlastní zkušenosti profesorky Terwindt svědčí o tom, že 65–80 % pacientů s CM má MOH, která vede ke zhoršování migrény. Nadužívání medikace je také rizikovým faktorem pro chronifikaci původní EM.
Mezinárodní společnost pro bolest hlavy stanovila tři kritéria pro MOH:
- ≥ 15 dní s migrénou v měsíci (MMD)
- preexistující primární bolesti hlavy
- nadužívání medikace
- triptany/kombinace ≥ 10 dní v měsíci
- analgetika ≥ 15 dní v měsíci
K rizikovým faktorům CM patří deprese a úzkostná porucha, mezi nimiž funguje obousměrná vazba. Jak CM, tak anxieta a deprese bývají spojeny s nadužíváním medikace.
Alodynie u pacientů s migrénou
Podle již starší práce (2013) je kožní alodynie běžným rysem migrenózních atak a je považována za klinický marker centrální senzibilizace. Podle citované studie mělo 70 % pacientů s migrénou alodynii a celoživotní deprese byla nezávislým rizikovým faktorem pro alodynii. Kožní alodynie je také rizikovým faktorem pro chronifikaci migrény a může vyžadovat preventivní léčebné strategie [2]. Podle práce Bursteina a kolegů vyhodnocení signálů funkční MR ukázalo u pacientů s migrénou, že mírná stimulace (štětcem a teplem na kůži hřbetu ruky) vyvolala větší BOLD (blood oxygenation level dependent) odpověď v zadním thalamu subjektů s extracefalickou alodynií než odpovídající odpověď zaznamenaná u jedinců bez migrény a alodynie. Šíření multimodální alodynie a hyperalgezie mimo migrenózní bolesti hlavy bylo zprostředkováno senzibilizovanými thalamickými neurony, které zpracovávají nociceptivní informace z lebečních mozkových blan spolu se senzorickými informacemi z pokožky hlavy, obličeje, těla a končetin [3].
Kožní alodynie (vnímání bolesti na nebolestivé podněty) je klinickým markerem centrální senzibilizace a důležitým mechanismem v patofyziologii chronické migrény. Přítomnost kožní alodynie obecně a rozsah příznaků alodynie se jeví jako prediktor odpovědi na abstinenční léčbu [4].
Když je diagnostikována MOH
Léčba MOH sice zahrnuje použití preventivní léčby bolesti hlavy, ale zásadní je odstranění příčiny snížením frekvence užívání akutní medikace, optimálně úplné vysazení nadměrně užívaných léků [5].
Bolest hlavy z nadužívání léků je častější u žen a u lidí s komorbidní depresí, úzkostí a jinými chronickými bolestivými stavy. Léčba bolesti hlavy z nadužívání léků má tři složky:
- Pacienti potřebují edukaci a podporu, aby snížili příjem úlevových léků.
- Někteří pacienti mají prospěch z vysazení nadměrně užívané medikace.
- U pacientů na začátku léčby nebo u pacientů, kteří nereagují na první dva kroky, může být nezbytná preventivní medikamentózní terapie a nelékařská intervence.
Optimální terapeutický přístup vyžaduje ověření v kontrolovaných studiích [6].
Dvojitě zaslepená, randomizovaná a kontrolovaná studie neprokázala žádný další přínos léčby botulotoxinem A při vysazení akutní úlevové medikace [4,7]. Další dvojitě zaslepená, randomizovaná a kontrolovaná studie naznačila účinnost behaviorální intervence na redukci počtu dní s akutní úlevovou medikací při snaze o její úplné vysazení. Intenzita intervence (maximální vs. minimální) neměla z dlouhodobého hlediska zásadní význam ani v kritériu počtu dní v měsíci s migrénou [8].
Podle profesorky Terwindt je důležité mít na paměti význam MOH u pacientů s CM. Léčbou MOH první volby je úplné vysazení akutní úlevové léčby (detoxifikace). U pacientů s CM bez MOH je vhodné zařadit preventivní léčbu migrény.
Detoxifikace jako nejlepší způsob managementu nadužívání medikace – proti
Profesor Piero Barbanti ve svém vystoupení zpochybnil nezbytnost detoxifikace, a navíc upozornil i na možná rizika náhlého vysazení akutní medikace. „Máme vůbec u nadužívání medikace prostor pro detoxifikaci?“ položil v úvodu prezentace profesor Barbanti otázku, na kterou postupně na základě klinických studií odpovídal. Neexistují důkazy, že by nadužívání akutní medikace pro bolest hlavy vedlo k intoxikaci. Migréna představuje stigmatizující onemocnění, které pacienta diskvalifikuje v zaměstnání, společnosti i v rodině a postižený se za migrénu stydí [9]. U MOH i nadužívání úlevové léčby se počítají dny s akutní medikací, ale nezohledňuje se dávka, typ účinné látky, respektive léková forma [5].
Užívání akutní medikace nemusí vést k MOH
Pravidelné užívání akutní medikace u pacientů s primární bolestí hlavy nevede vždy k MOH. Jako příklad uvedl profesor Barbanti bolesti hlavy, které odpovídají na léčbu indometacinem. Jde především o paroxysmální hemikranii, kontinuální hemikranii, primární bolesti hlavy při kašli, fyzické námaze, sexuální aktivitě, spánkovou bolest hlavy a primární bodavou bolest hlavy [10].
„Protože neznáme, jaký podíl na vzniku MOH má chronická bolest a nadužívání medikace, je pozitivní prediktivní hodnota detoxifikace neznámá,“ komentovat profesor Barbanti.
Podle stanoviska IHS zlepšení bolesti hlavy po vysazení nadměrně užívané medikace není pro diagnózu směrodatné. Není ani jednoznačně dáno, jak dlouhá by měla být doba detoxifikace. V různých národních doporučeních se pohybuje v rozmezí 7–80 dní.
Detoxifikace není vždy úspěšná. Odpověď na vysazení akutní medikace se pohybuje podle různých autorů od 60 % do 100 % (za 2–12 měsíců) a 21–45 % pacientů relabuje v horizontu pěti let. Podle italského registru je detoxifikace neúčinná u 37 % pacientů s CM (u 15–24 dní s bolestí hlavy v měsíci je neúčinná ve 30,4 %, u 25–30 dní s bolestí hlavy v měsíci u 43,9 %).
Studie význam detoxifikace nepotvrzují
V jednoleté otevřené multicentrické studii byla provedena analýza (intention‑to‑treat) u 56 pacientů s MOH, kteří byli randomizováni k profylaktické léčbě od začátku bez detoxifikace, nebo ke standardnímu ambulantnímu detoxifikačnímu programu bez profylaktické léčby od počátku. Kontrolní skupina byla bez intervence (sledována 5 měsíců). Ve skupině s profylaxí došlo k největšímu poklesu počtu dní s bolestí hlavy ve srovnání s výchozí hodnotou a také k významně výraznějšímu snížení celkového indexu bolesti hlavy (dny bolesti hlavy/měsíc × intenzita bolesti hlavy × hodiny bolesti hlavy) ve třetím měsíci (p = 0,003) a ve 12. měsíci (p = 0,017) ve srovnání s abstinenční skupinou. Ve 12. měsíci mělo 53 % pacientů ve skupině s profylaxí ≥ 50% snížení počtu dní s bolestí hlavy za měsíc ve srovnání s 25% snížením ve skupině s vysazením léčby (p = 0,081). To znamená, že včasné zavedení preventivní léčby bez předchozího detoxifikačního programu snížilo celkové bolesti hlavy účinněji ve srovnání s náhlým vysazením [11].
Ve studii z reálné praxe dostali pacienti s CM a MOH anti‑CGRP monoklonální protilátky. Jedna skupina před nasazením anti‑CGRP monoklonálních protilátek podstoupila tříměsíční detoxifikaci, druhá byla léčena od začátku anti‑CGRP monoklonálními protilátkami. Po třech měsících léčby bylo 59 % pacientů bez MOH a 51 % dosáhlo ≥ 50% redukce počtu dní s bolestí hlavy v měsíci. Mezi skupinami nebyly statistické rozdíly. Měsíční spotřeba léků proti bolesti byla jediným rozdílem (v prvním měsíci). Z toho vyplývá, že anti‑CGRP monoklonální protilátky mohou být účinné u pacientů s CM a MOH bez ohledu na detoxifikaci [12].
Anti‑CGRP monoklonální protilátky a MOH
EHF doporučuje (2022) pacientům s migrénou a nadužíváním medikace nabídnout anti‑CGRP monoklonální protilátky. Všechny na trhu dostupné anti‑CGRP monoklonální protilátky disponují daty, která prokazují stejnou účinnost ve změně počtu dní s migrénou v měsíci (MMD) u pacientů s nadužíváním medikace i bez nadužívání medikace.
Ve studii z reálné praxe (RWE) u pacientů s CM fremanezumab (v týdnech 21–24) významně snížil počet MMD a dní s bolestí hlavy (p < 0,001) a počet dní s úlevovou medikací ve srovnání s výchozí hodnotou. Nežádoucí účinky byly vzácné (2,4 %), mírné a přechodné. Žádný pacient léčbu z jakéhokoliv důvodu nepřerušil [13].
Podle profesora Barbantiho neexistují jednoznačná doporučení, jak postupovat při nadužívání medikace. Lze vysadit úlevovou akutní medikaci s preventivní léčbou/bez preventivní léčby stejně jako nasadit preventivní léčbu po detoxifikaci nebo bez ní [5].
Hlavní slovo v rozhodování, jak chce své potíže zvládnout, by měl mít pacient. Zvolí‑li si vysazení akutní medikace, můžeme mu nabídnout jak ambulantní péči, tak hospitalizaci a preventivní léčbu (anti‑CGRP monoklonální protilátky, botulotoxin, topiramát a další). Pokud si na náhlé vysazení netroufne, pak by mu měly být nabídnuty anti‑CGRP monoklonální protilátky, botulotoxin, topiramát (a další). Není‑li tento postup úspěšný, pak je možné nabídnout pomoc jak v ambulantním programu, tak za hospitalizace.
Závěrem profesor Barbanti shrnul, že detoxifikace není řešením pro každého pacienta. Může mu přinášet psychické potíže, únavu, podrážděnost. Přitom nemáme jasný důkaz o tom, že detoxifikační přístup má klinicky lepší výsledky než nedetoxifikační. Anti‑CGRP monoklonální protilátky jsou rychle účinné i bez detoxifikace.
Literatura:
[1] van Casteren DS, et al. E‑diary use in clinical headache practice: A prospective observational study. Cephalalgia 2021; 41: 1161–1171.
[2] Louter MA, et al. Cutaneous allodynia as a predictor of migraine chronification. Brain 2013; 136: 3489–3496.
[3] Burstein R, et al. Thalamic sensitization transforms localized pain into widespread allodynia. Ann Neurol 2010; 68: 81–91.
[4] Pijpers JA. The clinical aspects and management of chronic migraine. 2022; Leiden University Scholarly Publications. Dostupné na: https://hdl.handle.net/1887/3275712
[5] Ashina S, et al. Medication overuse headache. Nat Rev Dis Primers 2023; 9: 5.
[6] Diener HC, et al. Pathophysiology, prevention and treatment of medication overuse headache. Lancet Neurology 2019; 18: 891–902.
[7] Pijpers JA, et al. Acute withdrawal and botulinum toxin A in chronic migraine with medication overuse: a double‑blind randomized controlled trial. Brain 2019; 142: 1203–1214.
[8] Pijpers JA, et al. Behavioural intervention in medication overuse headache: A concealed double‑blind randomized controlled trial. Eur J Neurol 2022; 29: 1496–1504.
[9] Parikh SK, Young WB. Migraine: Stigma in Society. Curr Pain Headache Rep 2019; 23: 8.
[10] Villar‑Martìnez MD, et al. Indomethacin‑responsive headaches‑A narrative review. Headache 2021; 61: 700–714.
[11] Hagen K, et al. Management of medication overuse headache: 1‑year randomized multicentre open‑label trial. Cephalalgia 2009; 29: 221–232.
[12] Pensato U, et al. Detoxification vs non‑detoxification before starting an anti‑CGRP monoclonal antibody in medication overuse headache. Cephalalgia 2022; 42: 645–653.
[13] Barbanti P, et al. Early and sustained efficacy of fremanezumab over 24‑weeks in migraine patients with multiple preventive treatment failures: the multicenter, prospective, real‑life FRIEND2 study. J Headache Pain 2023; 24: 30.