Radioligandy: diagnostika a léčba v jednom přípravku

Česká lékařská společnost Jana Evangelisty Purkyně uspořádala koncem ledna 2025 ve spolupráci s Asociací inovativního farmaceutického průmyslu online webinář v sérii Terapie budoucnosti na téma Radiofarmaka. Princip léčby představil MUDr. Aleš Kmínek. Praktické zkušenosti přidaly docentka MUDr. Hana Študentová, Ph.D., a MUDr. Libuše Quinn z FN Olomouc. 

Radiofarmaka nejsou převratnou novinkou, ale jejich stále se rozšiřující využití v současné medicíně si vyžádalo mnoho inovací. Idea léčby radiofarmaky se zrodila již ve 30. letech 20. století, což koresponduje s vývojem jaderné fyziky: s objevem a popisem umělé radioaktivity (Frédéric a Irène Joliot-Curie), sestavením cyklotronu (Ernest Orlando Lawrence) a prvními umělými radioizotopy (Enrico Fermi). V roce 1936 Karl Taylor Compton (prezident Massachusettského technologického institutu) navrhl použití umělých radioaktivních izotopů ke studiu metabolismu. Léčebně se radiofarmaka poprvé použila v roce 1942 v terapii Gravesovy choroby.

Teranostická léčba

Princip tzv. teranostiky, tedy diagnostiky a léčby radioizotopy, které jsou navázány na specifický molekulární nosič, spočívá v intracelulárním ozáření nádorové buňky.

Molekulární nosič se naváže na specifické biomarkery na povrchu nádorové buňky a radiofarmakum vstoupí do intracelulárního prostoru. Radioizotop pak zničí DNA a nádorová buňka zaniká. Radioizotopy v organismu lze detekovat gamakamerou nebo pozitronovou emisní tomografií (PET) a tím zjistit lokalizaci i velikost nádoru, respektive jeho metastáz, což umožňuje monitoraci účinků léčby. Ničení nádorových buněk lokálně omezeným zářením minimalizuje rezistenci nádorových buněk vůči farmakoterapii.

Teoreticky existuje mnoho možností kombinací radionuklidů s jinými léčebnými modalitami, zejména s imunoterapií.

Rizika

Kromě terapeutického přínosu mají radiofarmaceutika i své nevýhody. Radioizotopy s krátkým poločasem rozpadu představují náročnější logistiku a delší poločas rozpadu vyžaduje opatření pro bezpečnost a skladování odpadů. Přitom rozpad na další aktivní izotopy může mít nežádoucí účinky, což vyžaduje radiační ochranu. Nemalým problémem je i ekonomická náročnost. Radiofarmaceutika smí aplikovat jen lékař se specializací v nukleární medicíně.

Budoucnost

Budoucnost radiofarmaceutik směřuje nejen k podání v časnější fázi onemocnění a k dalším typům onkologických onemocnění (triple negativní karcinom prsu), ale rozšiřuje se i na použití v dalších medicínských oborech, například v léčbě kardiovaskulárních či zánětlivých onemocnění, v endokrinologii, neurologii, gastroenterologii a imunologii. V roce 2023 bylo ve vývoji ve fázi klinických studií 13 nových radiofarmaceutik.

Pluvicto – radioligand s českými kořeny

Lutecium-(¹⁷⁷Lu) vipivotid tetraxetan (Pluvicto) byl schválen Evropskou lékovou agenturou v prosinci 2022 [1] a v českých médiích vzbudil značnou pozornost, uvedla primářka Študentová. „V médiích se objevily titulky – Evropská komise schválila nový lék na rakovinu prostaty Pluvicto. Je určen pro pacienty s pokročilým nádorem prostaty, u kterých ostatní možnosti léčby selhaly. Radioaktivní léčivo cílí přímo na nádorové buňky [2],“ doplnila primářka kliniky, kde byl přípravek Pluvicto podáván v rámci klinické studie. Následovaly však i negativní zprávy: Muži s metastazující rakovinou prostaty, na kterou už nezabírá žádná léčba, marně čekají na svou poslední naději: radiofarmakum Pluvicto. Idnes.cz napsalo: „Léčivo s radioaktivním luteciem, které má zabíjet jen zhoubné buňky a neškodit okolním tkáním, vyvinul tým české vědkyně Martiny Benešové-Schäfer v Německu.“ [3]

Následně MUDr. Libuše Quinn představila mechanismus účinku přípravku Pluvicto. Aktivní složkou je radionuklid lutecium-177, který je spojen s malou molekulou ligandu, jenž cílí a váže se s vysokou afinitou na transmembránový protein – prostatický specifický membránový antigen (PSMA) vysoce exprimovaný na buňkách karcinomu prostaty, včetně metastáz. Po navázání přípravku Pluvicto na nádorové buňky exprimující PSMA emise beta minus z lutecia-177 dodává terapeutické záření do cílové buňky, stejně jako do okolních buněk, a indukuje poškození DNA, které může vést k buněčné smrti [1].

Pro diagnostiku karcinomu prostaty je v ČR registrován přípravek galium-(⁶⁸Ga)- gozetotid (PSMA-11).

Léčba přípravkem Pluvicto je v ČR dostupná (hrazená) od ledna 2024 a je podávána indikovaným pacientům ve FN Olomouc a v Krajské nemocnici Liberec. Indikace musí být stanovena multidisciplinárním týmem. Přípravek Pluvicto je indikován v kombinaci s androgen deprivační terapií (ADT) s inhibicí/bez inhibice dráhy androgenního receptoru (AR) k léčbě dospělých pacientů s progresivním metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty (mCRPC) s pozitivitou PSMA, kteří byli léčeni inhibicí dráhy AR a chemoterapií na bázi taxanů.

Účinnost ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 u dospělých s PSMA pozitivním metastatickým karcinomem prostaty byla ověřována v otevřené klinické studii fáze III (VISION) [4].

Pacienti byli náhodně rozděleni v poměru 2 : 1 k léčbě buď ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 (7,4 GBq každých šest týdnů po čtyři až šest cyklů) plus ke standardní péči povolené protokolem, nebo k samotné standardní péči (standardní péče povolená protokolem vylučovala chemoterapii, imunoterapii, radium-223 a výzkumné přípravky). Alternativními primárními cílovými kritérii bylo přežití bez progrese na základě zobrazení a celkové přežití, které byly stanoveny pro poměr rizika 0,67 a 0,73. Klíčovými sekundárními cílovými ukazateli byly objektivní odpověď, kontrola onemocnění a doba do symptomatických kostních příhod. Jako nežádoucí účinky během léčby byly hodnoceny ty, které se objevily ne déle než 30 dnů po poslední dávce a před následnou protinádorovou léčbou.

Léčba ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 v kombinaci se standardní péčí významně prodloužila ve srovnání se standardní péčí přežití bez progrese na základě zobrazení (medián 8,7 měsíce vs. 3,4 měsíce; poměr rizik pro progresi nebo úmrtí [HR] 0,40; 99,2% interval spolehlivosti [CI] 0,29–0,57; p < 0,001) a medián celkového přežití (15,3 vs. 11,3; HR 0,62; 95% CI 0,52–0,74; p < 0,001) [4].

Všechny klíčové sekundární cílové ukazatele výrazně favorizovaly ¹⁷⁷Lu-PSMA-617. Výskyt nežádoucích příhod 3. nebo vyššího stupně byl vyšší u ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 (52,7 % vs. 38,0 %), ale kvalita života nebyla nepříznivě ovlivněna.

Studie VISION potvrdila, že léčba radioligandem ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 prodloužila přežití bez progrese a celkové přežití na základě zobrazení, pokud byla přidána ke standardní péči u pacientů s pokročilým PSMA pozitivním mCRPC [4].

Primářka Študentová upozornila, že léčba karcinomu prostaty je nejúčinnější v časných stadiích a s každým dalším lékem (linií) se zvyšuje rezistence nádorových buněk. Nežádoucí účinky terapie přípravkem Pluvicto jsou relativně časté (suchost v ústech, nevolnost, gastrointestinální potíže, únava, poruchy krvetvorby), ale ve srovnání s chemoterapií jsou mírnějšího stupně. Po aplikaci musí pacient dodržovat principy radiační ochrany [1].

GEP NET

Značné pokroky učinila teranostika gastroenteropankreatických neuroendokrinních tumorů (GEP NET). Příkladem může být ¹⁷⁷Lu-oxodotreotid (DOTA-TATE) pro metastatický/inoperabilní/progresivní NET exprimující receptory 2. subtypu. Účinnost této léčby ověřila studie NETTER-1, v níž došlo z významnému prodloužení doby do progrese i celkového přežití. Léčba ¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE vedla u pacientů s pokročilými neuroendokrinními tumory středního střeva k výrazně delšímu přežití bez progrese a signifikantně vyššímu podílu odpovědí než vysoké dávky oktreotidu LAR. Předběžné důkazy o celkovém přínosu přežití byly pozorovány v průběžné analýze; potvrzení bude vyžadováno v plánované závěrečné analýze. Klinicky významná myelosuprese se vyskytla u méně než 10 % pacientů ve skupině ¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE [5].

Probíhají klinické studie s kombinací ¹⁷⁷Lu-oxodotreotidu s kapecitabinem a temozolomidem, s izotopem aktinia (²²⁵Ac), pokračují studie NETTER-2 GEP NETs G2, G3 s radiofarmaky u meningeomů, malobuněčného karcinomu plic a invazivního duktálního karcinomu prsu.

Více informací v online semináři: https://www.purkynka.online/jeqkEXOCq3M

Literatura 

1. Souhrn informací o přípravku Pluvicto. EMA, 2022.
2. https://www.irozhlas.cz/veda-technologie/lek-na-rakovinu-prostaty_2212222212_mfk
3. https://www.idnes.cz/zpravy/domaci/pluvicto-lek-lecba-rakovina-prostaty-martina-benesova-usa.A231011_200215_domaci_spad
4. Sartor O, et al. Lutetium-177–PSMA-617 for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med 2021; 385: 1091–1103.
5. Strosberg j, et al. Phase 3 Trial of ¹⁷⁷Lu-Dotatate for Midgut Neuroendocrine Tumors. N Engl J Med 2017; 376: 125–135.