Randomizované studie, nebo data z reálné praxe?

Americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration, FDA) již v roce 2016 definoval termíny „Real World Data“ a „Real World Evidence“ [1]. Na konferenci Migraine Headache Management profesor Christian Lampl (Ordensklinikum Linz, Rakousko) a profesor Peter J. Goadsby (King’s College London, Velká Británie) v prezentaci „Different types of evidence that contribute to improving clinical practice: Real World Evidence (RWE) vs. Randomised Controlled Trial (RCT)“ porovnávali, který typ vědeckých důkazů má vyšší relevanci v problematice migrény a bolestí hlavy.

Poznámka: Text je zpracován podle prezentace v PowerPointu a literárních zdrojů, protože oba řečníci se pro onemocnění omluvili.

Rozdíly mezi RCT a RWE jsou zcela jednoznačné, ale překvapivé by mohlo být, že mají mnoho společného. Některé RCT využívají „real world data“ (RWD) získaná z databází zdravotních pojišťoven, registrů nebo samotných poskytovatelů zdravotní péče, ať už pro data kontrolních skupin, či dokonce data intervenčních skupin. U RCT je také nutné rozlišovat, jaké uspořádání mají, zda jde o prospektivní, kontrolované, intervenční či observační studie [1].

Výhodou RCT je přesně daný protokol léčby s definovanými cíli a monitorací, porovnávání účinnosti a bezpečnosti vůči komparátoru, kontrola adherence a podílu pacientů, kteří studii nedokončili, dostupnost výsledků pomocných vyšetření v průběhu studie a přesné statistické zhodnocení. K nevýhodám lze počítat přísně stanovená kritéria zařazení pacientů do studie, což neodráží vždy spektrum pacientů v reálné praxi, a omezená délka studie.

Oproti tomu RWE zahrnuje reálné pacienty s komorbiditami a další medikací, poskytuje možnost dlouhodobého sledování a zpětného náhledu. Nevýhodou mohou být někdy nepřesné nebo nedostatečné záznamy, nedostatečný přehled o příčině ukončení/přerušení léčby, retrospektivní hodnocení. Vzhledem k charakteru sběru dat bývá nutné použít jiné statistické metody vyhodnocení [2].

Proč potřebujeme RWE?

Na základě vlastních zkušeností komentují experti, že od RWE očekávají ověření:

• účinnosti u speciálních populací,
• adherence, perzistence a bezpečnosti,
• způsobu/vzorce léčby v reálné praxi (vysazení, obnova, změna léčby),
• prediktorů léčebné odpovědi.

RWE mohou poskytnout nový pohled na význam léčby (disabilita související s bolestí hlavy), případně i možnost dalšího využití.

Monoklonální protilátky proti CGRP – od klinických studií k RWE

Základní přehled studií obou typů přináší publikace De Matteise a kol. [3]. Populace v RCT byla průměrného věku 40 let s epizodickou migrénou (v současnosti probíhá většina studií u chronické migrény), průměrný počet dní s migrénou za měsíc (MMD) byl 8 a onemocnění trvalo průměrně 20 let. Pacienti RWE byli starší (průměrný věk 50 let), měli chronickou migrénu s průměrným počtem MMD 20 a migrénou trpěli průměrně 30 let.

Jak experti píší, základem pro uvedení do praxe jsou RCT, RWE dávají podklad pro konsenzus expertů.

V průběhu posledních 45 let se změnila i cílová kritéria, například u amitriptylinu (rok 1979) to byla redukce speciálního migrenózního skóre alespoň o 50 % (frekvence, tíže a trvání atak), u flunarizinu se hodnotila redukce frekvence atak (rok 1984). Doporučené postupy pro investigátory z roku 2020 stanovují jako cílové parametry ve studiích počet mi­gre­nóz­ních atak a počet dní s migrénou ve stanoveném období.

V současnosti platí jako cílové parametry:

• Změna průměrného počtu MMD od výchozí hodnoty [4].
• Průměrná změna od výchozí hodnoty v průměrném počtu dní s bolesti hlavy [5].
• Dny s bolestí hlavy jsou definovány jako dny, kdy bolest hlavy trvala ≥ 4 po sobě jdoucí hodiny a měla nejvyšší závažnost alespoň střední úrovně, nebo jako dny, kdy byla k léčbě bolesti hlavy jakékoliv závažnosti nebo trvání použita akutní medikace specifická pro migrénu (triptany nebo ergotaminy).
• Průměrná změna od výchozí hodnoty v počtu dní s bolestí hlavy v měsíci (mMHD) [6].
• Podíl pacientů s ≥ 50% nebo ≥ 75% snížením počtu MMD [7].
• Změna v počtu dní se specifickou medikací pro migrénu [8].
• Měření výsledků týkající se fungování pacienta, disability, kvality života a zdravotního stavu u epizodické nebo chronické migrény [9].
• Měření výsledků u obtížně léčitelné migrény [10].
• Měření výsledku zátěže migrénou – MIBS [11].

Jaký typ klinických studií budeme potřebovat v budoucnosti?

Pravděpodobně bude záležet na tom, co budeme chtít zjistit. Jako příklady mohou sloužit publikace s uvedenou problematikou:

• Detoxifikovat, nebo nedetoxifikovat? (prospektivní studie [12])
• Jak postupovat u non‑respondérů? (RWE [13])
• Má efekt duální terapie? (observační prospektivní studie [14])
• Můžeme terapii anti‑CGRP monoklonálními protilátkami ukončit? (longitudinální kohortová studie RWE [15])

Existuje celá řada otázek, na něž dají odpověď další studie. RCT potřebujeme především pro porovnání účinnostních a bezpečnostních dat. O bezpečnosti u konkrétních skupin pacientů, například s konkrétními komorbiditami, vypovídají zase farmakovigilanční data (RWE). Ve hře je i ověření neurologických dysfunkcí u pacientů léčených anti‑CGRP monoklonálními protilátkami, potřeba biomarkerů u rozhodování v rámci precizní medicíny. Otázek je více, než můžeme v současnosti vyslovit.

Celou problematiku RWE vs. RCT lze uzavřít, že jsou zapotřebí oba typy studií, protože se doplňují. RWE ověřují kvalitu dat poskytovaných RCT. Dobře vedené RWE jsou podnětem pro klinický i základní výzkum.

Literatura:
[1]   Concato, et al. Real‑World Evidence – Where Are We Now? N Engl J Med 2022; 386: 1680–1682.
[2]   Franklin J, et al. Emulation differences versus biases when calibrating RWE findings against RCTs. Clin Pharmacol Ther 2020; 107: 735–737.
[3]   De Matteis E, et al. Migraine Prevention with Erenumab: Focus on Patient Selection, Perspectives and Outcomes. Ther Clin Risk Manag 2022; 18: 359–378.
[4]   Goadsby, et al. N Engl J Med 2017; 377: 2123–2132.
[5]   Silberstein, et al. N Engl J Med 2017; 377: 2113–2122.
[6]   Stauffer, et al. JAMA Neurol 2018; 75: 1080–1088.
[7]   Dodick, et al. Cephalalgia 2019; 39: 1075–1085.
[8]   Goadsby, et al. Neurology 2020; 95: e469–479.
[9]   Tepper, et al. Clin Drug Investig 2022; 42: 263–275.
[10] Ferrari, et al. Lancet 2019; 394: 1030–1040.
[11] Lampl, et al. In preparation.
[12] Pensato, et al. Cephalalgia 2022; 42: 645–653.
[13] Overeem, et al. Cephalalgia 2022; 42: 291–301.
[14] Pellesi, et al. Headache 2020; 60: 1056–1065.
[15] Raffaelli, et al. Cephalalgia 2022; 42: 326–334.

SPC Ajovy zde

Celý text ZAOSTŘENO Migraine Headache Management 2023 najdete zde.